Clin Psychopharmacol Neurosci. 2012 Dec; 10 (3): 136-43. doi: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 Dec 20.
fonte
Departamento de Neurociência Fishberg e Friedman Brain Institute, Escola de Medicina Mount Sinai, Nova York, EUA.
Sumário
A regulação da expressão gênica é considerada um mecanismo plausível de dependência química, dada a estabilidade das anormalidades comportamentais que definem um estado viciado. Numerosos fatores de transcrição, proteínas que se ligam a regiões reguladoras de genes específicos e, portanto, controlam os níveis de sua expressão, foram implicados no processo de dependência na última década ou duas. Aqui revisamos as evidências crescentes para o papel desempenhado por vários fatores de transcrição proeminentes, incluindo uma proteína da família Fos (ΔFosB), proteína de ligação ao elemento de resposta AMPc (CREB) e fator nuclear kappa B (NFkB), entre vários outros, na dependência de drogas. . Como será visto, cada fator exibe uma regulação muito diferente por drogas de abuso dentro dos circuitos de recompensa do cérebro e, por sua vez, medeia aspectos distintos do fenótipo do vício. Os esforços atuais são voltados para a compreensão da gama de genes alvo através dos quais esses fatores de transcrição produzem seus efeitos funcionais e os mecanismos moleculares subjacentes envolvidos. Este trabalho promete revelar uma visão fundamentalmente nova sobre as bases moleculares da dependência, o que contribuirá para melhorar os testes de diagnóstico e a terapêutica para transtornos aditivos.
INTRODUÇÃO
O estudo dos mecanismos de transcrição da dependência baseia-se na hipótese de que a regulação da expressão gênica é um mecanismo importante pelo qual a exposição crônica a uma droga de abuso provoca mudanças duradouras no cérebro que fundamentam as anormalidades comportamentais que definem um estado de dependência.1,2) Um corolário desta hipótese é que mudanças induzidas no funcionamento de vários sistemas neurotransmissores e na morfologia de certos tipos de células neuronais no cérebro, pela administração crônica de drogas, são mediadas em parte via mudanças na expressão gênica.
É claro que nem toda plasticidade neural e comportamental induzida por drogas é mediada no nível da expressão gênica, pois sabemos as contribuições cruciais de modificações translacionais e pós-traducionais e do tráfico de proteínas em fenômenos relacionados à dependência. Por outro lado, a regulação da expressão gênica é um mecanismo central e provavelmente particularmente importante para as anormalidades que caracterizam o vício em toda a vida. De fato, a regulação transcricional fornece um modelo em cima do qual esses outros mecanismos operam.
O trabalho nos últimos 15 anos forneceu evidências crescentes de um papel da expressão gênica na dependência de drogas, pois vários fatores de transcrição - proteínas que se ligam a elementos de resposta específicos nas regiões promotoras de genes alvo e regulam a expressão desses genes - foram implicados na ação das drogas. De acordo com este esquema, mostrado em FIG. 1, drogas de abuso, através de suas ações iniciais na sinapse, produzem mudanças dentro dos neurônios que sinalizam para o núcleo e regulam a atividade de vários fatores de transcrição e muitos outros tipos de proteínas reguladoras da transcrição.3) Estas mudanças nucleares gradualmente e progressivamente constroem com exposição repetida a drogas e fundamentam mudanças estáveis na expressão de genes alvo específicos que, por sua vez, contribuem para as mudanças duradouras na função neural que mantêm um estado de dependência.1,4)
Esta revisão enfoca vários fatores de transcrição, que demonstraram desempenhar papéis importantes no vício. Focamos ainda mais os fatores de transcrição regulados por drogas dentro dos circuitos de recompensa do cérebro, áreas do cérebro que normalmente regulam as respostas de um indivíduo às recompensas naturais (por exemplo, comida, sexo, interação social), mas são corrompidos pela exposição crônica a drogas para causar dependência. Este circuito de recompensa do cérebro inclui neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral do mesencéfalo e as várias regiões do prosencéfalo límbico que eles inervam, incluindo nucleus accumbens (estriado ventral), córtex pré-frontal, amígdala e hipocampo, entre outros. Como se verá, a grande maioria das pesquisas sobre os mecanismos de transcrição do vício até agora se concentrou no núcleo accumbens.
ΔFosB
ΔFosB é codificado pelo FosB gene e compartilha homologia com outros fatores de transcrição da família Fos, que incluem c-Fos, FosB, Fra1 e Fra2.5) Essas proteínas da família Fos se heterodimerizam com proteínas da família Jun (c-Jun, JunB ou JunD) para formar fatores de transcrição ativos da proteína ativadora-1 (AP1) que se ligam aos sítios AP1 presentes nos promotores de certos genes para regular sua transcrição. Estas proteínas da família Fos são induzidas rápida e transitoriamente em regiões cerebrais específicas após a administração aguda de muitas drogas de abuso (FIG. 2).2) Essas respostas são mais proeminentes no núcleo accumbens e no estriado dorsal, mas também em várias outras áreas do cérebro.6) Todas estas proteínas da família Fos, no entanto, são altamente instáveis e retornam aos níveis basais poucas horas após a administração da droga.
Respostas muito diferentes são observadas após a administração crônica de drogas de abuso (FIG. 2). Isoformas modificadas bioquimicamente de ΔFosB (Mr 35-37 kD) acumulam-se nas mesmas regiões cerebrais após a exposição repetida ao fármaco, enquanto todos os membros da família Fos mostram tolerância (isto é, redução da indução comparada com exposições iniciais ao fármaco).7-9) Tal acumulação de ΔFosB tem sido observada para virtualmente todas as drogas de abuso, embora diferentes drogas diferem um pouco no grau relativo de indução observado no núcleo do núcleo accumbens vs. concha, estriado dorsal e outras regiões cerebrais.2,6) Pelo menos para algumas drogas de abuso, a indução de ΔFosB parece seletiva para o subconjunto de neurônios espinhosos médios contendo dinorfina - aqueles que expressam predominantemente os receptores de dopamina D1 - nas regiões do estriado. As isoformas de 35-37 kD de ΔFosB dimerizam predominantemente com JunD para formar um complexo AP-1 ativo e de longa duração dentro dessas regiões do cérebro,7,10) embora haja alguma evidência de in vitro estudos que ΔFosB podem formar homodímeros.11) A indução farmacológica de ΔFosB no nucleus accumbens parece ser uma resposta às propriedades farmacológicas da droga per se e não relacionado à ingestão volumétrica de drogas, uma vez que os animais que se auto-administram cocaína ou recebem injeções de drogas atreladas mostram indução equivalente desse fator de transcrição nessa região do cérebro.6) Em contraste, a indução de ΔFosB em certas outras regiões, por exemplo, o córtex orbitofrontal, requer a administração volitiva de medicamentos.12)
As isoformas 35-37 kD ΔFosB se acumulam com a exposição crônica a drogas devido a suas meias vidas extraordinariamente longas.7-13) Como resultado de sua estabilidade, a proteína ΔFosB persiste nos neurônios por pelo menos várias semanas após a cessação da exposição ao fármaco. Sabemos agora que esta estabilidade é devida a dois fatores: 1) a ausência em ΔFosB de dois domínios degron, que estão presentes no C-terminal de FosB de comprimento total e todas as outras proteínas da família Fos e direcionam essas proteínas para a rápida degradação, e 2) a fosforilação de ΔFosB no seu terminal N pela caseína quinase 2 e talvez outras proteínas quinases.14-16) A estabilidade das isoformas ΔFosB fornece um novo mecanismo molecular pelo qual as alterações induzidas por drogas na expressão gênica podem persistir apesar de períodos relativamente longos de retirada da droga. Propusemos, portanto, que ΔFosB funciona como uma "troca molecular" sustentada que ajuda a iniciar e, a seguir, manter um estado de dependência.1,2)
Papel no vício
O insight sobre o papel de ΔFosB na dependência de drogas veio em grande parte do estudo de camundongos bitransgênicos nos quais ΔFosB pode ser induzido seletivamente dentro do núcleo accumbens e estriado dorsal de animais adultos.17) É importante ressaltar que esses camundongos superexpressam ΔFosB seletivamente nos neurônios espinhosos medianos contendo dinorfina, onde se acredita que os fármacos induziriam a proteína. Os camundongos superexpressores de FOSB apresentam respostas locomotoras aumentadas à cocaína após administração aguda e crônica.17) Eles também mostram maior sensibilidade aos efeitos recompensadores da cocaína e da morfina em testes de condicionamento de locais,17-19) e auto-administrar doses mais baixas de cocaína, e trabalhar mais duro pela cocaína, do que irmãos que não expressam em excesso ΔFosB.20) Além disso, a superexpressão de ΔFosB no nucleus accumbens exagera o desenvolvimento da dependência física de opiáceos e promove a tolerância aos analgésicos opiáceos.19) Em contraste, camundongos expressando ΔFosB são normais em vários outros domínios comportamentais, incluindo aprendizado espacial, conforme avaliado no labirinto aquático de Morris.17) O direcionamento específico da superexpressão de ΔFosB ao nucleus accumbens, por meio da transferência gênica mediada por vírus, produziu dados equivalentes.19)
Em contraste, o direcionamento da expressão de ΔFosB para os neurônios espinhosos medianos contendo a enceepalina no núcleo accumbens e estriado dorsal (aqueles que expressam predominantemente os receptores dopaminérgicos D2) em diferentes linhagens de camundongos bitransgênicos não mostra a maioria desses fenótipos comportamentais.19) Em contraste com a superexpressão de ΔFosB, a superexpressão de uma proteína Jun mutante (ΔcJun ou ΔJunD) - que funciona como um antagonista negativo dominante da transcrição mediada por AP1 - pelo uso de camundongos bitransgênicos ou transferência de genes mediada por vírus, produz os efeitos comportamentais opostos.18,19,21) Esses dados indicam que a indução de ΔFosB em neurônios espinhosos médios contendo dinorfina do nucleus accumbens aumenta a sensibilidade de um animal à cocaína e outras drogas de abuso e pode representar um mecanismo para uma sensibilização relativamente prolongada às drogas.
O papel desempenhado pela indução de ΔFosB em outras regiões cerebrais é menos bem compreendido. Estudos recentes mostraram que a indução de ΔFosB no córtex orbitofrontal medeia a tolerância a alguns dos efeitos perturbadores cognitivos da exposição aguda à cocaína, o que pode servir para promover ainda mais o consumo de drogas.12,22)
TargetFosB Genes Alvo
Uma vez que ΔFosB é um fator de transcrição, ele provavelmente produz este fenótipo comportamental interessante no nucleus accumbens ao aumentar ou reprimir a expressão de outros genes. Usando nossos camundongos indutíveis bitransgênicos que superexpressam ΔFosB ou seu ΔcJun negativo dominante, e analisando a expressão gênica em chips Affymetrix, demonstramos que - no núcleo accumbens in vivo -ΔFosB funciona principalmente como um ativador transcricional, enquanto serve como um repressor para um subconjunto menor de genes.18) Este estudo também demonstrou o papel dominante de ΔFosB na mediação dos efeitos genômicos da cocaína: ΔFosB está implicado em quase um quarto de todos os genes influenciados no nucleus accumbens pela cocaína crônica.
Essa abordagem genômica ampla, juntamente com estudos de vários genes candidatos em paralelo, estabeleceu vários genes-alvo de ΔFosB que contribuem para seu fenótipo comportamental. Um gene candidato é o GluA2, uma subunidade do receptor de glutamato AMPA, que é induzida no nucleus accumbens por ΔFosB.17) Como os canais de AMPA contendo GluA2 têm uma condutância geral mais baixa em comparação com os canais de AMPA que não contêm essa subunidade, a sobrerregulação de GluA2 mediada por cocaína e FosB no nucleus accumbens poderia explicar, pelo menos em parte, as respostas glutamatérgicas reduzidas esses neurônios após a exposição crônica à droga.23)
Outro gene alvo candidato de ΔFosB no nucleus accumbens é o peptídeo opioide, a dinorfina. Lembre-se que ΔFosB parece ser induzido por drogas de abuso especificamente em células produtoras de dinorfina nesta região do cérebro. Drogas de abuso têm efeitos complexos na expressão da dinorfina, com aumentos ou diminuições observadas dependendo das condições de tratamento utilizadas. Nós mostramos que a indução de ΔFosB reprime a expressão gênica da dinorfina no nucleus accumbens.19) Acredita-se que a dinorfina ative os receptores opioides κ em neurônios dopaminérgicos da área de tegment ventral (VTA) e iniba a transmissão dopaminérgica e, portanto, diminua os mecanismos de recompensa.24,25) Assim, a repressão ΔFosB da expressão da dinorfina poderia contribuir para o aumento dos mecanismos de recompensa mediados por este fator de transcrição. Existem agora evidências diretas que apoiam o envolvimento da repressão do gene da dinorfina no fenótipo comportamental do ΔFosB.19)
Ainda genes alvo adicionais foram identificados. ΔFosB reprime o c-fos gene que ajuda a criar a mudança molecular - da indução de várias proteínas da família Fos de vida curta após a exposição aguda à droga ao acúmulo predominante de ΔFosB após a exposição crônica à droga - citado anteriormente.9) Em contraste, a quinase dependente de ciclina 5 (Cdk5) é induzida no núcleo accumbens pela cocaína crônica, um efeito que mostramos é mediado via ΔFosB.18,21,26) Cdk5 é um importante alvo de ΔFosB, uma vez que sua expressão está diretamente ligada ao aumento da densidade de espinhos dendríticos de neurônios espinhosos médios do nucleus accumbens,27,28) no núcleo accumbens que estão associados à administração crônica de cocaína.29,30) De fato, a indução de ΔFosB demonstrou, mais recentemente, ser necessária e suficiente para o crescimento da espinha dendrítica induzida pela cocaína.31)
Mais recentemente, utilizamos imunoprecipitação da cromatina (ChIP) seguida de chip promotor (ChIP-chip) ou por sequenciamento profundo (ChIP-seq) para identificar adicionalmente os genes-alvo ΔFosB.32) Esses estudos, juntamente com os arranjos de expressão de DNA citados anteriormente, estão fornecendo uma lista rica de muitos genes adicionais que podem ser direcionados - direta ou indiretamente - por ΔFosB. Entre esses genes estão receptores de neurotransmissores adicionais, proteínas envolvidas na função pré e pós-sináptica, muitos tipos de canais iônicos e proteínas de sinalização intracelular, proteínas que regulam o citoesqueleto neuronal e o crescimento celular e numerosas proteínas que regulam a estrutura da cromatina.18,32) Mais trabalho é necessário para confirmar cada uma dessas numerosas proteínas genuíno alvos da cocaína atuando através de ΔFosB e estabelecer o papel exato que cada proteína desempenha na mediação dos complexos aspectos neurais e comportamentais da ação da cocaína.
CREB
A proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMP cíclico (CREB) é um dos fatores de transcrição mais estudados na neurociência e tem sido implicada em diversos aspectos da plasticidade neural.33) Ele forma homodímeros que podem se ligar a genes em elementos de resposta de AMP cíclico (CREs), mas ativa principalmente a transcrição após ter sido fosforilada em Ser133 (por qualquer uma das várias proteínas quinases), o que permite o recrutamento de proteína de ligação a CREB (CBP) promove a transcrição. O mecanismo pelo qual a ativação de CREB reprime a expressão de certos genes é menos bem compreendido.
Ambos os psicoestimulantes (cocaína e anfetamina) e opiáceos aumentam a atividade CREB, de forma aguda e crônica - conforme medido pelo aumento da fosfo-CREB (pCREB) ou atividade do gene repórter em camundongos transgênicos CRE-LacZ - em várias regiões do cérebro, incluindo o núcleo accumbens e estriado dorsal .34-36) O curso de tempo desta ativação é muito diferente daquele exibido por ΔFosB. Como mostrado em FIG. 2, A ativação de CREB é altamente transitória em resposta à administração aguda de drogas e reverte para níveis normais dentro de um dia ou dois após a retirada. Além disso, a ativação de CREB ocorre nos subtipos de dinorfina média e encefalina de ambos os subtipos dynorfina e encefalina.34) Em contraste com a cocaína e os opiáceos, o CREB mostra respostas mais complicadas e variadas a outras drogas de abuso.4)
Experimentos envolvendo a superexpressão induzível de CREB ou um mutante negativo dominante em camundongos bitransgênicos ou com vetores virais mostraram que a ativação de CREB - em notável contraste com ΔFosB - no nucleus accumbens diminui os efeitos recompensadores da cocaína e dos opiáceos, conforme avaliado no condicionamento local ensaios.37,38) No entanto, a ativação de CREB, como a indução de ΔFosB, promove a autoadministração de medicamentos.39) É importante ressaltar que os efeitos com CREB dominante negativo foram validados com knockdowns indutíveis da atividade CREB endógena.39-41) É interessante que ambos os fatores de transcrição impulsionam a ingestão volitiva de drogas; presumivelmente, ΔFosB faz isso via reforço positivo, enquanto CREB induz este fenótipo via reforço negativo. A última possibilidade é consistente com evidências consideráveis de que a atividade de CREB nessa região do cérebro causa um estado emocional negativo.34,42)
A atividade da CREB tem sido diretamente ligada à atividade funcional dos neurônios espinhosos médios do nucleus accumbens. A superexpressão de CREB aumenta, enquanto a CREB dominante negativa diminui, a excitabilidade elétrica dos neurônios espinhosos médios.43) Possíveis diferenças entre neurônios dinorfina e encefalina ainda não foram exploradas. A observação de que a superexpressão mediada por vírus de um K+ subunidade do canal no nucleus accumbens, que diminui a excitabilidade neuronal espinhosa média, aumenta as respostas locomotoras à cocaína sugere que o CREB age como uma quebra na sensibilização comportamental à cocaína aumentando a excitabilidade neuronal.43)
Drogas de abuso ativam o CREB em várias regiões do cérebro além do núcleo accumbens. Um exemplo é a área tegmentar ventral, onde a administração crônica de cocaína ou opiáceos ativa a CREB em neurônios dopaminérgicos e não dopaminérgicos. Este efeito parece promover ou atenuar as respostas recompensadoras de drogas de abuso, dependendo da sub-região da área tegmentar ventral afetada.
Numerosos genes-alvo para CREB foram identificados, através de abordagens de genes abertos e candidatos, que mediam estes e outros efeitos nos neurónios espinhosos médios do nucleus accumbens e o resultante fenótipo comportamental de CREB.18,32,36) Exemplos proeminentes incluem a dinorfina peptídica opióide,37) que se alimenta de volta e suprime a sinalização dopaminérgica para o nucleus accumbens como afirmado anteriormente.24,25) Também estão implicadas certas subunidades do receptor de glutamato, tais como a subunidade GluA1 AMPA e a subunidade GluN2B NMDA, bem como K+ e Na+ subunidades do canal iônico, que juntas seriam esperadas para controlar a excitabilidade celular do núcleo accumbens.43,44) O BDNF é ainda outro gene alvo para CREB no nucleus accumbens, e também está implicado na mediação do fenótipo comportamental CREB.35) A indução CREB também demonstrou contribuir para a indução da cocaína de espinhas dendríticas em neurônios espinhosos médios do núcleo accumbens.45)
CREB é apenas uma das várias proteínas relacionadas que se ligam a CREs e regulam a transcrição de genes alvo. Vários produtos do gene modulador de elemento de resposta de AMP cíclico (CREM) regulam a transcrição mediada por CRE. Alguns dos produtos (por exemplo, CREM) são ativadores transcricionais, enquanto outros (por exemplo, ICER ou repressor de AMP cíclico induzível) funcionam como antagonistas endógenos dominantes negativos. Além disso, vários fatores ativadores de transcrição (ATFs) podem influenciar a expressão gênica em parte pela ligação a sítios CRE. Estudos recentes têm implicado esses vários fatores de transcrição nas respostas aos medicamentos. A anfetamina induz a expressão de ICER no nucleus accumbens, e a superexpressão de ICER nesta região, pelo uso de transferência gênica mediada por vírus, aumenta a sensibilidade de um animal aos efeitos comportamentais da droga.46) Isso é consistente com os achados, citados acima, de que a superexpressão local de mutantes CREB dominantes negativos ou knockdown local de CREB exerce efeitos similares. A anfetamina também induz ATF2, ATF3 e ATF4 no núcleo accumbens, enquanto nenhum efeito é observado para ATF1 ou CREM.47) A superexpressão de ATF2 nessa região, assim como a da ICER, aumenta as respostas comportamentais à anfetamina, enquanto a superexpressão de ATF3 ou ATF4 tem o efeito oposto. Muito pouco se sabe sobre os genes-alvo para essas várias proteínas da família CREB, uma importante direção para futuras pesquisas.
NFκB
O fator nuclear κB (NFκB), um fator de transcrição que é rapidamente ativado por diversos estímulos, é melhor estudado por seu papel na inflamação e nas respostas imunes. Mais recentemente, mostrou-se importante na plasticidade sináptica e na memória.48) NFκB é induzido no nucleus accumbens pela administração repetida de cocaína,49,50) onde é necessário para a indução de cocaína de espinhos dendríticos de neurônios espinhosos médios do núcleo accumbens. Tal indução de NFκB contribui para a sensibilização aos efeitos recompensadores da droga.50) Um dos principais objetivos da pesquisa atual é identificar os genes alvo através dos quais o NFκB provoca essa plasticidade celular e comportamental.
Curiosamente, a indução de NFκB pela cocaína é mediada pela superexpressão ΔFosB: ΔFosB no núcleo accumbens induz NFκB, enquanto a superexpressão do dominante ΔcJun bloqueia a indução de cocaína do fator de transcrição.21,49) A regulação do NFκB por ΔFosB ilustra as complexas cascatas transcricionais envolvidas na ação do fármaco. Além disso, o NFκB foi implicado em alguns dos efeitos neurotóxicos da metanfetamina nas regiões do estriado.51) O papel do NFκB na espinogênese dos neurônios espinhosos médios foi recentemente estendido aos modelos de estresse e depressão,52) um achado de particular importância considerando a comorbidade de depressão e dependência, e o fenômeno bem estudado de recaída induzida por estresse ao abuso de drogas.
MEF2
O fator de aumento de miócitos-2 (MEF2) foi descoberto por seu papel no controle da miogênese cardíaca. Mais recentemente, o MEF2 foi implicado na função cerebral.53) Múltiplas isoformas de MEF2 são expressas no cérebro, inclusive nos neurônios esporos médios do nucleus accumbens, onde formam homo e heterodímeros que podem ativar ou reprimir a transcrição gênica dependendo da natureza das proteínas que eles recrutam. Trabalhos recentes descrevem um possível mecanismo pelo qual a cocaína crônica suprime a atividade da MEF2 no núcleo accumbens em parte através de uma inibição da calcineurina dependente do receptor D1-cAMP, um Ca2+proteína fosfatase dependente de28) A regulação da cocaína de Cdk5, que também é um alvo para cocaína e ΔFosB, como mencionado anteriormente, também pode estar envolvida. Esta redução na atividade de MEF2 é necessária para a indução de cocaína de espinhas dendríticas em neurônios espinhosos médios. Um foco importante do trabalho atual é identificar os genes-alvo através do MEF2 produz este efeito.
DIREÇÕES FUTURAS
Os fatores de transcrição discutidos acima são apenas alguns dos muitos que foram estudados ao longo dos anos em modelos de dependência. Outros implicados no vício incluem o receptor de glicocorticóide, o fator de transcrição do nucleus accumbens 1 (NAC1), fatores de resposta de crescimento precoce (EGRs), e transdutores de sinal e ativadores da transcrição (STATs).1,2) Como apenas um exemplo, o receptor de glicocorticóide é necessário em neurônios dopaminoceptivos para busca de cocaína.54) O objetivo da pesquisa futura é obter uma visão mais completa dos fatores de transcrição induzidos no núcleo accumbens e outras regiões de recompensa cerebral em resposta à exposição crônica a drogas de abuso e definir a gama de genes alvo que influenciam para contribuir para o fenótipo comportamental de vício.
O outro grande objetivo da pesquisa futura é delinear os passos moleculares precisos pelos quais esses vários fatores de transcrição regulam seus genes-alvo. Assim, sabemos agora que os fatores de transcrição controlam a expressão gênica ao recrutar para seus genes-alvo uma série de proteínas co-ativadoras ou co-repressoras que juntas regulam a estrutura da cromatina em torno dos genes e o subseqüente recrutamento do complexo RNA polimerase II que catalisa. transcrição.4) Por exemplo, pesquisas recentes demonstraram que a capacidade de ΔFosB de induzir o gene cdk5 ocorre em conjunto com o recrutamento de uma histona acetiltransferase e proteínas de remodelação da cromatina relacionadas ao gene.55) Em contraste, a capacidade de ΔFosB para reprimir o gene c-Fos ocorre em conjunto com o recrutamento de uma histona desacetilase e presumivelmente várias outras proteínas repressivas, como uma histona metiltransferase repressora (FIG. 3).2,9,31) Dado que centenas de proteínas reguladoras da cromatina são provavelmente recrutadas para um gene em conjunto com sua ativação ou repressão, este trabalho é apenas a ponta do iceberg de grandes quantidades de informação que precisam ser descobertas nos próximos anos.
À medida que forem feitos progressos na identificação de genes alvo para fatores de transcrição regulados por medicamentos, essas informações fornecerão um modelo cada vez mais completo que pode ser usado para orientar os esforços de descoberta de drogas. Espera-se que novos tratamentos com medicação sejam desenvolvidos com base nesses avanços dramáticos em nossa compreensão dos mecanismos de transcrição subjacentes ao vício.