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19 de Dezembro de 2018
Circuitos cerebrais da toxicodependência compulsiva identificados
Um estudo em ratos identifica uma adaptação do cérebro subjacente ao comportamento compulsivo associado à dependência de drogas, e que pode explicar por que alguns usuários de drogas se comportam compulsivamente, enquanto outros não.
Drogas de abuso têm efeitos farmacológicos complexos que desencadeiam muitas mudanças na função cerebral. Um desses efeitos, a ativação direta ou indireta de neurônios que liberam o neurotransmissor dopamina, é comum a todas as drogas de abuso e há muito se presume que contribua para o desenvolvimento do vício. Escrevendo em NaturezaPascoli et ai.1 relatam os mecanismos neurobiológicos induzidos pela repetida ativação de neurônios dopaminérgicos que podem explicar por que alguns usuários de drogas buscam recompensa apesar de enfrentar conseqüências negativas - um tipo de comportamento compulsivo que é uma característica definidora da dependência humana2.
Os autores adotaram uma abordagem optogenética para imitar a ativação dos sistemas de dopamina do cérebro por drogas de abuso: eles usaram a luz laser fornecida por uma fibra óptica para ativar neurônios dopaminérgicos na área tegmentar ventral (VTA) dos cérebros de camundongos geneticamente modificados. Os camundongos poderiam estimular diretamente esses neurônios pressionando uma alavanca, e realizaram essa ação avidamente durante um período de teste de 40 minutos por dia durante quase 2 semanas.
Nos dias subsequentes, os ratos receberam um breve choque elétrico em um terço das ocasiões de pressão da alavanca, aleatoriamente. Seu comportamento sob essa condição revelou uma intrigante variabilidade: 40% dos ratos (denominados renouncers) reduziu bastante a frequência de pressão da alavanca quando recebeu choques nos pés (Fig. 1a), enquanto os 60% restantes (perseverantes) estavam dispostos a receber punição pela oportunidade de auto-estimular seus neurônios dopaminérgicos (Fig. 1b). Como alguns desses autores já mostraram3Os camundongos perseverantes fornecem um modelo para o uso persistente de drogas, apesar das conseqüências negativas, e paralelamente ao subgrupo de usuários humanos de drogas cujo uso de drogas se torna compulsivo.
Figura 1 | Ativação compulsiva de neurônios dopaminérgicos no cérebro. No estudo de Pascoli et al.1camundongos pressionavam uma alavanca para ativar os neurônios liberadores de dopamina através do fornecimento de luz laser conduzida por uma fibra óptica. Esses neurônios, que se projetam da área tegmental ventral (VTA) para o estriado ventral no cérebro, estão associados à recompensa. aAlguns ratos, denominados renouncers, reduziram o comportamento de pressionar a alavanca quando este foi associado a um doloroso choque elétrico em seus pés. A força das conexões entre os neurônios do córtex orbitofrontal (OFC) projetando-se para o estriado dorsal foi baixa nesses camundongos. bOutros camundongos, denominados perseverantes, continuaram a pressionar a alavanca apesar da punição - uma marca registrada do comportamento compulsivo. As conexões neurais entre o OFC e o corpo estriado dorsal eram mais fortes nesses camundongos do que nos renunciadores. Quando os autores enfraqueceram essas conexões em ratos perseverantes, o comportamento compulsivo dos animais diminuiu (não mostrado).
Os autores tentaram determinar o que era diferente entre os cérebros dos perseverantes e renunciantes. Eles mediram a atividade de neurônios conectando diferentes áreas do cérebro em tempo real para determinar quais redes estavam ativas quando os ratos pressionavam a alavanca. A comunicação entre o córtex orbitofrontal (OFC), uma área envolvida na tomada de decisões, e o estriado dorsal, que está envolvido em ação voluntária, aumentou antes da pressão em camundongos que estavam dispostos a obter choques junto com a autoestimulação da dopamina. A inibição optogenética dessa via neural transformou os ratos perseverantes em renúncia aos camundongos. Este achado mostra que o aumento da atividade dos neurônios que se projetam do OFC para o estriado dorsal foi necessário para essa forma de ativação compulsiva dos neurônios dopaminérgicos.
No entanto, essa mudança comportamental foi apenas temporária: quando a inibição optogenética foi desativada, o comportamento compulsivo foi retomado em ratos perseverantes. Os autores raciocinaram que mudanças duradouras nas sinapses - as junções entre os neurônios - que conectam os neurônios do corpo estriado e do corpo estriado dorsal poderiam surgir como resultado dos muitos dias de auto-estimulação dos neurônios dopaminérgicos. Se essas mudanças ocorressem apenas em ratos perseverantes, isso explicaria seu comportamento compulsivo persistente.
Se esta hipótese for verdadeira, a força das conexões sinápticas entre os neurônios OFC e do corpo estriado dorsal deve ser maior nos perseverantes do que nos renunciadores, permitindo uma melhor ativação dos neurônios do estriado dorsal pelos neurônios OFC. De fato, Pascoli et ai. mostrou que a força das sinapses entre os neurônios OFC e os neurônios dorsais do corpo estriado aumentaram nos ratos perseverantes (Fig. 1). Renunciadores, juntamente com ratos que nunca haviam sido expostos à montagem experimental e ratos que receberam choques, mas não foram autorizados a usar a alavanca, todos mostraram baixa força sináptica entre OFC e os neurônios do corpo estriado dorsal.
Notavelmente, os autores descobriram que o comportamento compulsivo poderia ser suprimido ou induzido, diminuindo ou aumentando a força dessa conexão neural. O enfraquecimento das conexões sinápticas entre o OFC e o corpo estriado dorsal em camundongos perseverantes reduziu a sua disposição de se auto-estimular diante de um possível choque no pé. Por outro lado, renunciantes poderiam ser transformados em perseverantes, aumentando a força dessas conexões sinápticas. Em contraste com a reversão temporária observada após a inibição optogenética dos neurônios OFC projetando-se para o estriado dorsal, essas mudanças na força sináptica induziram um interruptor comportamental que persistiu por seis dias.
pastagens et ai. descobriram uma neuroadaptação que permite aos camundongos anular um estímulo doloroso para continuar ativando seus neurônios dopaminérgicos. O consumo crônico de drogas de abuso em humanos leva à ativação repetida do mesmo circuito de reforço de dopamina, de modo que uma neuroadaptação semelhante poderia levá-los a continuar tomando drogas, apesar das consequências negativas. Para testar essa proposição, devemos determinar se as mudanças na força das conexões entre os neurônios do OFC e do estriado dorsal medeiam o comportamento compulsivo em camundongos que pressionam uma alavanca para receber cocaína, anfetaminas ou opióides diante de um possível choque no pé.
A estimulação optogenética de neurônios dopaminérgicos mimetiza com precisão a ativação de neurônios dopaminérgicos por drogas de abuso? Existem diferenças óbvias entre ligar e desligar rapidamente um laser durante a estimulação optogenética e o início mais lento e maior duração da ação do fármaco. No entanto, os autores mostraram anteriormente4 que a ingestão de cocaína e a ativação optogenética induzem adaptações quase idênticas nos neurônios dopaminérgicos e seus alvos imediatos a jusante, fornecendo uma forte razão para a abordagem experimental usada no presente estudo.
Por que a autoestimulação dos neurônios dopaminérgicos leva ao comportamento compulsivo em apenas um subgrupo de indivíduos? Perseverando e renunciando aos camundongos auto-estimulados por aproximadamente o mesmo tempo e com um número similar de eventos antes das punições do choque de pé começarem, os cérebros dos dois grupos parecem ter mudado de formas divergentes. Os neurônios de dopamina VTA estimulados pelos camundongos não se conectam diretamente ao OFC ou ao corpo estriado dorsal, portanto a ligação entre essas regiões deve envolver múltiplas conexões sinápticas. Uma rota multissináptica através da qual a ativação dos neurônios da VTA dopamina pode causar alterações no estriado dorsal já foi descrita anteriormente5, e tem sido proposto para sustentar as transições de não-compulsivo para compulsivo consumo de drogas6,7. Diferenças pré-existentes nesse circuito multissináptico podem explicar por que o comportamento compulsivo e as mudanças relacionadas nas conexões sinápticas ocorrem apenas em alguns camundongos.
As mudanças sinápticas podem durar dias, anos ou até mesmo uma vida inteira. As mudanças descobertas por Pascoli et al. formar a base de uma mudança comportamental duradoura que é uma marca da toxicodependência? Resolver essa questão exigirá evidências experimentais de que a autoadministração de medicamentos, apesar das conseqüências negativas, ocorre através do fortalecimento das conexões entre o OFC e o estriado dorsal, e que é de fato a ativação dos sistemas dopaminérgicos que aciona uma cadeia de eventos neurais que culmina na ingestão compulsiva de drogas.
Natureza 564, 349-350 (2018)
doi: 10.1038 / d41586-018-07716-z
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