Inativação seletiva de neurônios que expressam FosB / FFosB de Striatal alivia a discinesia induzida por L-Dopa (2014)

TEMA:

ΔFosB é um marcador substituto da discinesia induzida por L-dopa (LID), a consequência incapacitante inevitável do tratamento de longo prazo com L-dopa da doença de Parkinson. No entanto, a relação entre a atividade elétrica de neurônios que expressam FosB / ΔFosB e a manifestação de LID é desconhecida.

MÉTODOS:

Usamos o método de inativação de pró-droga Daun02 associado à expressão lentiviral de ß-galactosidase sob o controle do promotor FosB para investigar uma ligação causal entre a atividade de neurônios que expressam FosB / ΔFosB e a gravidade da discinesia em modelos de rato e macaco da doença de Parkinson e LID. Registros de células inteiras de neurônios espinhosos médios (MSNs) foram realizados para avaliar os efeitos de Daun02 e daunorrubicina na excitabilidade neuronal.

RESULTADOS:

Primeiro, mostramos que daunorrubicina, o produto ativo do metabolismo Daun02 pela ß-galactosidase, diminui a atividade de MSNs em fatias cerebrais de ratos e que Daun02 diminui fortemente a excitabilidade de culturas primárias de MSN de rato que expressam ß-galactosidase sobre a estimulação do receptor de dopamina D1. Demonstramos então que a inibição seletiva e reversível dos neurônios estriatais que expressam FosB / ΔFosB com Daun02 diminui a gravidade da LID, ao mesmo tempo que melhora o efeito benéfico da L-dopa.

CONCLUSÕES:

Estes resultados estabelecem que a acumulação de FosB / ΔFosB resulta, em última análise, em propriedades elétricas neuronais alteradas, sustentando circuitos mal adaptativos que conduzem não apenas à LID, mas também a uma resposta atenuada à L-dopa. Estas descobertas revelam ainda que a discinesia dirigida pode ser conseguida sem reduzir as propriedades antiparkinsónicos de L-dopa quando especificamente inibindo os neurónios que acumulam FosB / ΔFosB.

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