Cérebro Res. 2006 dezembro 18; 1126(1): 56-65. Publicado on-line 2006 setembro 15. doi: 10.1016 / j.brainres.2006.08.050
Sumário
A neurobiologia do comportamento sexual feminino concentrou-se amplamente em mecanismos de ação hormonal nas células nervosas e em como esses efeitos se traduzem na exibição de padrões motores copulatórios. De igual importância, embora menos estudadas, são algumas das conseqüências do engajamento no comportamento sexual, incluindo as propriedades recompensadoras das interações sexuais e como a experiência sexual altera a eficiência copulatória. Esta revisão resume os efeitos da experiência sexual em processos de recompensa e cópula em hamsters sírios do sexo feminino. Os correlatos neurais dessas interações sexuais incluem mudanças celulares de longo prazo na transmissão da dopamina e vias de sinalização pós-sinápticas relacionadas à plasticidade neuronal (por exemplo, formação da coluna dendrítica). Tomados em conjunto, esses estudos sugerem que a experiência sexual aumenta as propriedades de reforço do comportamento sexual, que tem o resultado coincidente de aumentar a eficiência copulatória de uma forma que pode aumentar o sucesso reprodutivo.
1. Introdução
"Por que os animais se acasalam?" É uma pergunta simples que está no coração da neurobiologia do comportamento sexual feminino. Nenhuma questão comportamental tem uma resposta simples, uma vez que existem causas e consequências imediatas e distais do comportamento que levantam suas próprias questões e têm suas próprias respostas neurobiológicas. Talvez a resposta mais comum para essa pergunta seja “Produzir descendentes”. Isso pode ser uma resposta no contexto de uma consequência distal do comportamento, mas, mesmo assim, tal resposta é indubitavelmente incorreta [2]. Agmo [2] cita dados de suecos indicando que apenas cerca de 0.1% de cópulas (presumivelmente) heterossexuais produzem filhos. Mesmo entre espécies como ratos, em que uma alta porcentagem de acasalamentos pode resultar em descendentes, tal correlação não implica que a gravidez seja uma esperado conseqüência da cópula.
Uma resposta para a questão de por que os animais acasalam é uma visão direta do comportamento sexual feminino como uma resposta "reflexiva" a uma fisiologia reprodutora flutuante combinada com estímulos de um homem reprodutivamente competente. Tais investigações da neurobiologia do comportamento sexual feminino foram baseadas na observação de que uma seqüência de exposição ao hormônio ovariano formou uma condição fisiológica necessária para as fêmeas responderem sexualmente a um macho em formação [70]. Para roedores, vários dias de exposição ao estradiol são seguidos por uma onda mais transitória de progesterona que coordena a ovulação e a responsividade sexual em fêmeas naturalmente cicladas [22]. A lógica que se seguiu foi que a identificação de regiões do cérebro contendo receptores para estradiol e progesterona forneceria pontos focais para detalhar as vias neurais que regulam o comportamento sexual feminino [70]. Além disso, as ações desses hormônios esteróides nas células nervosas ofereceriam insights sobre os mecanismos celulares e moleculares mediando a expressão da responsividade sexual feminina.71]. Não há dúvida de que esta abordagem programática para o estudo do comportamento sexual feminino tem sido altamente bem sucedida, e os detalhes dessa neurobiologia em termos de circuitos, neuroquímica e expressão gênica estão bem estabelecidos [por exemplo, 6,71].
Ainda assim, há outro aspecto que regula a neurobiologia do comportamento sexual que se preocupa com as conseqüências imediatas e de longo prazo das interações sexuais, isto é, o controle motivacional do comportamento sexual e os efeitos experienciais na plasticidade neural subjacente a esse sistema. Esta neurobiologia foi revisada para homens, principalmente ratos machos [2]. O objetivo desta apresentação é examinar essas mudanças plásticas em mulheres, concentrando-se em nosso trabalho com hamsters sírios femininos. A partir deste trabalho, é aparente que, enquanto as conseqüências distais do comportamento sexual podem estar voltadas para a reprodução, a lógica proximal é ativar sistemas motivacionais que, de fato, conduzem o comportamento.
2. Efeitos da experiência nos padrões de comportamento sexual feminino
Duas espécies que oferecem um bom contraste sobre como a ecologia social contribui para os padrões de comportamento sexual são ratos noruegueses e hamsters sírios. Ambas as espécies vivem em sistemas de toca. Dentro dessas tocas, os ratos têm estruturas sociais complexas, consistindo de múltiplas gerações de machos e fêmeas [3], enquanto os hamsters adultos (machos e fêmeas) vivem separados em tocas individuaiss [26].
O sistema social de ratos se presta a múltiplos machos e fêmeas acasalando simultaneamente [51]. Apesar deste esquema aparentemente caótico, os ratos fêmeas são capazes de controlar o padrão de interações sexuais com machos individuais, incluindo a decisão de qual macho contribuirá com uma ejaculação durante esse processo múltiplo de acasalamento masculino [51]. Assim, os ratos fêmeas são participantes ativos no acasalamento e fornecem um meio eficaz de controlar o padrão de interações sexuais, incluindo a seleção de parceiros.
O componente de solicitação do comportamento sexual feminino em ratos fornece a evidência mais clara da maneira pela qual as mulheres podem controlar as interações sexuais contínuas com os machos. Quando os ratos machos se aproximam de uma fêmea de estro, a fêmea responderá com um padrão locomotor de pernas duras, no qual ela vai pular no lugar (ou seja, pular) ou se impulsionar (ou seja, arremessar) para longe do macho [20,49]. Essas solicitações, combinadas com a corrida do macho, impedem que o macho monte a fêmea até que ela pare e permita um contato copulatório [49]. É interessante que as fêmeas permitam que os machos montem novamente mais cedo, seguindo uma montaria sem intromissão, do que se a fêmea recebesse uma intromissão [20,50]. Essa regulação do comportamento copulatório do macho por ratas é denominada 'pacing' e tem claras implicações para progestação e fertilidade [20,21]. O comportamento de acasalamento estimulado em ratos fêmeas está sob hipótese de estar sob o controle do nucleus accumbens dopamine [4,28,29,32,33,58,84]. Na superfície, o complexo padrão de estimulação por ratas sugere um comportamento que pode ser modificado pela experiência. Os dados disponíveis limitados, no entanto, sugerem o contrário [19] e a conclusão prevalecente [20] é que "... a estimulação é um componente estável e congênito da capacidade de resposta sexual na fêmea" (p. 482).
Dada a sua existência solitária, os hamsters fêmeas têm um padrão de acasalamento muito diferente, cuja informação foi derivada de estudos de laboratório [por exemplo, 46], ao invés de observações naturalísticas. Hamsters femininos (assim como machos) inserem oclusões no túnel principal que leva ao sistema de tocas [26]. Um hamster fêmea recruta ativamente machos para a toca abrindo essa oclusão e estabelecendo uma trilha de cheiro vaginal que leva à entrada da toca em antecipação ao início de seu estro comportamental [46]. É desconhecido se há seleção de parceiros por hamsters femininos para machos ou como essa seleção de parceiros pode ser realizada na natureza. Uma vez que o macho é sequestrado na toca, o macho e a fêmea residem juntos até que a fêmea atinja o estado de cio e o acasalamento seja iniciado [46]. Após o acasalamento, o macho é expulso da toca da fêmea [46].
A imobilidade da postura sexual do hamster feminino contrasta com o intercâmbio abertamente ativo com os machos durante o comportamento sexual em ratos fêmeas. Os hamsters fêmeas assumem rapidamente uma postura rígida que acompanha a lordose, uma postura que pode ser mantida por mais de 95% de um teste mínimo de 10 [15]. Enquanto a fêmea está mantendo esta posição, o macho montará e / ou montará com intromissão aparentemente ao seu próprio ritmo. A conclusão aparentemente óbvia, tirada dessas observações, é que os hamsters femininos, ao contrário dos ratos fêmeas, não caminham pelas interações sexuais masculinas.
Apesar do aparecimento de imobilidade, os hamsters fêmeas são, de fato, participantes bastante ativos em interações de acasalamento com machos [46]. Nobre62] primeiro observou que os hamsters fêmeas fazem movimentos perineais ativos em resposta à estimulação tátil perivaginal de um hamster macho, com a fêmea movendo seu períneo na direção da estimulação. A fêmea move sua vagina na direção do ponto de contato das estocadas do macho para facilitar a inserção intravaginal do macho [62]. De fato, a aplicação de um anestésico tópico ao períneo do hamster feminino reduz drasticamente a capacidade do hamster masculino de conseguir a inserção peniana [63].
Em conjunto, os ratos e hamsters femininos diferem na maneira em que eles olham para regular a cópula. A diferença entre ratos fêmeas e hamsters reside na capacidade destes animais para regular a montagem pelo macho. As ratas podem determinar se um macho realmente irá ou não montar. Hamsters fêmeas não controlam a freqüência de montarias pelo macho, mas podem influenciar se o macho irá ou não intrometer-se em uma tentativa de montagem particular. Como tal, a estimulação em ratos pode ser prontamente observada, enquanto é muito difícil quantificar os movimentos perineais em hamsters fêmeas durante o acasalamento. Como solução, adotamos uma abordagem indireta para medir o papel do hamster feminino na regulação da intromissão pelo macho. Nós raciocinamos que se o número de montarias que um hamster fêmea recebe é determinado pelo macho, mas montarias culminando em intromissão são limitadas pelo comportamento da fêmea, então a porcentagem de montarias que incluem intromissão (na literatura denominada 'taxa de acerto') é na verdade uma medida fortemente dependente do comportamento da mulher.
Para testar essa proposição, examinamos hamsters fêmeas que eram sexualmente ingênuas ou mulheres que haviam recebido previamente 6 semanalmente, 10 interações sexuais mínimas com machos [8]. Em seguida, deixamos cada mulher companheira com um hamster masculino sexualmente ingênuo e registramos o comportamento copulatório. Homens naive pareados com fêmeas sexualmente experientes tiveram uma maior taxa de acerto (maior porcentagem de montarias com intromissão) do que machos não-jovens testados com fêmeas ingênuas (FIG. 1). Além disso, a mesma diferença na taxa de acerto foi observada se as fêmeas foram testadas 1 ou 6 semanas após seu último teste de experiência sexual, sugerindo uma resposta aprendida estável.
Um experimento adicional implicou a dopamina nos efeitos da experiência sexual feminina no desempenho copulatório do macho [8]. A neurotoxina dopaminérgica 6-hidroxidopamina foi injetada no prosencéfalo basal, incluindo o núcleo accumbens, de hamsters fêmeas antes do recebimento da experiência sexual. Os machos naive testados com estas fêmeas não mostraram a característica de taxa de acerto elevada de acasalar com fêmeas experientes (Figura 2). O impacto da neurotoxina dopaminérgica sobre as interações sexuais foi específico para o incremento na taxa de acerto associado à experiência sexual, uma vez que não houve efeito dessas lesões sobre o comportamento de pares inexperientes entre homens e mulheres.
3. Experiência sexual tem consequências recompensadoras em mulheres
Interações sexuais repetidas com homens também produzem conseqüências comportamentais de longo prazo para a mulher no contexto da recompensa. Preferência de local condicionado [14] tem sido uma abordagem útil para descobrir componentes reforçadores do comportamento sexual. Nesse paradigma, interações sexuais repetidas com um homem estão associadas a um compartimento de uma câmara com múltiplos compartimentos. Em ocasiões combinadas, a fêmea é colocada sozinha em um compartimento similar, mas distinto. Antes e depois desses testes de condicionamento, a fêmea é oferecida a oportunidade de explorar o aparelho (na ausência de um macho) para determinar a quantidade relativa de tempo que a fêmea gasta no compartimento associado à cópula. A cópula com o macho é operacionalmente definida como reforçadora se a fêmea passa significativamente mais tempo no compartimento associado ao acasalamento após os testes do comportamento sexual do que antes do condicionamento.
O resultado claro (embora talvez não surpreendente) desses estudos em ratos fêmeas [por exemplo, 65,69] e hamsters [56] é que as interações sexuais são reforçadoras. Os requisitos de estímulo para que esse condicionamento ocorresse não eram tão óbvios. Para nem ratos nem hamsters a simples exibição de lordose durante os testes de acasalamento é suficiente para afetar a preferência de lugar condicionado. Como observado, as ratas têm uma taxa preferida de contatos sexuais com o macho que tem consequências neuroendócrinas relacionadas à progestação e fertilidade. Permitir que ratas fiquem no intervalo de preferência é necessário para a aquisição de uma preferência de lugar condicionado, pois as interações sexuais em que a fêmea não rola não produzem condicionamento [25,27,34,67,68]. O padrão temporal aqui é importante, embora não necessariamente o controle do ritmo, já que regular o ritmo removendo e introduzindo um macho no intervalo preferido da fêmea também levará a um condicionamento preferencial [34].
Hamsters fêmeas não têm um requisito temporal para o acasalamento [42], embora eles também exibem preferência de lugar condicionado ao acasalamento [56]. Uma maneira pela qual a importância dos contatos sexuais pelo macho para o condicionamento de preferência de lugar foi testada em hamsters fêmeas foi comparar a eficácia de interações sexuais normais com interações sexuais nas quais a intromissão intravaginal do macho foi impedida pela oclusão da vagina da fêmea [39]. Aqui, o condicionamento preferencial aparente era aparente independentemente de a mulher receber ou não estimulação vaginal durante os testes de condicionamento do comportamento sexual. Este resultado experimental parece violar a observação de que a oclusão vaginal semelhante previne a elevação da dopamina accumbens durante as interações sexuais com um macho [40]. No entanto, as fêmeas eram sexualmente ingênuas naquele estudo de microdiálise. Parece que a multiplicidade de propriedades sensoriais acumulou durante a experiência sexual, por exemplo, durante os testes de condicionamento de um paradigma de preferência de lugar [39amplia os estímulos sensoriais que contribuem para a recompensa sexual do papel restrito da estimulação vaginal em mulheres sexualmente ingênuas [40].
Tem havido pouca investigação sobre os sistemas de neurotransmissores que mediam o condicionamento preferencial do lugar às interações sexuais. Em um estudo, o antagonismo da neurotransmissão de opióides pelo tratamento de ratas com naloxona antes das interações sexuais eliminou o condicionamento de preferência de lugar [68]. Por outro lado, vários estudos utilizando antagonistas do receptor da dopamina produziram resultados mistos. Pré-tratamento de hamsters fêmeas com antagonistas do receptor de dopamina D2 [57] impediu a aquisição de um lugar condicionado preferencial às interações sexuais (FIG. 3). Um estudo similar em ratos não produziu efeito [30].
4. Neurotransmissor e plasticidade celular após experiência sexual em mulheres
Existe uma rica tradição de pesquisa sobre os mecanismos de sinalização da dopamina, uma vez que eles se relacionam com componentes de comportamentos motivados e abuso de drogas [por exemplo, 60]. Emprestando dessa literatura, exploramos a possibilidade de que a experiência sexual pudesse afetar a neurotransmissão da dopamina na via mesolímbica e que a plasticidade naquele sistema era a base para as conseqüências comportamentais da experiência sexual, por exemplo, mudanças na eficiência e recompensa copulatórias. Dentro do sistema dopaminérgico mesolímbico há evidências de ativação durante as interações sexuais femininas, bem como efeitos a longo prazo sobre a plasticidade estrutural e neuroquímica. Experimentos iniciais de microdiálise demonstraram que os níveis de dopamina extracelular no núcleo accumbens das fêmeas foram elevados durante o acasalamento [55,58]. Para as fêmeas, a liberação de dopamina foi particularmente sensível às interações de acasalamento com machos [4,33,58], e para (pelo menos sexualmente ingênua) hamsters fêmeas, elevações de dopamina dependiam da estimulação vaginal recebida durante o acasalamento [40]. Em um experimento de acompanhamento, adotamos uma abordagem ligeiramente diferente, dessa vez medindo a dopamina extracelular no nucleus accumbens durante o acasalamento em hamsters femininos sexualmente ingênuos ou em mulheres que tiveram experiência sexual antes do teste de microdiálise [38]. A experiência sexual produziu um aumento exagerado na dopamina extracelular que persistiu durante a interação sexual com um homem, em comparação com os níveis de dopamina em mulheres sexualmente ingênuas (Figura 4). Talvez o aumento da resposta à dopamina em mulheres sexualmente experientes reflita o conjunto enriquecido de estímulos associados ao acasalamento aos quais os hamsters femininos se tornam responsivos como resultado dessa experiência.
A elevação da liberação de dopamina em hamsters fêmeas experientes é uma reminiscência dos efeitos da exposição repetida de animais a drogas de abuso [75]. Nessa literatura, o nível elevado de dopamina em resposta a uma dose fixa de droga é denominado “sensibilização” [75]. A sensibilização a drogas é acompanhada por uma variedade de respostas celulares que estimulam a eficácia sináptica e o fluxo de informações através da via mesolímbica [74].
Um ponto de entrada no mecanismo pelo qual a experiência comportamental pode alterar a plasticidade neuronal é no nível das sinapses. Uma abordagem indireta para essa questão foi tomada pela medição de alterações dendríticas nos neurônios do estriado (incluindo o nucleus accumbens) em resposta à administração do medicamento ou após a experiência comportamental. A administração repetida de uma variedade de substâncias abusadas com diferentes perfis farmacológicos aumentará o comprimento dendrítico e / ou a densidade da coluna nos ramos dendríticos terminais de neurônios espinhosos médios [13,23,44,45,64,76,77,78]. Muito menos exemplos existem para a experiência comportamental produzindo efeitos comparáveis sobre os dendritos, embora a indução do apetite ao sal [79], comportamento sexual masculino [24] e comportamento sexual feminino [59] irá alterar a morfologia dendrítica em neurônios espinhosos médios do nucleus accumbens.
A experiência sexual em hamsters fêmeas teve um impacto diferencial na densidade da coluna dendrítica [59] dependendo da região examinada (FIG. 5). Neste experimento, hamsters fêmeas receberam nosso paradigma básico de 6 semanas de experiência sexual ou permaneceram sexualmente ingênuos [38]. No 7th semana, todas as fêmeas receberam um regime de iniciação com estradiol e progesterona e foram sacrificadas em relação à 4 h após a injeção de progesterona. Cérebros foram processados para coloração de Golgi e 240 μm fatias analisadas. Espinhos foram contados a partir de ramos dendríticos terminais de neurônios piramidais no córtex pré-frontal medial, neurônios espinhosos médios do nucleus accumbens (concha e núcleo combinados) ou neurônios espinhosos médios do caudado dorsal. Dentro dos neurônios espinhosos médios do nucleus accumbens, a densidade da espinha dendrítica (normalizada para 10 μm de comprimento dendrítico) foi maior em mulheres sexualmente experientes do que em sexualmente ingênuas. O inverso foi encontrado nos dendritos apicais dos neurônios da camada V do córtex pré-frontal. Não houve diferenças de grupo na densidade da coluna em neurônios espinosos médios caudados. Nós interpretamos essas diferenças na densidade da espinha como refletindo a plasticidade na neurotransmissão excitatória em neurônios responsivos dopaminérgicos [37].
Se tomarmos plasticidade nas espinhas dendríticas como um marcador celular distal da experiência sexual, podemos supor uma cascata de eventos celulares que são desencadeados por interações sexuais repetidas. Em outras palavras, o foco deve estar em duas das classes de respostas ilustradas pelo tratamento com drogas de abuso [36], isto é, uma resposta exagerada ao comportamento sexual e respostas celulares alteradas na ausência de comportamento sexual. Os eventos de sinalização propostos são descritos FIG. 6. Esta proposta não é nova nem radical, como a plasticidade dendrítica resultante de estímulos tão diversos como os hormônios esteróides.54], drogas de abuso [61], ou potenciação de longo prazo [1todos envolvem os eventos ilustrados. É porque esses caminhos são tão bem representados em variados exemplos de plasticidade neural que parece provável que, como as lacunas são preenchidas, o mesmo será verdadeiro para os efeitos do comportamento sexual no núcleo accumbens.
A abordagem da descoberta, utilizando microarranjos gênicos [7], juntamente com abordagens experimentais começaram a validar a atividade alterada ou expressão de proteínas em vários pontos nestas vias resultantes da experiência sexual. Fatores de transcrição representam um conjunto de eventos moleculares que podem impactar a estrutura dendrítica levando a uma plasticidade de longo prazo [5,17,52]. Ambas as colorações de c-Fos e FosB foram examinadas em resposta à experiência sexual e acasalamento em hamsters sírios femininos. Após interações sexuais com um homem, a coloração de c-Fos foi elevada no núcleo do nucleus accumbens, uma resposta que foi ampliada em mulheres sexualmente experientes (FIG. 7) [9]. A coloração de FosB não foi detectavelmente afetada por uma interação sexual, embora os níveis de coloração tenham sido maiores no núcleo do nucleus accumbens em hamsters fêmeas sexualmente experientes em comparação com fêmeas ingênuas (FIG. 8). Nem c-Fos nem FosB foram afetados por comportamento sexual ou experiência sexual, tanto na carapaça do nucleus accumbens quanto no estriado dorsal dessas fêmeas. Em nossos experimentos, as alterações em c-Fos e FosB ocorrem em paralelo, tanto regionalmente quanto em função da experiência, embora em outros estudos as alterações nessas proteínas nem sempre ocorram [por exemplo, 12].
As proteínas Fos podem ser ativadas através de várias vias de sinalização, incluindo MAP cinase [18]. A ERK é uma quinase a jusante nesta via e examinamos a regulação da ERK após o comportamento sexual (FIG. 9). Em Western blots, os níveis totais de ERK 2 não foram afetados nem por comportamento sexual nem por experiência sexual. Em contraste, o pERK 2 foi elevado no nucleus accumbens após o comportamento sexual, mas apenas em mulheres com experiência sexual anterior.
A entrada na via da MAP quinase pode vir de várias fontes, incluindo a ativação do receptor de glutamato [1], Receptores acoplados à proteína G (por exemplo, receptores de dopamina) [83], vias de inositol trifosfato [66], e através de receptores do fator de crescimento [16]. Os efeitos da experiência sexual nestas vias foram implicados através de análises de microarranjos [7], mas realmente não foram examinados diretamente. Um mecanismo que de fato é regulado pela experiência sexual é o acoplamento do receptor da dopamina à adenilato ciclase [10]. Os homogenatos do nucleus accumbens foram retirados de hamsters femininos sexualmente experientes ou inexperientes. Estes homogenatos foram estimulados com o acúmulo de dopamina e cAMP medido (FIG. 10). A dopamina estimulou o acúmulo de AMPc em todos os grupos de tratamento, com maior estimulação nos homogenatos das fêmeas sexualmente experientes. Estas ações da dopamina foram determinadas como mediadas pelo receptor D1. Embora um componente da plasticidade após a experiência sexual seja pré-sináptico (isto é, aumento do efluxo de dopamina durante as interações sexuais), é igualmente claro que existem modificações pós-sinápticas que não são simplesmente reflexos do aumento dos níveis de dopamina sináptica.
5. Resumo e conclusão
Uma hipótese da função dopaminérgica mesolímbica é que essa via é sensível às propriedades condicionadas associadas a comportamentos que ocorrem naturalmente, de forma a otimizar as conseqüências funcionais desses comportamentos [80]. A partir dessa estrutura, podemos conceber um padrão de comportamento no qual a estimulação vaginal recebida pelas fêmeas durante a cópula estimula a neurotransmissão da dopamina. Embora inicialmente esta resposta seja incondicionada [55], com a experiência, as fêmeas aprendem a produzir movimentos perineais sutis que aumentam a probabilidade de receber estimulação vaginal do macho [8]. Por sua vez, há maior ativação da dopamina, que se alimenta para manter a resposta comportamental. Porque o recibo de estimulação vaginal por intromissões do macho de montagem (antes da ejaculação pelo macho) é necessário para a indução do estado progestacional que acompanha fertilização (e consequentemente gravidez bem sucedida) [42], essa regulação comportamental teria o efeito indireto de aumentar a eficiência copulatória levando ao sucesso reprodutivo. A resposta à pergunta “Por que as fêmeas se acasalam?” É receber estimulação que tem consequências recompensadoras na forma da atividade dopaminérgica do prosencéfalo. Esses componentes "prazerosos" do comportamento sexual têm as conseqüências imprevisíveis (do ponto de vista feminino), embora altamente adaptativas, da gravidez bem-sucedida e do nascimento da prole.
Agradecimentos
Gostaríamos de agradecer a várias pessoas que contribuíram de forma importante para esta pesquisa, incluindo a Dra. Katherine Bradley, a Alma Haas, a Margaret Joppa, o Dr. Jess Kohlert, o Richard Rowe e o Dr. Val Watts. Um agradecimento especial a Paul Mermelstein por seu conselho e interesse contínuo em nosso trabalho. Esta revisão é baseada em uma palestra no 2006 Workshop sobre Hormonas Esteróides e Função Cerebral, Breckenridge, Co. Agradecemos à Fundação Nacional de Ciência (IBN-9412543 e IBN-9723876) e aos Institutos Nacionais de Saúde (DA13680) por sua apoio desta pesquisa.
Referências