Sensibilização locomotora induzida por estresse para anfetamina em ratos adultos, mas não em adolescentes, está associada ao aumento da expressão de DeltaFosB no Núcleo Accumbens (2016)

Sumário

Embora evidências clínicas e pré-clínicas sugiram que a adolescência é um período de risco para o desenvolvimento de dependência, os mecanismos neurais subjacentes são amplamente desconhecidos. Estresse durante a adolescência tem uma enorme influência sobre a dependência de drogas. No entanto, pouco se sabe sobre os mecanismos relacionados à interação entre estresse, adolescência e dependência. Estudos apontam para ΔFosB como um possível alvo para esse fenômeno. No presente estudo, ratos adolescentes e adultos (dia pós-natal 28 e 60, respectivamente) foram retidos para 2 h uma vez por dia durante 7 dias. Três dias após a sua última exposição ao estresse, os animais foram desafiados com solução salina ou anfetamina (1.0 mg / kg ip) e a locomoção induzida pela anfetamina foi registrada. Imediatamente após os testes comportamentais, os ratos foram decapitados e o nucleus accumbens foi dissecado para medir os níveis de proteína ΔFosB. Descobrimos que o estresse de restrição repetido aumentou a locomoção induzida por anfetaminas em ratos adultos e adolescentes. Além disso, em ratos adultos, a sensibilização locomotora induzida por estresse foi associada ao aumento da expressão de ΔFosB no nucleus accumbens. Nossos dados sugerem que ΔFosB pode estar envolvido em algumas das mudanças de plasticidade neuronal associadas à sensibilização cruzada induzida por estresse com anfetamina em ratos adultos.

Palavras-chave: anfetamina, sensibilização comportamental, estresse, ΔFosB, adolescência

Introdução

O abuso de drogas geralmente começa durante a adolescência, que é um período de ontogenia em que indivíduos exibem algum comportamento de risco que pode levar a decisões inseguras associadas a resultados negativos, como o uso de substâncias (Cavazos-Rehg et al., ). Em ratos, a adolescência foi definida como período do dia pós-natal (P) 28 a P42 (Spear and Brake, ). Neste período, os ratos exibem características neurocomportamentais típicas de adolescentes (Teicher et al., ; Laviola et al. ; Lança, ).

Vários estudos clínicos indicam que a adolescência é um período mais vulnerável para o desenvolvimento da dependência de drogas. ,; Izenwasser e francês, ). Esta maior vulnerabilidade ao vício pode ser explicada por diferentes resultados de administração de drogas entre adolescentes e adultos (Collins e Izenwasser, ). Por exemplo, as propriedades estimuladoras da locomotora da anfetamina e da cocaína são mais baixas em adolescentes em comparação com adultos (Laviola et al., ; Tirelli et al. ). Além disso, os adolescentes em relação ao adulto apresentam maior consumo de cocaína, adquirem autoadministração de cocaína mais rapidamente e auto-administram doses mais altas de anfetamina (Shahbazi et al., ; Wong et al. ). Embora as evidências mostrem que a adolescência é um período de risco para o desenvolvimento do vício, os mecanismos neurais não são bem conhecidos.

Estudos têm demonstrado que a adolescência é um período sensível que pode exacerbar uma predisposição para o desenvolvimento de distúrbios físicos e comportamentais induzidos pelo estresse (Bremne e Vermetten, 1998). ; Heim e Nemeroff, ; Cymerblit-Sabba et al. ). Estudos em modelos animais evidenciaram que os adolescentes são particularmente vulneráveis ​​às conseqüências negativas do estresse. Por exemplo, roedores adolescentes são mais sensíveis à perda de peso induzida pelo estresse, reduções na ingestão de alimentos e comportamentos semelhantes aos da ansiedade do que seus pares adultos (Stone e Quartermain, ; Doremus-Fitzwater et al. ; Cruz et al. ). Cymerblit-Sabba et al. () mostraram que ratos adolescentes em P28-54, demonstraram mais vulnerabilidade ao estresse do que quando ratos foram submetidos a estresse em outros períodos da vida.

Está bem estabelecido que eventos estressantes da vida durante a adolescência são um fator importante para o desenvolvimento da dependência de drogas (Laviola et al. ; Tirelli et al. ; Cruz et al. ). Em ratos, episódios repetidos de estresse podem aumentar a atividade motora em resposta a uma droga aguda (Covington e Miczek, ; Marin e Planeta, ; Cruz et al. ); esse fenômeno é denominado sensibilização comportamental (Covington e Miczek, ; Miczek et al. ; Yap e Miczek, ) e pensa-se que reflecte a adaptação neuronal no sistema mesocorticolímbico relacionado com o desenvolvimento da toxicodependência (Robinson et al., ; Robinson e Berridge, ; Vanderschuren e Pierce, ). Em ratos adultos, está bem estabelecido que experiências estressantes na idade adulta causam sensibilização comportamental a drogas de abuso (Miczek et al., ; Yap et al. ) e que o efeito estimulante locomotor da cocaína pode persistir por várias semanas como resultado de neuroadaptações na via da dopamina mesocorticolímbica (Vanderschuren e Kalivas, ; Hope et al. ).

A sensibilização cruzada induzida por estresse aguda ou repetida tem sido associada à plasticidade no sistema mesocorticolímbico (Miczek et al., ; Yap e Miczek, ; Yap et al. ). A plasticidade molecular e celular no cérebro requer mudanças na expressão gênica (Nestler et al., ). A expressão gênica é controlada por uma série de proteínas de ligação ao DNA conhecidas como fatores de transcrição (Chen et al., , , ). Vários fatores de transcrição foram implicados nesta regulação, como ΔFosB, uma variante de splicing do fosb gene, que geralmente é proteína estável que se acumula com a exposição crônica a drogas e estresse (McClung et al., ). ΔFosB parece ser um agente particularmente importante para modificações de longo prazo no sistema nervoso envolvido com comportamentos aditivos (Damez-Werno et al., ; Pitchers et al. ). De fato, foi demonstrado que Δ-FosB medeia adaptações de longa duração do cérebro subjacentes aos comportamentos de dependência (McClung et al., ). Verificou-se que Δ-FosB pode ser responsável pelos aumentos na densidade da coluna e na arborização dendrítica após a administração crônica de cocaína (Kolb et al., ; Lee et al. Além disso, Δ-FosB parece ser um dos mecanismos responsáveis ​​pelas reações sensibilizadas ao psicoestimulante (McClung e Nestler, 2000). ).

Roedores adolescentes apresentam peculiaridades na função mesolímbica e em seus perfis de sensibilização a drogas psicoestimulantes (Laviola et al. ; Tirelli et al. ). Por exemplo, a superexpressão do receptor de dopamina e o maior armazenamento de dopamina nas sinapses são relatados no sistema mesolímbico de ratos adolescentes (Tirelli et al., ). Mudanças ontogenéticas no sistema mesolímbico subjacente à sensibilização podem levar a diferentes níveis de vulnerabilidade à dependência de drogas. Embora os mecanismos moleculares associados à sensibilização cruzada entre o estresse e a droga tenham sido caracterizados em animais adultos, as consequências da exposição ao estresse durante a adolescência sobre os efeitos desafiadores da droga são menos conhecidas.

Para esta proposta, avaliamos o nível de ΔFosB, em ratos adultos e adolescentes após a sensibilização cruzada locomotora entre estresse repetitivo por contenção e anfetamina.

Materiais e Métodos

Assuntos

Ratos Wistar machos obtidos da unidade de criação de animais da Universidade Estadual Paulista - UNESP no dia pós-natal (P) 21. Grupos de animais 3-4 foram alojados em gaiolas plásticas 32 (largura) × 40 (comprimento) × 16 (altura) cm numa sala mantida a 23 ± 2 ° C. Os ratos foram mantidos num ciclo de luz / escuridão 12: 12 h (luzes acesas no 07: 00 am) e foram autorizados a ter acesso livre a comida e água. Cada animal foi utilizado apenas em um procedimento experimental. Todas as experiências foram realizadas durante a fase de luz entre 8: 00 am e 5: 00 pm Cada grupo experimental consistia em ratos 9-10.

O protocolo experimental foi aprovado pelo Comitê de Ética para uso de Seres Humanos ou Animais da Faculdade de Ciências Farmacêuticas - UNESP (CEP-12 / 2008) e os experimentos foram conduzidos de acordo com princípios éticos da Experimentação do Colégio Brasileiro de Animais - ( COBEA), baseado nas Diretrizes do NIH para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório.

Droga

d, l-amfetamina (Sigma, St. Louis, MO, USA) dissolvida em solução salina (0.9% NaCl).

Procedimento de estresse repetido

Os animais foram alocados em dois grupos: (1) sem estresse; ou (2) estresse de restrição repetido. Os animais do grupo de estresse de contenção repetida foram retidos em cilindros de plástico [20.0 cm (comprimento) × 5.5 cm (diâmetro interno) para ratos adultos; 17.0 cm (comprimento) × 4.5 cm (diâmetro interno) para ratos adolescentes] 2 h por dia para 7 dias começando em 10: 00 am

A exposição ao estresse começou no P28 para ratos adultos adolescentes ou P60. O grupo controle (sem estresse) consistiu de animais da mesma idade deixados não perturbados, exceto para limpeza das gaiolas.

Sensibilização Cruzada Induzida por Estresse para Anfetamina

O teste comportamental foi conduzido em câmaras de monitoramento de atividades comercialmente disponíveis (Columbus Instruments, Columbus, OH, EUA), consistindo de gaiolas de acrílico 44 (largura) × 44 (comprimento) × 16 (altura). As câmaras incluíam pares de fotocélulas 10, que eram usadas para medir a atividade locomotora horizontal. A interrupção consecutiva de dois feixes foi registrada como uma unidade de locomoção.

Três dias após a última exposição ao estresse, ratos adolescentes ou adultos foram transportados da instalação de animais para uma sala experimental, onde foram colocados individualmente em uma câmara de monitoramento de atividades e deixados por 20 min para habituação. Após este período, os ratos dos grupos de controlo ou stress receberam injeções de desafio de anfetamina (1.0 mg / kg) ou solução salina (NaCl 0.9%) e foram devolvidos à câmara de monitorização de actividade para outro 40 min (N = 9 – 10 animais por grupo). A atividade locomotora foi registrada durante esses 40 min após as injeções.

Ratos adolescentes e adultos foram testados, respectivamente, em P37 e P69.

Coleção de cérebros

Imediatamente após a análise comportamental, os animais foram transferidos para uma sala adjacente, decapitados e seus cérebros foram rapidamente removidos (cerca de 60-90 s) e congelados em isopentano em gelo seco. Após esse procedimento, os cérebros foram armazenados a −80 ° C até a dissecção de accumbens.

Análise de Western Blotting da expressão ΔFosB

Os cérebros congelados foram cortados em série a 50 μm no plano coronal até que as áreas cerebrais interessadas num criostato (Leica CM 1850, Nussloch, Alemanha) se mantivessem a –20 ° C. Perfuradores de tecido (agulha de calibre 14 romba para adultos e calibre 16 para adolescentes) foram obtidos do nucleus accumbens (Figura (Figura2A) 2A) utilizando as coordenadas: aproximadamente de + 2, 1 mm para + 1, 1 mm para accumbens em relação a Bregma (Paxinos e Watson, ). Os tecidos foram sonicados em 1% dodecil sulfato de sódio (SDS). As concentrações de proteína das amostras foram determinadas usando o método de Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, EUA). As concentrações de proteína da amostra foram equalizadas por diluição com 1% SDS. Amostras de 30 μg de proteína foram então submetidas a eletroforese em gel de SDS-poliacrilamida para 3 h em 200 V. Proteínas foram transferidas eletroforeticamente para membrana de fluoreto de polivinilideno (PVDF) para immunoblotting membrana de transferência Hybond LFP (GE Healthcare, Little Chanford, BU, Reino Unido) no 0.3 A para 3.5 h. Em seguida, as membranas de PVDF foram bloqueadas com 5% de leite seco desnatado e 0.1% Tween 20 em tampão Tris (T-TBS, pH 7.5) para 1 h à temperatura ambiente e depois incubadas durante a noite a 4 ° C em tampão de bloqueio fresco (2% non dry leite e 0.1% Tween 20 em tampão Tris [T-TBS, pH 7.5]) contendo os anticorpos primários. Os níveis de ΔFosB foram avaliados utilizando anticorpos contra FosB (1: 1000; Cat # sc-48 Santa Cruz Biotecnologia, Santa Cruz, CA, EUA). Após incubação com anticorpos primários, as manchas foram lavadas e incubadas para 1 h com anticorpos secundários anti-coelho marcados com fluoróforo Cy5 (anti-coelho / 1: 3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, Reino Unido). A fluorescência foi avaliada usando um scanner de fluorescência TyphoonTrio® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, Reino Unido), e as bandas foram quantificadas utilizando um software adequado (ImageTM TL). A média do grupo salino não estressado foi considerada 100% e os dados dos outros grupos foram expressos como porcentagem desse grupo controle.

Figura 1  

Sensibilização cruzada entre estresse e anfetamina em ratos adultos e adolescentes. *p <0.05 em comparação com CONTROL-SALINE e STRESS-SALINE; #p <0.05 em comparação com CONTROL-AMPHETAMINE.
Figura 2  

(UMA) Secção esquemática do cérebro de ratos, adaptada do atlas estereotáxico de Paxinos e Watson (), mostrando a localização dos socos no nucleus accumbens (Nac). (B) Bandas de Western blotting representativas de solução salina de controlo (CONT-SAL), ...

O anticorpo usado para detectar FosB também se liga a ΔFosB. No entanto, coletamos os cérebros 40 min após o desafio com anfetamina. Este período não é suficiente para obter uma tradução significativa da proteína FosB. Levando em conta o fato de que FosB (42 kDa) é mais pesado que sua isoforma ΔFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács, ; Nestler et al. ). Medimos apenas proteínas com 37 kDa de peso molecular.

A carga proteica equivalente foi confirmada removendo os blots e testando-os novamente com um anticorpo monoclonal beta-actina (controle de carga) (1: 500; Sigma-Aldrich), seguido de incubação com o respectivo anticorpo secundário (Cy5 - anti-coelho / 1 : 3000) e visualização como descrito acima. A intensidade da banda de proteína ΔFosB foi dividida pela intensidade do controle de carregamento interno (beta-actina) para aquela amostra. A razão de ΔFosB para controle de carregamento foi então usada para comparar a abundância de ΔFosB em diferentes amostras (Figura (Figure2B2B).

Análise Estatística

Todos os dados são expressos como média ± SEM. Testes de Levene para homogeneidade de variância foram realizados para os dados comportamentais e moleculares. Levene não mostrou diferenças estatisticamente significativas para dados comportamentais ou moleculares, indicando a homogeneidade da variância. Assim, a actividade locomotora, os níveis de ΔFosB após injeções de solução salina ou anfetamina foram analisadas usando um tratamento com 2 × 2 ANOVA [estresse (retenção repetida ou não-stress) x fármaco (AMPH ou SAL)]. Quando um significativo (p <0.05) efeito principal foi observado, o teste de Newman-Keuls foi usado para post hoc comparações.

Consistentes

Sensibilização Cruzada Induzida por Estresse para Anfetamina

Neste experimento, avaliamos se a exposição ao estresse repetido poderia aumentar a resposta locomotora a uma injeção de desafio com anfetamina.

Descobrimos que em ratos adultos, diferenças na locomoção induzida por anfetaminas são consideradas tantoF(1,29) = 7.77; p <0.01) e tratamento (F(1,29) = 57.28; p <0.001) fatores. A interação entre os fatores também foi detectada (F(1,29) = 4.08; p <0.05; Figura Figure1) .1). Análises posteriores (teste de Newman-Keuls) revelaram que a administração de anfetaminas aumentou a atividade locomotora em animais controles e estressados, quando comparados com animais controle e com solução salina injetada. Além disso, ratos que foram repetidamente expostos a estresse de restrição mostraram atividade locomotora induzida por anfetaminas significativamente maior quando comparados ao grupo controle de anfetamina (p <0.05, Figura Figura 11).

Em ratos adolescentes, encontramos diferenças tanto no estresse (F(1,25) = 11.58; p <0.01) e tratamento (F(1,25) = 16.34; p <0.001) fatores. No entanto, nenhuma interação entre os fatores foi detectada (F(1,25) = 3.67; p = 0.067; Figura Figure1) .1). Análises posteriores (teste de Newman-Keuls) sobre o fator de tratamento revelaram que a anfetamina aumenta a atividade locomotora em animais estressados, mas não no controle, quando comparados com animais injetados com solução salina. Além disso, ratos repetidamente expostos a estresse de restrição mostraram atividade locomotora induzida por anfetaminas significativamente maior quando comparados ao grupo controle de anfetaminas. (p <0.01, Figura Figura 11).

Análise de Western Blotting ΔFosB Expression

Realizamos este experimento para avaliar se a sensibilização cruzada comportamental induzida pelo estresse por restrição repetida e pelo desafio à anfetamina poderia estar relacionada a alterações na expressão de ΔFosB no núcleo accumbens de ratos em diferentes períodos de desenvolvimento.

Em ratos adultos, observamos diferenças significativas no fator de estresse (F(1,18) = 6.46; p <0.05) e a interação entre estresse e fatores de tratamento (F(1,18) = 5.26; p <0.05). Uma análise posterior (teste de Newman-Keuls) revelou que a anfetamina aumentou os níveis de ΔFosB em animais estressados ​​em comparação com todos os outros grupos (p <0.05, Figura Figura2C2C).

Para ratos adolescentes, nossos resultados não mostraram diferenças entre os grupos (Figura (Figure2C2C).

Discussão

Nós avaliamos o nível de ΔFosB, no accumbens de ratos adultos e adolescentes após a sensibilização cruzada locomotora induzida por estresse crônico com anfetamina. Os destaques das experiências foram: (a) ratos adultos e adolescentes exibiram aumento da atividade locomotora após desafio com anfetamina, induzido pela exposição ao estresse repetido; (b) o estresse repetitivo promoveu aumento nos níveis de ΔFosB apenas no núcleo accumbens de ratos adultos.

Nossos dados mostraram que a sensibilização cruzada induzida por estresse para anfetaminas em ratos adultos e adolescentes. Esses achados estão de acordo com outros estudos, que mostram que experiências repetidas de estresse resultam em sensibilização cruzada a psicoestimulantes em adultos (Díaz-Otañez et al., ; Kelz et al. ; Colby et al. ; Miczek et al. ; Yap e Miczek, ) e roedores adolescentes (Laviola et al., ). De fato, nós já demonstramos que ratos adolescentes e adultos repetidamente expostos à contenção crônica mostraram um aumento significativo na atividade locomotora após uma dose desafiadora de anfetaminas 3 dias após a última sessão de estresse em comparação com seus respectivos controles salinos (Cruz et al., ). Embora muitos estudos tenham mostrado sensibilização cruzada em ratos estressados ​​adultos e adolescentes, desafiados com psicoestimulantes, os mecanismos subjacentes ainda não são bem conhecidos.

Observamos que a sensibilização induzida por estresse para anfetaminas foi associada com aumento da expressão dos níveis de ΔFosB no nucleus accumbens em adultos, mas não em ratos adolescentes. Nosso achado amplia dados prévios da literatura mostrando aumento na expressão de ΔFosB em resposta a psicoestimulantes após exposição a estresse repetido em ratos adultos (Perrotti et al., ). Nossos resultados podem sugerir que o aumento dos níveis de ΔFosB poderia aumentar a sensibilidade à anfetamina em ratos adultos. De fato, foi demonstrado que a superexpressão de ΔFosB dentro do nucleus accumbens aumenta a sensibilidade aos efeitos recompensadores da cocaína (Perrotti et al., ; Vialou et al. ). No entanto, nossa descoberta implica apenas associação. Estudos funcionais devem ser conduzidos para avaliar a causa de ΔFosB na sensibilização cruzada do locomotor induzida por estresse para anfetamina.

Evidências sugerem que ΔFosB é um importante fator de transcrição que pode influenciar o processo de dependência e pode mediar respostas sensibilizadas à exposição a drogas ou estresse (Nestler, ). Estudos mostraram indução prolongada de ΔFosB dentro do núcleo accumbens em resposta à administração crônica de psicoestimulante ou diferentes formas de estresse (Hope et al., ; Nestler et al. ; Perrotti et al. ; Nestler, ). A importância do ΔFosB no desenvolvimento do uso compulsivo de drogas pode ser devido à sua capacidade de aumentar a expressão de proteínas que estão envolvidas na ativação do sistema de recompensa e motivação (para revisão, ver McClung et al., ). Por exemplo, ΔFosB parece aumentar a expressão de receptores glutamatérgicos no accumbens, o que tem sido correlacionado com o aumento dos efeitos recompensadores dos psicoestimulantes (Vialou et al., ; Ohnishi et al. ).

Nossos dados adolescentes corroboram alguns estudos que demonstraram que o estresse por contenção ou a administração de anfetaminas induzem a sensibilização comportamental à anfetamina sem afetar a expressão de ΔFosB no núcleo accumbens (Conversi et al., ). Da mesma forma, Conversi et al. () observaram que, embora a anfetamina tenha induzido sensibilização locomotora em camundongos C57BL / 6J e DBA / 2J, a ΔFosB foi aumentada no nucleus accumbens de C57BL / 6J, mas não de camundongos sensibilizados com DBA / 2J. Em conjunto, esses estudos sugerem que o acúmulo de ΔFosB no núcleo accumbens não é essencial para a expressão da sensibilização locomotora. Assim, o aumento na expressão dessa proteína, como encontrado em alguns estudos, pode ser apenas uma observação correlacional.

Níveis mais baixos de dopamina no sináptico e um reduzido tom dopaminérgico, observado em roedores adolescentes, talvez justifiquem as alterações em ΔFosB no nucleus accumbens após exposição prolongada ao estresse em ratos adolescentes, uma vez que a ativação de receptores dopaminérgicos tem se mostrado essencial em aumento na acumulação de ΔFosB no nucleus accumbens após administração repetida de psicoestimulantes (Laviola et al. ; Tirelli et al. ).

Em conclusão, o estresse de restrição repetido aumentou a locomoção induzida por anfetaminas em ratos adultos e adolescentes. Além disso, estresse e anfetamina parecem alterar a transcrição de ΔFosB de maneira dependente da idade.

Contribuições do autor

As experiências foram planeadas pelo PECO, PCB, RML, FCC e CSP, realizadas pelo PECO, PCB, RML, FCC, MTM e o manuscrito foi escrito pela FCC, PECO, PCB, RML e CSP.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Agradecimentos

Os autores apreciam a excelente assistência técnica de Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli e Rosana FP Silva. Este trabalho foi financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7).

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