Vício, Anedonia e Transtorno do Humor Comórbido. Uma revisão narrativa (2019)

Psiquiatria frente. 2019; 10: 311.

Publicado on-line 2019 May 22. doi: 10.3389 / fpsyt.2019.00311

PMCID: PMC6538808

PMID: 31178763

Marianne Destoop, ^{1, 2} Manuel Morrens, ^{1, 3} Violette Coppens, ^{1, 3} e Geert Dom ^{1, 2, *}

Sumário

Introdução

Distúrbios no uso de substâncias (DUS) como definido pelo Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtorno Mental - 5 (DSM-5) são um conjunto de transtornos altamente prevalentes com um enorme impacto negativo sobre os indivíduos, suas famílias e a sociedade como um todo (1). Do ponto de vista neurocientífico, o USD pode ser conceituado como transtornos complexos, isto é, múltiplos grupos de sintomas e circuitos / sistemas neurobiológicos subjacentes desempenham um papel. Em seu núcleo, havia uma hipersensibilidade aos estímulos relacionados às drogas e uma deficiência no controle (executivo) desses impulsos. Por outro lado, e cada vez mais à medida que a desordem progride, um lado “mais escuro” tem sido sugerido onde um aumento do sistema de estresse cerebral, tolerância ao estresse prejudicado, afeto negativo e anedonia levam vantagem (2).

Do ponto de vista clínico, a anedonia, isto é, um interesse ou prazer acentuadamente diminuído em atividades que são naturalmente compensadoras, é uma característica essencial para muitos indivíduos dependentes. Sintomas semelhantes à anedonia têm sido relatados no contexto do uso ativo de substâncias crônicas, (prolongada) abstinência e durante a abstinência prolongada. Além disso, a anedonia pode, para alguns indivíduos, agir como uma vulnerabilidade preexistente para a iniciação da substância, o uso regular e a transição subseqüente do desenvolvimento para o vício (3). Os sintomas que caracterizam a anedonia podem refletir alterações neuroquímicas subjacentes, tipicamente associadas ao “lado escuro” da dependência, em que o reforço negativo impulsiona o uso contínuo de substâncias e o quadro neuroquímico é dominado pela desregulação dos sistemas de estresse cerebral (2). Estes também podem incluir processos de inflamação periférica que foram relatados no contexto do uso crônico de substâncias e associados à depressão e anedonia (4). Em consonância com isto estão as descobertas recentes que indicam que os antidepressivos, isto é, a agomelatina, podem afectar a anedonia, possivelmente via diminuição da proteína C-reativa e aumento dos níveis séricos de BDNF (5-7). Além disso, a anedonia pode ter importância clínica específica, ou seja, para o resultado e resposta ao tratamento. De fato, a anedonia aumenta a probabilidade de recaída e está associada ao desejo compulsivo (3).

Característica do USD é a alta prevalência de comorbidade com outros transtornos psiquiátricos. Isso pode ser o resultado da imprecisão diagnóstica inerente aos sistemas categóricos de diagnóstico usados ​​atualmente, como DSM e ICD. Alternativamente, fatores subjacentes comuns podem levar a diferentes apresentações fenotípicas comportamentais que, quando diagnosticadas como "categóricas" em nível comportamental, resultam em altos níveis estatísticos de comorbidade (8). Transtornos de humor (MD) são um dos transtornos psiquiátricos que foram relatados co-ocorrem freqüentemente com DUS são transtornos de humor (MD). A co-ocorrência de MD e DUS foi bem estabelecida com um aumento estimado de dois a cinco vezes nas probabilidades de ter uma DM quando a outra condição está presente (9). Com relação à patogênese dos transtornos psiquiátricos, a anedonia tem sido considerada como uma característica principal, transdiagnóstica, dentro do conceito fenotípico de diferentes transtornos mentais, por exemplo, transtornos de humor, esquizofrenia e também USD (10). Estudos recentes sugerem que a hiposensibilidade a recompensa na depressão unipolar estará mais fortemente associada a um estado de anedonia caracterizado por déficits motivacionais versus hedonistas (11, 12). A partir dessa perspectiva, pode-se supor que a anedonia como um construto neurobiológico subjacente atue como um fator explicativo da alta prevalência da comorbidade de depressão com DUS. Alternativamente, a anedonia pode ser um sintoma dentro de ambos os transtornos, mas cuja origem é baseada em diferentes vias patogênicas, por exemplo, anedonia como resultado da regulação negativa das vias de recompensa em uma resposta de uso crônico de substância (ab).

A anedonia não é, de longe, o único construto comum subjacente às comorbidades entre o USD e outros transtornos psiquiátricos. De fato, usando a terminologia Research Domain Criterion (RDoC), os déficits nos processos relacionados à ameaça (Negative Valence Systems), controle executivo (Arousal / Regulatory Systems) e working memory (Sistemas Cognitivos) são observados em muitos transtornos psiquiátricos em ambos os espectro de internalização ”(por exemplo, depressão, ansiedade) eo espectro de“ externalização ”, isto é, DUS (8, 11). No entanto, até o momento, o papel da anedonia na patogênese da dependência e na co-morbidade com transtornos de humor tem sido praticamente ignorado. Esta é uma advertência essencial, uma vez que um número crescente de estudos indica que a anedonia, por exemplo, dentro do contexto de depressão, é um fator que afeta negativamente o resultado do tratamento. De fato, a anedonia é um preditor de mau curso longitudinal dos sintomas de depressão maior, ideação suicida e ideação suicida e fraca resposta ao tratamento farmacológico (13-16).

Dentro do escopo desta revisão, primeiro apresentamos idéias sobre a conceituação e avaliação da anedonia. Em seguida, revisamos a literatura que explora a relação entre anedonia e transtornos por uso de substâncias. Na discussão, nós estendemos como essas descobertas combinam com os conceitos atuais sobre anedonia e como isso, potencialmente, reflete sobre o tratamento e pesquisas futuras.

Conceituação da Anedonia

Anhedonia refere-se a uma diminuição do interesse ou prazer em resposta a estímulos que são ou por natureza ou anteriormente percebidos como gratificantes. Como tal, a anedonia é inerentemente associada ao processamento de recompensas. O processamento da recompensa envolve múltiplos componentes que podem ser dissecados experimentalmente em modelos animais, mas provavelmente se misturam em situações da vida real: detecção sensorial de um estímulo, reação afetiva hedônica, prazer em si (gostar), motivação para obter a recompensa e trabalhar para ela (querer ou saliência de incentivo), e processos de aprendizagem relacionados com recompensa (17).

Pelo menos duas grandes dimensões subjacentes à anedonia foram identificadas através de pesquisas em animais e humanos: 1) hipossensibilidade à recompensa e 2) reduzida motivação de abordagem. De importância, ambos os aspectos podem ser dissecados em relação às suas vias neurobiológicas subjacentes e marcas neuroquímicas (11).

Sugere-se que a hiposensibilidade de recompensa esteja associada às funcionalidades relacionadas à parte “consumatória” do processamento de recompensa, isto é, muitas vezes refletidas pelo termo “gosto”. Sugere-se que a experiência de prazer seja mediada pelas vias endógenas de receptores opióides e endocanabinóides em diferentes áreas do cérebro (18). Esse componente poderia ser chamado de dimensão hedônica da anedonia, ou seja, “anedonia hedônica”.

A motivação da abordagem é vista como o direcionador que facilita a abordagem ou o comportamento direcionado por objetivos para obter recompensas. Sugere-se que a informação codificada pela transmissão dopaminérgica dentro do sistema mesolímbico desempenhe um papel no valor motivacional da recompensa e na saliência motivacional (17). O sistema primário é proposto para ser circuitos frontostriatais dopaminérgicos. Reduzir o funcionamento dopaminérgico tem um efeito adverso na motivação para buscar e trabalhar para recompensar os estímulos. Essa dimensão poderia ser chamada de componente motivacional da anedonia, ou seja, “anedonia motivacional”. De interesse, a administração de um agonista da dopamina (d-anfetamina) produz um aumento na disposição de trabalhar por recompensas em modelos animais (11, 19).

Em conjunto, evidências crescentes de estudos de autorrelato, comportamentais e neurofisiológicos sugerem que a hipossensibilidade à recompensa e a motivação reduzida da abordagem refletem a anedonia (11). Nessa perspectiva, dois circuitos neurais distintos subjacentes à motivação (antecipação, desejo; isto é, associado à sinalização da dopamina no circuito frontostriatal) versus estados hedônicos relacionados à recompensa (consumo, gosto; isto é, associados à sinalização de opioides endógenos) podem ser hipotetizados (11). Para esta revisão, conceituamos a anedonia nessas duas dimensões básicas ( Figura 1 ).

Revisão: Objetivo e Perguntas

No âmbito desta revisão explorativa-narrativa deste manuscrito, pretendemos explorar as seguintes questões:

• Qual é a prevalência de anedonia em indivíduos humanos com DUS?

• Que tipos de instrumentos de medição de anedonia são usados ​​em estudos humanos em amostras de DUS?

• Existe uma diferenciação de acordo com a anedonia hedônica versus motivação?

• Como a anedonia se relaciona com a comorbidade com depressão?

• Qual é o papel da anedonia no curso de DUS e na resposta ao tratamento?

Forma

A revisão sistemática mais recente sobre a relação entre transtornos por uso de substâncias (SUD) e anedonia revisou a literatura até o 23 May 2013 (3). Assim, com essa revisão, pretendemos expandir esse conjunto de trabalhos revisando a literatura publicada após essa data, ou seja, últimos anos da 5. Foi realizada uma pesquisa no PubMed utilizando os mesmos termos de pesquisa que nesta última publicação (3). Incluímos o jogo patológico e os jogos na Internet nesta pesquisa porque eles foram recentemente incluídos no capítulo DUS do DSM-5 (e será no próximo ICD11) como transtornos aditivos.

A fim de obter estudos originais investigando a ligação entre anedonia e DUS, uma pesquisa PubMed (maio 2013-novembro 2018) para artigos em inglês foi conduzida usando os seguintes termos de pesquisa: (Anedonia OU Deficiência de Recompensa) E (Dependência de Drogas OU Abuso) OU Álcool OU Nicotina OU Dependência OU Jogos de Azar OU (Internet Gaming)). Os papéis foram filtrados apenas para estudos em humanos. Uma visão geral do processo de inclusão pode ser encontrada em Figura 2 . A pesquisa no PubMed gerou resultados 171; A triagem abstrata levou à exclusão dos papéis 136, deixando os papéis 35. Destes, um artigo completo não pôde ser recuperado, e dois estudos de validação foram excluídos, então os artigos 32 foram incluídos na revisão.

Resultados

A maioria dos estudos (n = 13) focado no tabagismo comparado ao álcool (n = 4), cannabis (n = 4), cocaína (n = 5), benzodiazepinas (n = 1) e opioides (n = 4). Os vícios comportamentais permanecem pouco estudados, ou seja, um estudo sobre jogos de azar e nenhum sobre jogos on-line. Vejo tabela 1 para uma visão geral de todos os estudos.

Discussão

Nesta revisão exploratório-narrativa, identificamos os trabalhos de pesquisa originais 32 explorando a anedonia e sua relação com os transtornos por uso de substâncias. Os resultados fornecem indicações de que a anedonia está associada a problemas / perturbações do uso de substâncias e à sua gravidade, a anedonia é especialmente proeminente em DUS com depressão comórbida e experiências de stress precoce, 1) anedonia pode ser tanto uma característica como uma dimensão estatal na sua relação a DUS e 2), a anedonia tende a afetar negativamente o resultado do tratamento com DUS. Finalmente, a maioria das evidências aponta para a anedonia motivacional como a subdimensão mais envolvida da anedonia em sua relação com a USD.

No geral, os resultados desta revisão, concentrando-se em artigos nos últimos anos 5, estão de acordo com a revisão anterior de Garfield et al. (3). Entre as diferentes substâncias de abuso, os resultados desta revisão fornecem indicações de que a anedonia - como um conceito amplo - está associada à gravidade do USD e do USD. No entanto, esses resultados precisam ser vistos com prudência. De fato, o número de estudos usando um grupo de controle permanece muito limitado. Além disso, as medidas de gravidade utilizadas nos diversos estudos são muito variáveis, dificultando a interpretação consistente. No total, o número de estudos permanece muito limitado, especialmente quando comparado ao número de estudos publicados sobre o controle de impulso / executivo no SUD. Isso é notável. De fato, em um artigo de consenso recente, o Sistema de Valência Positiva RDoC (Avaliação de Recompensa, Expectativa, Seleção de Ação, Aprendizado de Recompensa, Hábito) foi apresentado como um domínio essencial com relação à patogênese dos transtornos aditivos, implicados em vulnerabilidades para iniciação, continuação, e cronicidade do distúrbio (8). A Anhedonia pode ser posicionada na ponte dos Valence Systems negativos e positivos, mas se associa à avaliação de recompensa, expectativa de recompensa e aprendizado de recompensa. Este fundamento teórico e os achados de nossa revisão indicam que a anedonia merece mais atenção.

Além disso, a anedonia é vista como um importante conceito “transdiagnóstico” subjacente a muitos distúrbios psiquiátricos diferentes, por exemplo, depressão, transtorno bipolar e esquizofrenia (11). Todos esses distúrbios relacionam-se, de maneiras diferentes, ao processamento de recompensas alterado. Finalmente, a anedonia pode ter relevância em se relacionar com uma literatura crescente sobre o papel da inflamação na patogênese de transtornos psiquiátricos, como transtornos de humor ou transtornos aditivos (56). Nessa perspectiva, pode-se hipotetizar que uma vulnerabilidade neurobiológica aos estímulos inflamatórios pode direcionar o elo entre o uso crônico de substâncias (estresse precoce) e a anedonia.

Um considerável número de estudos (grandes) nesta revisão focalizou a comorbidade e forneceu indicações de que pacientes com DUS com um transtorno de humor comórbido tinham níveis mais altos de anedonia em comparação com grupos de diagnóstico único. Esses achados dão algum fundamento para a hipótese de que a anedonia possa ser um fator comum subjacente a ambos os tipos de transtorno ou pelo menos um subtipo de cada um deles. Subtipos em depressão com anedonia sendo a característica proeminente foram recentemente sugeridos. Especificamente, um subtipo “inflamatório” tem sido proposto com uma vulnerabilidade neurobiológica aos estímulos inflamatórios que impulsionam a ligação entre o estresse e os sintomas anedônicos (56). De interesse, a adversidade na primeira infância pode ser um dos fatores mais críticos que modulam essa vulnerabilidade neurobiológica. É notável que dois estudos nesta revisão mostraram uma clara associação entre anedonia e severidade do uso de substâncias, especificamente em uma população de indivíduos expostos ao trauma (21, 23). Dada a alta prevalência de adversidades na primeira infância em indivíduos com DUS, estudos futuros precisam investigar se esse subgrupo está associado à anedonia.

Pesquisas sobre anedonia em outros transtornos psiquiátricos, por exemplo, depressão, também podem ajudar a fornecer mais informações sobre como a pesquisa sobre anedonia em SUD precisa ser feita. Como mencionado acima, os autorrelatos são o instrumento mais utilizado, embora sejam incapazes de distinguir os diferentes aspectos do processamento de recompensas e recompensar o aprendizado. Na literatura sobre depressão, no entanto, vários aspectos da recompensa em relação à anedonia podem ser desenredados com base em numerosos estudos que combinam tarefas comportamentais e medidas neurobiológicas, principalmente estudos relacionados ao potencial de eventos (ERP). Estudos de neuroimagem também poderiam ser úteis, levando em conta a ideia de que os paradigmas de ressonância magnética funcional são incapazes de dissecar em componentes antecipatórios, consumadores e de aprendizagem do processamento de recompensas (23). Recomenda-se uma abordagem multimodal usando os mesmos paradigmas em futuros projetos de pesquisa.

Os dados desta revisão mostram resultados mistos quanto à característica traço versus estado da anedonia no contexto do uso de substâncias. Alguns estudos dão suporte à hipótese de que a anedonia pode ser um traço subjacente a uma vulnerabilidade para início precoce do uso de substâncias e escalada precoce. Isto está de acordo com a teoria da automedicação, pela qual substâncias são usadas para mediar transtornos de humor ou deficiências inatas de recompensa (9). Além disso, adolescentes com alto estresse e reatividade da amígdala são mais propensos a consumir uma bebida alcoólica padrão completa, são mais propensos a experimentar a intoxicação precoce, e estão em maior risco para o aparecimento de um transtorno por uso de álcool (57). De acordo com isso, a anedonia pode ser hipotetizada como um traço de vulnerabilidade para trajetórias iniciais de uso de substâncias e subseqüente aumento do risco de DUS. Uma hipótese também está de acordo com a hipótese de deficiência de recompensa (58). Inversamente, diferentes estudos nesta revisão indicam que a anedonia está associada ao uso contínuo de substâncias e abstinência, melhorando ao longo do tempo a abstinência. Isto está de acordo com estudos anteriores mostrando melhora na responsividade de recompensa durante o tratamento e abstinência (59). Esses achados são indicativos de uma característica de estado. No entanto, estudos longitudinais permanecem muito escassos, ou seja, nesta revisão, apenas um estudo acompanhou o curso da anedonia ao longo de um período de abstinência 6-mês mostrando melhora ao longo do tempo (45). Portanto, qualquer conclusão sobre traço ou estado é, na melhor das hipóteses, preliminar.

Vários estudos nesta revisão mostraram uma influência negativa da anedonia no curso de DUS e no efeito do tratamento, ou seja, menor abstinência pós-tratamento e maiores taxas de recaída. Esta é a confirmação dos resultados apresentados na revisão anterior sobre este tópico, mostrando que a anedonia aumenta a probabilidade de recaída e está associada ao desejo (3). Na pesquisa sobre depressão, a anedonia influencia negativamente o curso da doença. Isto também foi documentado no contexto do tratamento da depressão (13-16). Pode-se supor que a anedonia como característica transdiagnóstica modula o curso e o desfecho da doença.

No contexto do tratamento da depressão, os tratamentos psicológicos e farmacológicos existentes mostraram-se bastante ineficazes no tratamento da anedonia. Alguns dos antidepressivos mais usados, por exemplo, fluoxetina, podem até piorar os sintomas anedônicos (60-62). É importante ressaltar que tratamentos mais novos, como a cetamina, apresentam melhora da anedonia, mesmo na depressão resistente ao tratamento (63, 64). Isto é interessante, também do ponto de vista da indicação de que a cetamina pode ser utilizada no contexto do tratamento da DUS (65). Embora, neste momento, nenhum estudo tenha sido publicado explorando a eficácia da cetamina como tratamento para pacientes com USD e comorbidade depressão / anedonia, essa é uma ideia interessante. O interesse nesta revisão é a descoberta de que o tratamento de substituição (isto é, adesivo de nicotina) pode ser benéfico especificamente para fumantes com alto índice de anedonia. Powers et al. (30) mostrou um aumento da probabilidade de abstinência a curto prazo, utilizando uma terapêutica com o tampão de nicotina 21-mg / dia. Cook et al. (34) observaram que a administração de terapia de reposição de nicotina suprimiu a anedonia induzida por abstinência e aliviou os sintomas de abstinência de nicotina durante a abstinência em curto prazo. Além disso, os não-fumantes deprimidos mostram declínios significativos nos sintomas depressivos durante o tratamento com adesivo de nicotina, sugerindo que a TRN (e o adesivo de nicotina em particular) podem ter efeitos do tipo antidepressivo (66). Foi hipotetizado que a exposição à nicotina melhora a hipoativação em estruturas cruciais da via de recompensa (incluindo caudado, nucleus accumbens, putamen) entre fumantes deprimidos, com dados mostrando ativação aumentada após a administração de nicotina no estriado dorsal durante a resposta antecipada de recompensa e na medial. córtex pré-frontal associado à sensibilidade à recompensa (67). Deve-se notar que a amostra de participantes anedônicos no estudo de Powers et al. (30) era pequena, e a falta de uma condição de placebo dificultava a inferência sobre o impacto da terapia com adesivo de nicotina na anedonia ou depressão pré-tratamento mais geralmente. Finalmente, há evidências preliminares de que o aripiprazol pode promover a abstinência de álcool e reduzir a anedonia, possivelmente via modulações dopaminérgicas e serotoninérgicas nos circuitos fronto-subcorticais (68). No entanto, isso precisa de replicação futura.

Em conjunto, embora a anedonia seja particularmente difícil de tratar e possa afetar negativamente o curso da doença, esses estudos preliminares prometem o desenvolvimento de tratamentos futuros - farmacológicos.

As descobertas nesta revisão precisam ser consideradas criticamente. Várias limitações precisam ser levadas em conta. Primeiro, a grande maioria dos estudos se concentra no tabagismo. Outras substâncias de abuso permanecem em grande parte subestimadas, e em relação às dependências comportamentais, a informação é zero. Em seguida, e mais importante, ao longo dos estudos, uma variedade de medidas de anedonia tem sido usada. Para nenhuma dessas medidas, sabe-se que dimensão exata de anedonia eles medem, e não há informação suficiente disponível sobre como essas medidas se relacionam. Isso torna impossível a comparação entre estudos e pode ser responsável por achados por vezes contraditórios. Terceiro, diferentes desenhos de estudo e amostras são usados, o que torna difícil tirar conclusões gerais sobre as relações temporais e causais entre anedonia e USD. Finalmente, a nossa é uma revisão narrativa exploratória, destacando o amplo campo da relação anedonia-DUS. Estudos futuros baseados em hipóteses são necessários tanto nas consequências clínicas quanto na elucidação dos mecanismos subjacentes exatos e das dimensões neurocognitivas.

Conclusões

Os achados desta revisão fornecem indicações de que a anedonia pode ser relevante para uma melhor compreensão da patogênese dos transtornos aditivos e de suas comorbidades. Anedonia pode provar ser uma dimensão transdiagnóstica sem importância, subjacente a muitos distúrbios em sua relação com diferentes deficiências de processamento de recompensa. Dentro dos Critérios de Domínio de Pesquisa (RDoC) do Instituto Nacional de Saúde Mental (NIH), a anedonia é conceituada como um Elemento RDoC (comportamento) dentro dos seguintes Domínios e Construções: 1) Domínio: Sistemas de Valência Negativos; 2) Construir: perda e construção. No entanto, a anedonia também pode estar ligada a outros domínios, ou seja, Sistemas de Valência Positiva (11), então a anedonia pode ser importante para unir esses sistemas e / ou refletir diferentes subgrupos / mecanismos.

No entanto, em contraste com o campo da impulsividade, o estudo da anedonia na relação com o USD é apenas incipiente. Refletindo isso não é apenas o número relativamente pequeno de estudos, mas também a variabilidade de medidas e conceitos usados ​​nos diferentes estudos. Há uma grande necessidade de consenso na definição das dimensões neurocognitivas e dos melhores instrumentos / paradigmas de medida para ajudar o campo a avançar mais rapidamente. Dentro deste contexto, o recente documento de consenso internacional que identifica os domínios cognitivos mais críticos dentro da neurociência dos vícios é uma iniciativa vital (8). Vamos ver como e quando a anedonia encontra um lugar neste modelo.

Contribuições do autor

Todos os autores contribuíram para o desenho e redação da concepção do manuscrito.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Referências