A fosforilação da treonina 149 aumenta a atividade transcricional de ΔFosB no controle das respostas psicomotoras à cocaína (2014)

Mudanças estáveis ​​na expressão gênica neuronal foram estudadas como mediadores de estados dependentes. De particular interesse é o fator de transcrição ΔFosB, um produto do gene FosB truncado e estável cuja expressão no nucleus accumbens (NAc), uma região de recompensa chave, é induzida pela exposição crônica a virtualmente todas as drogas de abuso e regula seus efeitos psicomotores e recompensadores.

A fosforilação em Ser (27) contribui para a estabilidade e acúmulo de ΔFosB após exposição repetida a drogas, e oSeu trabalho recente demonstra que a proteína quinase CaMKIIa fosforila ΔFosB na Ser (27) e regula sua estabilidade in vivo.

Aqui, identificamos dois locais adicionais em ΔFosB que são fosforilados in vitro por CaMKIIα, Thr (149) e Thr (180), e demonstrar sua regulação in vivo pela cocaína crônica. Mostramos que a mutação fosfomimética de Thr (149) (T149D) aumenta dramaticamente a atividade transcricional de AP-1, enquanto a mutação de alanina não afeta a atividade transcricional quando comparada com a ΔFosB de tipo selvagem (WT).

Utilizando transferência gênica mediada por vírus in vivo ΔFosB-T149D ou ΔFosB-T149A in mouse NAc, determinamos que a superexpressão de ΔFosB-T149D em NAc leva a maior atividade locomotora em resposta a uma dose baixa inicial de cocaína do que WT ΔFosB, enquanto a superexpressão de ΔFosB-T149A não produz a sensibilização psicomotora à cocaína crônica em baixa dose observada após a superexpressão de WT ΔFosB e anula a sensibilização observada em animais controle em doses mais altas de cocaína.

Demonstramos ainda que a mutação de Thr (149) não afeta a estabilidade de ΔFosB sobre-expressa em NAc de camundongo, sugerindo que os efeitos comportamentais dessas mutações são impulsionados por suas propriedades transcricionais alteradas.

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