COMENTÁRIOS: Delta FosB é uma das moléculas primárias do vício. Ele aumenta ou se acumula durante um processo de dependência, reforçando o comportamento viciante e religando o cérebro. Aumenta se o vício é químico ou comportamental. Este estudo mostra que ele se acumula durante a atividade sexual e consumo de açúcar. Os pesquisadores também descobriram que a atividade sexual aumentou o consumo de açúcar. Delta FosB pode estar envolvido em um vício, reforçando outro vício. A questão é - como o “consumo excessivo” de pornografia afeta o Delta FosB? Já que é a dopamina que atua no DeltaFosB, tudo depende do seu cérebro.
J Neurosci. 2008 outubro 8; 28 (41): 10272 – 10277.
doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 e Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Notas do autor
Endereço atual de DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Endereço atual de TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
Endereço atual de DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
Endereço atual de TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
Endereço atual de EJ Nestler: Departamento de Neurociência, Escola de Medicina Mount Sinai, Nova York, NY 10029.
Sumário
O fator de transcrição deltaFosB (ΔFosB), induzido em nucleus accumbens (NAc) por exposição crônica a drogas de abuso, tem mostrado mediar respostas sensibilizadas a essas drogas. No entanto, menos é conhecido sobre um papel para ΔFosB na regulação das respostas às recompensas naturais. Aqui, demonstramos que dois poderosos comportamentos de recompensa natural, o consumo de sacarose e o comportamento sexual, aumentam os níveis de ΔFosB no NAc. Em seguida, usamos a transferência gênica mediada por vírus para estudar como essa indução ΔFosB influencia as respostas comportamentais a essas recompensas naturais. Nós demonstramos que a superexpressão de ΔFosB no NAc aumenta a ingestão de sacarose e promove aspectos do comportamento sexual. Além disso, mostramos que animais com experiência sexual prévia, que exibem níveis aumentados de ΔFosB, também mostram um aumento no consumo de sacarose. Este trabalho sugere que ΔFosB não é apenas induzido no NAc por drogas de abuso, mas também por estímulos naturais de recompensa. Além disso, nossos achados mostram que a exposição crônica a estímulos que induzem ΔFosB no NAc pode aumentar o consumo de outras recompensas naturais.
Introdução
ΔFosB, um fator de transcrição da família Fos, é um produto truncado do gene fosB (Nakabeppu e Nathans, 1991). É expresso em níveis relativamente baixos em comparação com outras proteínas da família Fos em resposta a estímulos agudos, mas acumula níveis elevados no cérebro após estimulação crônica devido à sua estabilidade única (Nestler, 2008). Esse acúmulo ocorre de maneira específica da região em resposta a muitos tipos de estímulo crônico, incluindo administração crônica de drogas de abuso, convulsões, antidepressivos, drogas antipsicóticas, lesões neuronais e vários tipos de estresse [para revisão, ver Cenci (2002 ) e Nestler (2008)].
As consequências funcionais da indução de ΔFosB são mais bem compreendidas para drogas de abuso, que induzem a proteína mais proeminentemente no nucleus accumbens (NAc), uma resposta relatada para praticamente todos os tipos de drogas de abuso (Muller e Unterwald, 2005; McDaid et al. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). O NAc faz parte do estriado ventral e é um substrato neural importante para as ações recompensadoras de drogas abusadas. Consequentemente, evidências crescentes sugerem que a indução de ΔFosB nesta região aumenta a sensibilidade de um animal aos efeitos recompensadores das drogas de abuso e também pode aumentar a motivação para obtê-los. Assim, a superexpressão de ΔFosB no NAc faz com que os animais desenvolvam preferências de lugar para cocaína ou morfina, ou para autoadministrar cocaína, em doses mais baixas de droga, e aumenta a pressão de alavanca para cocaína em um paradigma de proporção progressiva (Kelz et al., 1999 ; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006).
Além de seu papel na mediação da recompensa de drogas, o NAc foi implicado na regulação de respostas a recompensas naturais, e trabalhos recentes sugeriram uma relação entre recompensas naturais e ΔFosB também. Demonstrou-se que a corrida voluntária aumenta os níveis de ΔFosB no NAc e a superexpressão de ΔFosB nessa região do cérebro causa um aumento constante na corrida, que dura várias semanas, em comparação com animais de controle, cujos platôs correm ao longo de semanas 2 (Werme et al ., 2002). Similarmente, uma dieta rica em gordura induz ΔFosB no NAc (Teegarden e Bale, 2007), enquanto a superexpressão de ΔFosB nessa região aumenta a resposta instrumental para a recompensa alimentar (Olausson et al., 2006). Adicionalmente, o gene fosB está implicado no comportamento materno (Brown et al., 1996). No entanto, pouca informação está disponível sobre a relação entre ΔFosB e comportamento sexual, uma das mais fortes recompensas naturais. Além disso, ainda menos claro é o possível envolvimento de ΔFosB em modelos mais compulsivos, até mesmo "viciantes", de comportamento de recompensa natural. Por exemplo, vários relatórios demonstraram um aspecto similar ao vício nos paradigmas de ingestão de sacarose (Avena et al., 2008).
Para ampliar nosso conhecimento sobre a ação de ΔFosB em comportamentos de recompensa natural, investigamos a indução de ΔFosB nos modelos NAc em consumo de sacarose e comportamento sexual. Também determinamos como a superexpressão de ΔFosB no NAc modifica as respostas comportamentais a essas recompensas naturais, e se a exposição prévia a uma recompensa natural pode melhorar outros comportamentos naturais de recompensa.
Materiais e Métodos
Todos os procedimentos com animais foram aprovados pelo Institutional Animal Care e pelo Comitê de Uso da Universidade do Texas Southwestern Medical Center.
Comportamento sexual.
Ratos Sprague Dawley machos sexualmente experientes (Charles River) foram gerados permitindo que eles se acasalassem com fêmeas receptivas até a ejaculação, ∼1 – 2 vezes por semana durante as semanas 8 – 10 para um total de sessões 14. O comportamento sexual foi avaliado como descrito anteriormente (Barrot et al., 2005). Os machos controles foram gerados pela exposição à mesma arena e cama, pelo mesmo período de tempo, que os machos experientes. As fêmeas nunca foram introduzidas na arena com esses machos de controle. Em um experimento separado, um grupo experimental adicional foi gerado: machos foram introduzidos em uma fêmea tratada com hormônio que ainda não havia entrado no cio. Esses machos tentaram montarias e intromissões; no entanto, como as fêmeas não eram receptivas, o comportamento sexual não foi alcançado nesse grupo. Dezoito horas após a última sessão, os animais foram perfundidos ou decapitados, e os cérebros foram levados para o processamento de tecidos. Para outro grupo de animais, ∼5 d após a sessão 14th, a preferência de sacarose foi testada conforme descrito abaixo. Para obter mais detalhes, consulte Métodos complementares (disponíveis em www.jneurosci.org como material suplementar).
Consumo de sacarose.
Na primeira experiência (Fig. 1a), os ratos receberam acesso ilimitado a dois frascos de água para 2 d, seguidos por uma garrafa de água e sacarose para 2 d com concentrações crescentes de sacarose (0.125-50%). Um período 6 d de duas garrafas de água só se seguiu, depois 2 d de uma garrafa de água e uma garrafa de 0.125% de sacarose. No segundo experimento (Figs. 1b, c, 2), os ratos receberam acesso ilimitado a uma garrafa de água e 10% de sacarose para 10 d. Os animais de controle receberam apenas duas garrafas de água. Os animais foram perfundidos ou rapidamente decapitados e os cérebros foram recolhidos para processamento de tecidos.
Teste de escolha de duas garrafas.
Um paradigma de escolha de duas garrafas foi conduzido como descrito anteriormente (Barrot et al., 2002). Antes da cirurgia, para controlar possíveis diferenças individuais, os animais foram pré-testados durante o primeiro 30 min da fase escura para um procedimento de escolha de duas garrafas entre água e 1% de sacarose. Três semanas após a transferência de genes mediada por vírus (ver abaixo) e antes de qualquer teste comportamental adicional, os animais que receberam apenas água foram então testados para um procedimento 30 min de duas garrafas entre água e a solução de 1% de sacarose.
Animais sexualmente experientes e de controle não tiveram um procedimento pré-teste antes do comportamento sexual. Cinco dias após a 14th sessão de comportamento sexual (ou controle), os animais receberam um teste de escolha de duas garrafas entre água e uma solução de 1% de sacarose durante o primeiro 30 min do seu ciclo de luz escura. Grupos separados de animais sexualmente experientes e de controle foram usados para medir os níveis de ΔFosB após o comportamento sexual e para estudar o efeito do comportamento sexual na preferência de sacarose.
Western blotting.
As dissecções de NAc obtidas por dissecação por punch foram analisadas por Western blotting como descrito anteriormente (Perrotti et al., 2004), utilizando um anticorpo policlonal de coelho anti-FosB [para caracterização de anticorpos, ver Perrotti et al. (2004)] e um anticorpo monoclonal para o gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics), que serviu como proteína de controlo. Os níveis de proteína ΔFosB foram normalizados para GAPDH, e amostras experimentais e controle foram comparadas. Para obter mais detalhes, consulte Métodos complementares (disponíveis em www.jneurosci.org como material suplementar).
Imunohistoquímica.
Os animais foram perfundidos e os tecidos do cérebro foram tratados utilizando métodos imunohistoquímicos publicados (Perrotti et al., 2005). Como a última exposição a estímulos recompensadores ocorreu 18 – 24 h antes da análise, consideramos toda a imunorreatividade semelhante à FosB, detectada com um anticorpo pan-FosB (SC-48; Santa Cruz Biotechnology), para refletir ΔFosB (Perrotti et al., 2004 , 2005). Para obter mais detalhes, consulte Métodos complementares (disponíveis em www.jneurosci.org como material suplementar).
Transferência gênica mediada por vírus.
A cirurgia foi realizada em ratos Sprague Dawley machos. Vetores de vírus adeno-associados (AAV) foram injetados bilateralmente, 1.5 μl por lado, no NAc, conforme descrito anteriormente (Barrot et al., 2005). A colocação correta foi verificada após experimentos em seções 40 μm cresyl-violeta. Os vectores incluiram um controlo expressando apenas protea fluorescente verde (GFP) (AAV-GFP) ou um AAV que expressam? FosB e GFP de tipo selvagem (AAV-? FosB) (Zachariou et al., 2006). Com base no curso temporal da expressão do transgene no NAc, os animais foram testados quanto ao comportamento 3-4 semanas após a injeção dos vetores AAV, quando a expressão do transgene é máxima (Zachariou et al., 2006). Para obter mais detalhes, consulte Métodos complementares (disponíveis em www.jneurosci.org como material suplementar).
Análise estatística.
A significância foi medida usando ANOVAs de medidas repetidas de dois fatores, bem como testes t de Student, que foram corrigidos quando anotados para comparações múltiplas. Os dados são expressos como médias ± SEM. Significância estatística foi definida como p <0.05.
Resultados
Exposição crônica à sacarose induz aumento da ingestão de sacarose e comportamento semelhante à sensibilização
Nós implementamos um paradigma de escolha de duas garrafas no qual a concentração de sacarose foi aproximadamente dobrada a cada 2 d após 2 d de dois frascos de água. A concentração de sacarose começou em 0.125% e aumentou para 50%. Os animais não mostraram uma preferência de sacarose até 0.25% de sacarose e depois beberam mais sacarose do que a água em todas as concentrações mais elevadas. A partir da concentração de 0.25%, os animais ingeriram volumes crescentes de sacarose até atingir um volume máximo de sacarose a 5 e 10%. A 20% e superiores, eles começaram a diminuir seu volume de sacarose para manter níveis constantes de consumo total de sacarose (Fig. 1a, inset). Após este paradigma, os animais passaram 6 d com apenas dois frascos de água e, em seguida, foram apresentados à escolha de um 0.125% de sacarose ou água para 2 d. Os animais ingeriram mais sacarose do que a água nesta concentração, e exibiram uma preferência significativa por sacarose em comparação com a falta de preferência observada após a exposição inicial a esta concentração de sacarose no dia 1.
Figura 1. Painel do
Paradigmas de escolha de sacarose de duas garrafas mostram consumo crescente de sacarose. a, Concentrações crescentes de sacarose levam a um comportamento de ingestão em "forma de U invertido", juntamente com comportamento semelhante a recidiva e sensibilização após um período de retirada [diferença significativa entre ingestão de água e sacarose por 2 dias a cada concentração de 0.25% e exposição subsequente à sacarose (t (30) = 4.81; p <0.001; n = 8, corrigido para comparações múltiplas)]. Inserido, a ingestão representada como gramas totais de sacarose ingeridos em cada concentração ao longo de 2 dias, indicando ingestão estabilizada em concentrações mais altas. b, Animais em 10 dias de paradigma de escolha de duas garrafas mostram quantidades crescentes de ingestão de sacarose ao longo do dia 1 (ingestão mostrada apenas para um dia). ANOVA de medidas repetidas de dois fatores revelou um efeito principal do dia (F (3,27) = 42.3; p <0.001), sacarose (F (1,9) = 927.2; p <0.001) e sacarose × dia (F (3,27) = 44.8; p <0.001; n = 10 / grupo). c, Aumento do ganho de peso em comparação com animais controle (apenas água) com exposição à sacarose. ANOVA de medidas repetidas de dois fatores mostra um efeito principal significativo do dia (F (5,70) = 600; p <0.001), pelo qual ambos os grupos ganham peso ao longo do tempo, e uma interação significativa de sacarose e dia (F (5,70) ) = 17.1; p <0.001; n = 10 / grupo), sugerindo que o grupo da sacarose ganha mais peso com o tempo.
Como a ingestão máxima de volume foi alcançada em uma concentração de 10%, os animais não treinados tiveram a escolha entre uma garrafa de água e uma garrafa de 10% de sacarose para 10 de comparado com um grupo controle que recebeu apenas dois frascos de água. Animais de sacarose construídos para níveis mais elevados de ingestão de sacarose no dia 10 (Fig. 1b). Eles também ganharam significativamente mais peso após a exposição continuada à sacarose em comparação com os animais controle, com a diferença no peso aumentando ao longo do tempo (Fig. 1c).
O consumo de sacarose aumenta os níveis de ΔFosB no NAc
Analisamos esses animais no paradigma 10% de sacarose para os níveis de ΔFosB no NAc usando Western blotting (Fig. 2a) e imunohistoquímica (Fig. 2b). Ambos os métodos revelaram a indução da proteína ΔFosB nesta região do cérebro em sacarose experimentada em comparação com animais de controlo. Como toda a sequência da proteína ΔFosB está contida na de FosB de comprimento total, os anticorpos usados para detectar a imunorreatividade do tipo FosB reconhecem ambas as proteínas (Perrotti et al., 2004, 2005). No entanto, Western blotting revelou que apenas ΔFosB foi significativamente induzido pelo consumo de sacarose. Isso indica que a diferença de sinal observada pela imunohistoquímica representa ΔFosB. O aumento observado na Figura 2b foi encontrado no núcleo e na casca do NAc, mas não no estriado dorsal (dados não mostrados).
Figura 2. Painel do
O consumo de sacarose e o comportamento sexual aumentam a expressão de ΔFosB no NAc. a, O consumo crônico de sacarose a 10% em um paradigma de escolha de duas garrafas, bem como o comportamento sexual, aumentam a expressão de ΔFosB no NAc por Western blot (sacarose, t (11) = 2.685; * p = 0.021; n = 5– 8; comportamento sexual, t (12) = 2.351; * p = 0.037; n = 6–8). Os machos de controle do olfato não diferem significativamente dos machos de controle sem sexo (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4–8). NS, não significativo. b, Seções de cérebros de animais com experiência em sacarose mostram aumento da imunorreatividade ΔFosB em comparação com animais de controle no NAc por imuno-histoquímica. As imagens (10 ×) são representativas de várias seções do cérebro de seis ratos em cada grupo de tratamento. AC, comissura anterior. c, Seções do cérebro de animais sexualmente experientes mostram aumento da imunorreatividade ΔFosB em comparação com contrapartes de controle no NAc por imuno-histoquímica. As imagens (10 ×) são representativas de múltiplas seções cerebrais de seis a oito ratos em cada grupo de tratamento.
Comportamento sexual aumenta os níveis de ΔFosB no NAc
Em seguida, investigamos os efeitos do comportamento sexual crônico na indução de ΔFosB no NAc. Ratos machos sexualmente experientes tiveram permissão de acesso ilimitado com uma fêmea receptiva até a ejaculação para sessões 14 durante um período de semana 8-10. É importante ressaltar que os animais de controle não eram controles caseiros, mas sim gerados por manuseio similar em dias de testes e exposição a campo aberto e camas nas quais a cópula ocorria pelo mesmo período de tempo, mas sem exposição a uma fêmea receptiva, controlando efeitos de olfato e manuseio. Usando Western blotting, descobrimos que a experiência sexual aumentou significativamente os níveis de ΔFosB em comparação com o grupo controle (Fig. 2a), sem níveis detectáveis de FosB de comprimento total observados. Consistente com esses dados, a imunohistoquímica revelou um aumento na coloração de ΔFosB no núcleo e na concha do NAc (Fig. 2c), mas não no estriado dorsal (dados não mostrados).
Para garantir que o aumento de ΔFosB observado nos animais sexualmente experientes não fosse atribuível à interação social ou a algum outro estímulo não relacionado ao acasalamento, geramos machos não machos, que foram expostos a fêmeas tratadas com hormônios, mas não permitiram a copulação. Esses machos não mostraram diferença nos níveis de ΔFosB em comparação com um conjunto separado de animais de controle de arena de olfato (Fig. 2a), sugerindo que a indução de ΔFosB ocorre em resposta ao comportamento sexual e não a sinais sociais ou não-maleáveis.
A superexpressão de ΔFosB no NAc aumenta a ingestão de sacarose
Usando um sistema de superexpressão mediada por vírus, que permite a expressão estável de ΔFosB ao longo de várias semanas (Zachariou et al., 2006) (Fig. 3a), investigamos a influência de níveis mais elevados de ΔFosB, visando especificamente o NAc, no consumo de sacarose comportamento (Fig. 3b). Primeiro asseguramos que não houve diferenças no comportamento basal da sacarose antes da cirurgia com um pré-teste de ingestão de sacarose (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / grupo; p> 0.80). Três semanas após a cirurgia, quando a expressão de ΔFosB estava estável por -10 dias, os animais foram submetidos a um teste de sacarose pós-cirurgia. O grupo AAV-ΔFosB bebeu significativamente mais sacarose do que o grupo de controle AAV-GFP (Fig. 3b). Não houve diferença na quantidade de ingestão de água entre os dois grupos (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml; n = 15 / grupo; p> 0.15), sugerindo que o efeito de ΔFosB é específico da sacarose.
Figura 3. Painel do
A superexpressão de ΔFosB no NAc regula aspectos do comportamento de recompensa natural. a, Representação do local alvo de NAc por transferência genética mediada por vírus bilateral e exemplo de expressão de ΔFosB, detectada por imuno-histoquímica, após injeção de AAV-ΔFosB. b, Injeção de AAV-ΔFosB no NAc resulta em aumento da ingestão de sacarose comparado com controles AAV-GFP-injetados (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / grupo). Da mesma forma, 10 semanas de comportamento sexual, em comparação com controles sexualmente ingênuos, aumenta a ingestão de sacarose (t (14) = 2.240; * p = 0.042; n = 7-9). A superexpressão ΔFosB diminui o número de intromissões necessárias para atingir a ejaculação em animais sexualmente ingênuos em comparação com controles GFP (t (30) = 2.145; * p = 0.04; n = 15 – 17) e resulta em uma tendência de diminuição do intervalo pós-retorno t (30) = 1.916; #p = 0.065; n = 15 - 17).
A superexpressão de ΔFosB no NAc influencia o comportamento sexual
Em seguida, examinamos se a superexpressão de ΔFosB no NAc regula o comportamento sexual de animais ingênuos e experientes. Embora não tenhamos encontrado diferenças nos parâmetros de comportamento sexual entre animais experientes tratados com AAV-ΔFosB- e -GFP (ver tabela suplementar S1, disponível em www.jneurosci.org como material suplementar), A superexpressão de ΔFosB em animais ingênuos diminuiu significativamente o número de intromissões necessárias para atingir a ejaculação durante a primeira experiência de comportamento sexual (Fig. 3c). Houve também uma tendência para uma diminuição do intervalo pós-degenerativo para o grupo ΔFosB após a primeira experiência sexual (Fig. 3c). Em contraste, não foram observadas diferenças nas latências para montarias, intromissões ou ejaculação em animais ingênuos ou experientes (ver Tabela suplementar S1, disponível em www.jneurosci.org como material suplementar). Da mesma forma, nenhuma diferença foi observada para a razão de intromissão [número de intromissões / (número de intromissões + número de montagens)], embora isso possa ser devido à alta variabilidade no número de montarias em cada grupo.
A experiência sexual aumenta a ingestão de sacarose
Como encontramos um aumento nos níveis de ΔFosB no NAc após o consumo de sacarose e a experiência sexual, e a superexpressão de ΔFosB influencia as respostas comportamentais a ambas as recompensas, foi interessante explorar se a exposição anterior a uma das recompensas afetou significativamente as respostas comportamentais às outras . Antes da experiência sexual, animais ingênuos foram aleatoriamente designados para controle ou condições sexuais. Os animais foram então expostos a experiências sexuais ou condições de controlo, como descrito anteriormente, ao longo de semanas 8-10. Cinco dias após a última sessão de sexo, os animais foram sujeitos a um paradigma de escolha de duas garrafas 30 min entre uma garrafa de água e uma de sacarose. Descobrimos que os animais sexualmente experientes bebiam significativamente mais sacarose do que os controles (Fig. 3b). Não foi observada diferença entre animais sexualmente experientes e controles com a ingestão de água (controle 1.21 ± 0.142 ml; sexo experimentado, 1.16 ± 0.159 ml; n = 7-9; p = 0.79), sugerindo que o efeito é específico para sacarose.
Discussão
Este estudo preenche uma lacuna anterior na literatura em elucidar o papel de ΔFosB em comportamentos de recompensa natural relacionados a sexo e sacarose. Primeiro, decidimos determinar se ΔFosB se acumula no NAc, uma região de recompensa crucial do cérebro, após a exposição crônica a recompensas naturais. Uma característica importante deste trabalho foi dar aos animais uma escolha em seu comportamento, por analogia aos paradigmas de autoadministração de drogas. Isso foi feito para garantir que qualquer efeito nos níveis de ΔFosB estivesse relacionado ao consumo voluntário da recompensa. O modelo de sacarose (Fig. 1) demonstra aspectos do comportamento semelhante à dependência em comparação com outros modelos de ingestão de sacarose: uma escolha entre recompensa e controle, uma curva dose-resposta invertida em U, uma resposta sensibilizada após a retirada e ingestão excessiva. Este modelo também causa aumento de ganho de peso, não visto em outros modelos, como o modelo diário de açúcar intermitente (Avena et al., 2008).
Nossos dados estabelecem, pela primeira vez, que dois tipos principais de recompensas naturais, sacarose e sexo, aumentam os níveis de ΔFosB no NAc. Estes aumentos foram observados por Western blotting e imuno-histoquímica; usando ambos os métodos assegura que o produto de proteína observado é de fato ΔFosB e não FosB de comprimento total, outro produto do gene fosB. A indução seletiva de ΔFosB pela sacarose e pelo sexo é semelhante à indução seletiva de ΔFosB no NAc após a administração crônica de praticamente todos os tipos de drogas de abuso (ver Introdução). É digno de nota a observação de que o grau de indução de ΔFosB no NAc observado em resposta a recompensas naturais é menor do que o observado para recompensas de drogas: o consumo de sacarose e o comportamento sexual produziram um aumento de 40-60 nos níveis de ΔFosB à indução múltipla observada com muitas drogas de abuso (Perrotti et al., 2008).
O segundo objetivo deste estudo foi investigar a consequência funcional da indução de ΔFosB no NAc sobre comportamentos relacionados à recompensa natural. Grande parte do nosso trabalho anterior sobre a influência ΔFosB na recompensa de medicamentos fez uso de camundongos indutíveis bitransgênicos, nos quais a expressão de ΔFosB é direcionada para o NAc e estriado dorsal. Esses camundongos FFosB-overexpressing apresentam respostas comportamentais aprimoradas à cocaína e aos opiáceos, bem como aumento do funcionamento da roda e resposta instrumental para alimentação (ver Introdução). Neste estudo, usamos um sistema de transferência gênica viral mais recentemente desenvolvido para superexpressar estavelmente ΔFosB em regiões cerebrais direcionadas de ratos machos (Zachariou et al., 2006). Descobrimos aqui que a superexpressão de ΔFosB aumentou o consumo de sacarose quando comparado com animais controle, sem diferenças na ingestão de água entre os dois grupos.
Nós também investigamos como ΔFosB influencia o comportamento sexual. Nós demonstramos que a superexpressão de ΔFosB no NAc diminui o número de intromissões necessárias para a ejaculação em animais sexualmente ingênuos. Isso não corresponde a outras diferenças no comportamento sexual ingênuo, incluindo alterações nas latências de montagem, intromissão ou ejaculação. Além disso, a superexpressão de ΔFosB não afetou nenhum aspecto do comportamento sexual em animais sexualmente experientes. A capacidade de uma manipulação no NAc para influenciar o comportamento sexual não é surpreendente, dada a crescente evidência de que esta região de recompensa do cérebro regula o comportamento sexual (Balfour et al., 2004; Hull e Dominguez, 2007). A diminuição do número de intromissões induzida por ΔFosB poderia refletir um aumento do comportamento sexual, na medida em que animais ingênuos com superexpressão de ΔFosB no NAc se comportam mais como animais experientes. Por exemplo, em testes de experiência sexual repetida, os animais requerem menos intromissões para atingir a ejaculação (Lumley e Hull, 1999). Além disso, a tendência para uma diminuição do intervalo poste- ovulatório com a sobreexpressão de ΔFosB também reflete comportamentos observados em homens mais experientes e sexualmente motivados (Kippin e van der Kooy, 2003). Juntos, esses achados sugerem que a superexpressão de ΔFosB em animais não jovens pode facilitar o comportamento sexual, fazendo com que animais ingênuos se assemelhem a animais mais experientes ou sexualmente motivados. Por outro lado, não observamos um efeito significativo da superexpressão ΔFosB no comportamento sexual experiente. Estudos comportamentais mais complexos do comportamento sexual (por exemplo, preferência de local condicionado) podem discriminar melhor possíveis efeitos de ΔFosB.
Por último, investigamos como a exposição anterior a uma recompensa natural afeta as respostas comportamentais a outra. Especificamente, determinamos o efeito da experiência sexual anterior na ingestão de sacarose. Embora tanto os animais controle quanto os sexualmente experientes mostrassem uma forte preferência pela sacarose, os animais sexualmente experientes beberam muito mais sacarose, sem alteração no consumo de água. Esta é uma descoberta interessante, na medida em que sugere que a exposição anterior a uma recompensa pode aumentar o valor recompensador de outro estímulo recompensador, como seria de esperar se houvesse uma base molecular parcialmente compartilhada (por exemplo, ΔFosB) de sensibilidade à recompensa. Semelhante a este estudo, hamsters fêmeas previamente expostas ao comportamento sexual exibiram maior sensibilidade aos efeitos comportamentais da cocaína (Bradley e Meisel, 2001). Essas descobertas apóiam a noção de plasticidade dentro dos circuitos de recompensa do cérebro, em que o valor percebido das recompensas presentes é construído em exposições anteriores a recompensas.
Em resumo, o trabalho aqui apresentado fornece evidências de que, além das drogas de abuso, as recompensas naturais induzem os níveis de ΔFosB no NAc. Da mesma forma, a superexpressão de ΔFosB nesta região do cérebro regula as respostas comportamentais de um animal às recompensas naturais, como foi observado anteriormente para recompensas de drogas. Estas descobertas sugerem que ΔFosB desempenha um papel mais geral na regulação dos mecanismos de recompensa e pode ajudar a mediar a sensibilização cruzada observada em muitos tipos de drogas e recompensas naturais. Da mesma forma, nossos resultados levantam a possibilidade de que a indução de ΔFosB no NAc pode mediar não apenas aspectos-chave da dependência de drogas, mas também aspectos das chamadas dependências naturais envolvendo o consumo compulsivo de recompensas naturais.
Notas de rodapé
• Este trabalho foi apoiado por doações do Instituto Nacional de Saúde Mental e Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas e da Aliança Nacional para Pesquisa em Esquizofrenia e Depressão.
• A correspondência deve ser endereçada a Carlos A. Bolanos no endereço acima. [email protegido]
• Copyright © 2008 Sociedade de Neurociências 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0
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Texto Completo
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