Genética e Função da Dopamina em Alimentos e Abuso de Substâncias (2013)

J Genet Syndr Gene Ther. 2013 de fevereiro 10; 4(121): 1000121. doi:  10.4172 / 2157-7412.1000121

K Blum,1,3,9,* M Oscar-Berman,2 D Barh,3 J Giordano,5 e MS Gold1
Informação sobre o autor ► Informações sobre direitos autorais e licença ►
Ir para:

Sumário

Tendo entrado na era da genômica com confiança no futuro da medicina, incluindo a psiquiatria, identificar o papel do DNA e as associações polimórficas com os circuitos de recompensa do cérebro levou a uma nova compreensão de todos os comportamentos aditivos. Vale ressaltar que essa estratégia pode fornecer tratamento para milhões de pessoas que são vítimas da “Síndrome da Deficiência da Recompensa” (SDR), uma desordem genética dos circuitos de recompensa do cérebro. Este artigo focará drogas e alimentos como vício da mutualidade e o papel da genética e da função da dopamina nos vícios, incluindo a interação do transportador de dopamina e alimentos sódicos. Vamos rever brevemente o nosso conceito que diz respeito aos antecedentes genéticos de múltiplas dependências (RDS). Estudos também mostraram que a avaliação de um painel de genes e polimorfismos de recompensa estabelecidos permite a estratificação do risco genético para a SDR. O painel é chamado de "Genetic Addiction Risk Score (GARS)", e é uma ferramenta para o diagnóstico de uma predisposição genética para RDS. O uso desse teste, como apontado por outros, beneficiaria a comunidade médica identificando indivíduos em risco em uma idade muito precoce. Encorajamos, em profundidade, o trabalho em modelos animais e humanos de dependência. Encorajamos uma maior exploração dos correlatos neurogenéticos dos pontos comuns entre a dependência de alimentos e drogas e endossamos hipóteses de pensamento avançado como "A Hipótese da Dependência de Alimentos Salgados".

Palavras-chave: Dependência Alimentar, Transtorno por Uso de Substância (SUD), Síndrome de Deficiência de Recompensa (RDS), Polimorfismos do gene dopaminérgico, Neurogenética
Ir para:

Introdução

A dopamina (DA) é um neurotransmissor no cérebro, que controla as sensações de bem-estar. Essa sensação de bem-estar resulta da interação do DA e dos neurotransmissores, como a serotonina, os opioides e outros produtos químicos cerebrais. Baixos níveis de serotonina estão associados à depressão. Altos níveis de opióides (o ópio do cérebro) também estão associados a uma sensação de bem-estar [1]. Além disso, os receptores DA, uma classe de receptores acoplados à proteína G (GPCRs), têm sido alvo de desenvolvimento de medicamentos para o tratamento de distúrbios neurológicos, psiquiátricos e oculares [2]. DA tem sido chamada de molécula “anti-stress” e / ou “prazer”, mas isso foi recentemente debatido por Salamone e Correa [3] e Sinha [4].

Assim, nós discutimos [5-8] que o Nucleus accumbens (NAc) DA tem um papel nos processos motivacionais, e que a disfunção mesolímbica da DA pode contribuir para os sintomas motivacionais da depressão, características do abuso de substâncias e outros distúrbios [3]. Embora se tenha tornado tradicional rotular os neurónios DA como neurónios de recompensa, trata-se de uma generalização excessiva, e é necessário considerar como os diferentes aspectos da motivação são afetados pelas manipulações dopaminérgicas. Por exemplo, o NAc DA está envolvido em processos pavlovianos, comportamento instrumental de abordagem apetitiva, motivação aversiva, processos de ativação comportamental, envolvimento de tarefas sustentadas e esforço, embora não medeie fome inicial, motivação para comer ou apetite.3,5-7].

Embora seja verdade que o NAc DA está envolvido em processos motivacionais apetitivos e aversivos, argumentamos que o DA também está envolvido como um importante mediador na motivação alimentar primária ou apetite semelhante às drogas de abuso. Uma revisão da literatura fornece uma série de artigos que mostram a importância do DA no comportamento de desejo por comida e mediação do apetite [6,7]. O ouro foi pioneiro no conceito de dependência alimentar [5-8]. Avena et al. [9] argumentam corretamente que, como as drogas viciantes avivam as mesmas vias neurológicas que evoluíram para responder às recompensas naturais, a dependência de alimentos parece plausível. Além disso, o açúcar em si é digno de nota como uma substância que libera opioides e DA e, portanto, pode-se esperar que tenha um potencial aditivo. Especificamente, as adaptações neurais incluem alterações no DA e na ligação do recetor opióide, expressão do mRNA da encefalina e liberação de DA e acetilcolina no NAc. A evidência suporta a hipótese de que, em certas circunstâncias, os ratos podem tornar-se dependentes de açúcar.

O trabalho de Wang et al. [10] envolvendo estudos de imagiologia cerebral em humanos implicou circuitos modulados por DA em comportamento patológico (s). Seus estudos sugerem que o DA no espaço extracelular do corpo estriado é aumentado por estímulos alimentares, isso é evidência de que o DA está potencialmente envolvido nas propriedades motivacionais não hedônicas dos alimentos. Eles também descobriram que o metabolismo do córtex orbitofrontal é aumentado por sinais de alimentos, indicando que esta região está associada à motivação para a mediação do consumo de alimentos. Há uma redução observada na disponibilidade do receptor DA D2 no estriado em indivíduos obesos, semelhante à redução em indivíduos dependentes de drogas, portanto, indivíduos obesos podem ter predisposição para usar alimentos para compensar temporariamente os circuitos de recompensa sob estimulação [11]. Em essência, os poderosos efeitos de reforço de ambos os alimentos e drogas são em parte mediados por aumentos abruptos de AD nos centros de recompensa mesolímbica do cérebro. Volkow et al. [11] apontam que aumentos abruptos do DA podem anular os mecanismos de controle homeostático no cérebro de indivíduos vulneráveis. Os estudos de imageamento cerebral delinearam a disfunção neurológica que gera as características compartilhadas dos vícios de alimentos e drogas. A pedra angular da comunalidade, das causas da dependência são os comprometimentos nas vias dopaminérgicas que regulam os sistemas neuronais associados também ao autocontrole, ao condicionamento, à reatividade ao estresse, à sensibilidade à recompensa e à motivação de incentivo.11]. Metabolismo em regiões pré-frontais está envolvido no controle inibitório, em indivíduos obesos a incapacidade de limitar a ingestão de alimentos envolve a grelina e pode ser o resultado da diminuição dos receptores DA D2 que estão associados à diminuição do metabolismo pré-frontal [12]. As regiões límbicas e corticais envolvidas com a motivação, a memória e o autocontrole são ativadas pela estimulação gástrica em indivíduos obesos [10] e durante o desejo por drogas em indivíduos dependentes de drogas. Uma sensibilidade aumentada às propriedades sensoriais dos alimentos é sugerida pelo aumento do metabolismo no córtex somatossensorial de indivíduos obesos. Esta sensibilidade aumentada à palatabilidade dos alimentos, aliada à redução dos receptores DA D2, poderia tornar o alimento o reforçador importante para a compulsão à alimentação e ao risco de obesidade.10]. Esses resultados indicam que inúmeros circuitos cerebrais são afetados pela obesidade e pelo vício em drogas, e que a prevenção e o tratamento da obesidade podem se beneficiar de estratégias que visam melhorar a função do DA.

Lindblom et al. [13] relataram que a dieta como uma estratégia para reduzir o peso do corpo, muitas vezes falha, pois provoca ânsias alimentares que levam à compulsão e recuperação de peso. Eles também concordam que evidências de várias linhas de pesquisa sugerem a presença de elementos compartilhados na regulação neural do desejo por comida e drogas. Lindblom et al. [13] quantificaram a expressão de oito genes envolvidos na sinalização DA em regiões cerebrais relacionadas ao sistema mesolímbico e DA nigrostriatal em ratos machos submetidos a restrição alimentar crônica utilizando reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real. Eles descobriram que os níveis de mRNA de tirosina hidroxilase, e o transportador de dopamina na área tegmentar ventral estavam fortemente aumentados pela restrição alimentar e também foi observada a up-regulation simultânea de DAT no nível de proteína no invólucro do NAc via autorradiografia quantitativa. Que esses efeitos foram observados após restrição alimentar crônica e não aguda sugere que a sensibilização da via da dopamina mesolímbica pode ter ocorrido. Assim, a sensibilização possivelmente devido ao aumento da depuração da dopamina extracelular a partir do invólucro do NAc pode ser uma das causas subjacentes para os desejos de comida que impedem a complacência alimentar. Esses achados estão de acordo com achados anteriores de Patterson et al. [14]. Eles demonstraram que a infusão intracerebroventricular direta de insulina resulta em um aumento nos níveis de mRNA para o transportador de recaptação de AD DAT. Num estudo de privação alimentar de 24 a 36-hora, utilizou-se a hibridização no local avaliar os níveis de ARNm de DAT em ratos privados de alimentos (hipoinsulinémicos). Os níveis estavam significativamente diminuídos na área tegmentar ventral / substancia nigra pars compacta, sugerindo que a moderação da função do DAT do estriado pode ser afetada pelo estado nutricional, pelo jejum e pela insulina. Ifland et al. [15] avançou a hipótese de que alimentos processados ​​com altas concentrações de açúcar e outros adoçantes refinados, carboidratos refinados, gordura, sal e cafeína são substâncias que causam dependência. Outros estudos avaliaram o sal como fator importante no comportamento de busca de alimentos. Roitman et al. [16] aponta que o aumento da transmissão de AD no NAc está correlacionado com comportamentos motivados, incluindo o apetite ao Na. A transmissão de DA é modulada pelo DAT e pode desempenhar um papel em comportamentos motivados. Em seus estudos na Vivo, diminuições robustas na captação de DA via DAT na NAc de ratos foram correlacionadas com o apetite de Na induzido pela depleção de Na. A diminuição da atividade de DAT no NAc foi observada após in vitro Tratamento com aldosterona. Assim, uma redução na atividade do DAT, no NAc, pode ser a consequência de uma ação direta da Aldosterona e pode ser um mecanismo pelo qual a depleção de Na induz a geração de aumento na transmissão do NAc durante o apetite por Na. O NAc aumentado pode ser a propriedade motivadora para o rato empobrecido em Na. O apoio adicional ao papel do alimento salgado como possível substância (comida) de abuso resultou na “Hipótese da Dependência de Alimentos Salgados” como proposto por Cocores e Gold [17]. Em um estudo piloto, para determinar se os alimentos salgados agem como um agonista moderado de opióides, que causa excessos e ganho de peso, eles descobriram que um grupo dependente de opiáceos desenvolveu um aumento de 6.6% no peso durante a retirada de opiáceos, mostrando uma forte preferência por alimentos salgados. Baseado nesta e em outras literaturas [18Eles sugerem que a comida salgada pode ser uma substância viciante que estimula os receptores de opiáceos e DA no centro de recompensa e prazer do cérebro. Alternativamente, a preferência, a fome, o desejo e o desejo por alimentos salgados “saborosos” podem ser sintomas de abstinência de opiáceos e o efeito de opiáceos dos alimentos salgados. Ambos os alimentos salgados e a abstinência de opiáceos estimulam o apetite Na, resultam em aumento da ingestão de calorias, excessos e doenças relacionadas à obesidade.

Ir para:

Função Dopaminérgica Cerebral

Gene do receptor de dopamina D2 (DRD2)

Quando a sináptica, DA estimula os receptores DA (D1-D5), os indivíduos experimentam redução do estresse e sentimentos de bem-estar [19]. Como mencionado anteriormente, a via dopaminérgica mesocorticolímbica medeia o reforço de recompensas não naturais e recompensas naturais. As pulsões naturais são impulsos fisiológicos reforçados, como a fome e a reprodução, enquanto as recompensas não naturais envolvem a satisfação dos prazeres aprendidos adquiridos, sensações hedônicas como as derivadas de drogas, álcool, jogos de azar e outros comportamentos de risco [8,20,21].

Um gene DA notável é o gene DRD2, responsável pela síntese dos receptores DA D2 [22]. A forma alélica do gene DRD2 (A1 versus A2) dita o número de receptores em sítios pós-juncionais e função hipodopaminérgica [23,24]. Uma escassez de receptores DA predispõe os indivíduos a procurar qualquer substância ou comportamento que estimule o sistema dopaminérgico [25-27].

O gene DRD2 e DA têm sido associados à recompensa [28] apesar da controvérsia [3,4]. Embora o alelo Taq1 A1 do gene DRD2 tenha sido associado a muitos distúrbios neuropsiquiátricos e inicialmente com alcoolismo severo, também está associado a outras dependências de substâncias e processos, bem como, Síndrome de Tourette, comportamentos de busca de alta novidade, Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), e em crianças e adultos, com sintomas de transtorno de personalidade anti-social co-mórbidos [28].

Embora este artigo se concentre em drogas e alimentos como vício em mutualidade, e o papel da genética e da função em adicções, para ser completo, revisaremos brevemente nosso conceito que diz respeito aos antecedentes genéticos das múltiplas dependências. A “Síndrome da Deficiência da Recompensa” (RDS) foi descrita pela primeira vez no 1996 como um preditor genético teórico de comportamentos compulsivos, viciantes e impulsivos, com a percepção de que a variante genética DRD2 A1 está associada a esses comportamentos [29-32]. O RDS envolve os mecanismos de prazer ou recompensa que dependem do DA. Comportamentos ou condições que são a conseqüência da resistência ou depleção de DA são manifestações da SDR [30]. A deficiência de recompensa bioquímica de um indivíduo pode ser leve, resultado de excesso de indulgência ou estresse ou mais grave, o resultado de uma deficiência de DA baseada na composição genética. As vias RDS ou anti-recompensa ajudam a explicar como certas anomalias genéticas podem dar origem a comportamentos aberrantes complexos. Pode haver uma neurobiologia comum, neurocirurgia e neuroanatomia, para vários distúrbios psiquiátricos e vícios múltiplos. É sabido que drogas como abuso, álcool, sexo, comida, jogos de azar e emoções agressivas, de fato, reforços mais positivos, causam ativação e liberação neuronal do cérebro e podem diminuir sentimentos negativos. Desejos anormais estão ligados à baixa função DA [33]. Aqui está um exemplo de como comportamentos complexos podem ser produzidos por antecedentes genéticos específicos. Uma deficiência de, por exemplo, os receptores D2 uma consequência de ter a variante A1 do gene DRD2 [34] pode predispor os indivíduos a um alto risco de cravings que podem ser satisfeitos por múltiplos comportamentos compulsivos, compulsivos e viciantes. Essa deficiência poderia ser aumentada se o indivíduo tivesse outro polimorfismo, por exemplo, no gene DAT, que resultaria na remoção excessiva de DA da sinapse. Além disso, o uso de substâncias e comportamentos aborantes também esgotam o DA. Assim, a SDR pode manifestar-se em formas graves ou leves, consequência da incapacidade bioquímica de obter recompensas de atividades cotidianas e comuns. Embora muitos genes e polimorfismos predisponham os indivíduos à função DA anormal, os portadores do alelo Taq1 A1 do gene DRD2 não possuem locais de receptores DA suficientes para alcançar a sensibilidade DA adequada. Este déficit de DA no local de recompensa do cérebro pode resultar em apetite e desejo insalubres. Em essência, eles buscam substâncias como álcool, opiáceos, cocaína, nicotina, glicose e comportamentos; mesmo comportamentos anormalmente agressivos que são conhecidos por ativar vias dopaminérgicas e causar liberação preferencial de DA no NAc. Existe agora evidência de que, em vez do NAc, o córtex cingulado anterior pode estar envolvido na tomada de decisão operante e baseada no esforço [35-37] e um local de recaída.

O comprometimento do gene DRD2 ou de outros genes do receptor DA, como o DRD1 envolvido na homeostase e a chamada função cerebral normal, poderia levar a distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo comportamento aberrante de busca de alimentos e drogas. Foi demonstrado que o abuso de drogas pré-natal na mulher grávida tem efeitos profundos do estado neuroquímico da prole. Estes incluem etanol [38]; cannabis [39]; heroína [40]; cocaína [41]; e abuso de drogas em geral [42]. Mais recentemente Novak et al. [43] forneceu fortes evidências de que o desenvolvimento anormal dos neurônios do corpo estriado faz parte da patologia subjacente às principais doenças psiquiátricas. Os autores identificaram uma rede gênica subdesenvolvida (precoce) em ratos que não possui vias importantes de receptores estriatais (sinalização). Em duas semanas pós-natais, a rede é regulada para baixo e substituída por uma rede de genes maduros expressando genes específicos do estriado, incluindo os receptores DA D1 e D2 e fornecendo a esses neurônios sua identidade funcional e características fenotípicas. Assim, essa mudança de desenvolvimento tanto no rato quanto no humano, tem o potencial de ser um ponto de suscetibilidade à interrupção do crescimento por fatores ambientais, como uma dependência excessiva em alimentos, como sal e abuso de drogas.

Transportador de dopamina (DAT)

O transportador DA (também transportador ativo DA, DAT, SLC6A3) é uma proteína de membrana que bombeia o neurotransmissor DA para fora da sinapse de volta ao citosol, do qual outros transportadores conhecidos sequestram DA e norepinefrina em vesículas neuronais para posterior armazenamento e subsequente liberação [44].

A proteína DAT é codificada por um gene localizado no cromossomo humano 5 e tem cerca de 64 kbp de comprimento e consiste no exon de codificação 15. Especificamente, o gene DAT (SLC6A3 ou DAT1) está localizado no cromossomo 5p15.3. Além disso, há um polimorfismo VNTR dentro da região não codificadora 3 of de DAT1. Um polimorfismo genético no gene DAT, que afeta a quantidade de proteína expressa, é evidência de uma associação entre desordens relacionadas e DA e DAT.45]. Está bem estabelecido que o DAT é o mecanismo primário que elimina DA das sinapses, exceto no córtex pré-frontal, onde a recaptação de AD envolve norepinefrina [46,47]. DAT termina o sinal DA removendo o DA da fenda sináptica e depositando-o nas células circundantes. É importante ressaltar que vários aspectos de recompensa e cognição são funções de DA e DAT facilita a regulação da sinalização DA [48].

Vale ressaltar que o DAT é uma proteína de membrana integral e é considerado um symporter e um co-transportador movendo DA da fenda sináptica através da membrana da célula fosfolipídica por acoplamento de seu movimento ao movimento de íons Na pelo gradiente eletroquímico (difusão facilitada) e na célula.

Além disso, a função DAT requer a ligação sequencial e o co-transporte de dois iões Na e um ião cloreto com o substrato DA. A força motriz da recaptação de AD mediada por DAT é o gradiente de concentração de íons gerado pela membrana plasmática Na + / K + ATPase [49].

Sonders et al. [50avaliaram o papel do modelo amplamente aceito para a função de transporte de monoamina. Eles descobriram que a função normal do transportador de monoamina requer regras estabelecidas. Por exemplo, os íons Na devem se ligar ao domínio extracelular do transportador antes que DA possa se ligar. Uma vez que o DA se liga, a proteína sofre uma mudança conformacional, que permite que o Na e o DA se soltem no lado intracelular da membrana. Vários estudos eletrofisiológicos confirmaram que o DAT transporta uma molécula de neurotransmissor através da membrana com um ou dois íons Na como outros transportadores de monoamina. Íons cloreto carregados negativamente são necessários para evitar um acúmulo de carga positiva. Estes estudos utilizaram DA etiquetado com radioactividade e mostraram também que a velocidade e direcção de transporte são totalmente dependentes do gradiente de Na [51].

Desde que é bem conhecido que muitas drogas de abuso causam a liberação de DA neuronal [52], O DAT pode ter um papel nesse efeito. Devido ao forte acoplamento do potencial de membrana e do gradiente de Na, mudanças induzidas pela atividade na polaridade da membrana podem influenciar drasticamente as taxas de transporte. Além disso, o transportador pode contribuir para a liberação de DA quando o neurônio despolariza [53]. Em essência, como apontado por Vandenbergh et al. [54] a proteína DAT regula a neurotransmissão mediada por DA acumulando rapidamente DA que foi liberada na sinapse.

A topologia da membrana DAT foi inicialmente teórica, determinada com base na análise da sequência hidrofóbica e semelhança com o transportador GABA. A previsão inicial de Kilty et al. [55] de um grande laço extracelular entre o terceiro e o quarto dos doze domínios transmembranares foi confirmado por Vaughan e Kuhar [56] quando usaram proteases, para digerir proteínas em fragmentos menores, e glicosilação, que ocorre apenas em alças extracelulares, para verificar a maioria dos aspectos da estrutura do DAT.

DAT foi encontrado em regiões do cérebro onde há circuitos dopaminérgicos, estas áreas incluem vias mesocorticais, mesolímbicas e nigrostriatais [57]. Os núcleos que compõem essas vias têm padrões distintos de expressão. O DAT não foi detectado em nenhuma fenda sináptica, o que sugere que a recaptação do DA do estriado ocorre fora das zonas sinápticas ativas após DA ter se difundido da fenda sináptica.

Dois alelos, o VNTR de repetição 9 (9R) e 10 repeat (10R), podem aumentar o risco de comportamentos de RDS. A presença do 9R VNTR está associada ao alcoolismo e ao transtorno do uso de substâncias. Mostrou-se que aumenta a transcrição da proteína DAT, resultando em uma depuração aumentada da DA sináptica, resultando em uma redução na DA, e ativação da DA de neurônios pós-sinápticos [58]. As repetições em série do DAT foram associadas à sensibilidade à recompensa e ao alto risco de Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) tanto em crianças quanto em adultos [59,60]. O alelo 10-repeat tem uma associação pequena, mas significativa, com sintomas de hiperatividade-impulsividade (HI) [61].

Ir para:

Mapeando Genes de Recompensa e RDS

Suporte para a natureza impulsiva de indivíduos que possuem variantes gênicas dopaminérgicas e outros neurotransmissores (por exemplo, DRD2, DRD3, DRD4, DAT1, COMT, MOA-A, SLC6A4, Mu, GABAB) é derivado de vários estudos importantes que ilustram o risco genético para comportamentos de busca de drogas com base em estudos de associação e ligação, implicando esses alelos como antecedentes de risco que têm um impacto no sistema mesocorticolímbico (tabela 1). Nosso laboratório em conjunto com LifeGen, Inc. e Dominion Diagnostics, Inc. está realizando pesquisas envolvendo doze centros selecionados nos Estados Unidos para validar o primeiro teste genético patenteado para determinar o risco genético de um paciente para RDS chamado Genetic Addiction risk Score ™ ( GARS).

Table1

Candidate Reward Genes and RDS - (A sampling).
Ir para:

Envie seu próximo manuscrito e obtenha vantagens dos envios do OMICS Group

Ir para:

Características únicas

  • User-friendly / viável website-tradução de seu papel para 50 línguas líderes mundiais
  • Versão de áudio de papel publicado
  • Artigos digitais para compartilhar e explorar
Ir para:

Características especiais

  • Revistas de acesso aberto 250
  • Equipe editorial 20,000
  • 21 dias processo de revisão rápida
  • Qualidade e rápido processamento editorial, revisão e publicação
  • Indexação na PubMed (parcial), Scopus, DOAJ, EBSCO, Index Copernicus e Google Scholar, etc.
  • Opção de compartilhamento: rede social ativada
  • Autores, revisores e editores premiados com créditos científicos on-line
  • Melhor desconto para seus artigos subseqüentes

Envie seu manuscrito em: http://www.editorialmanager.com/omicsgroup/

Ir para:

Agradecimentos

Os autores apreciam a contribuição editorial de especialistas de Margaret A. Madigan e Paula J. Edge. Agradecemos os comentários de Eric R. Braverman, Raquel Lohmann, Joan Borsten, BW Downs, Roger L. Waite, Mary Hauser, John Femino, David E. Smith e Thomas Simpatico. Marlene Oscar-Berman recebeu bolsas dos Institutos Nacionais de Saúde, NIAAA RO1-AA07112 e K05-AA00219 e do Serviço de Pesquisa Médica do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA. Também reconhecemos a entrada do relatório de caso Karen Hurley, Diretora Executiva do Instituto Nacional de Estudos de Dependência Holística, North Miami Beach, Flórida. Em parte, este artigo foi apoiado por um grande prêmio concedido à Path foundation NY da Life Extension Foundation.

Ir para:

Notas de rodapé

Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença de Atribuição da Creative Commons, que permite uso, distribuição e reprodução irrestritos em qualquer meio, desde que o autor e a fonte originais sejam creditados.

Conflito de interesses Kenneth Blum, PhD., Possui uma série de patentes nos Estados Unidos e estrangeiras relacionadas ao diagnóstico e tratamento de RDS, que foram licenciadas exclusivamente para LifeGen, Inc. Lederach, PA. Dominion Diagnostics, LLC, North Kingstown, Rhode Island, juntamente com LifeGen, Inc., estão ativamente envolvidos no desenvolvimento comercial de GARS. John Giordano também é sócio da LifeGen, Inc. Não há outros conflitos de interesse e todos os autores leram e aprovaram o manuscrito.

Ir para:

Referências

1. Blum K, Payne J. Álcool e o cérebro viciante. Simon & Schuster Free Press; Nova York e Londres: 1990. com.
2. Platania CB, Salomone S, GM Leggio, Drago F, Bucolo C. Modelagem de homologia de receptores de dopamina D2 e D3: refinamento da dinâmica molecular e avaliação de docking. PLoS One. 2012;7: E44316. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
3. Salamone JD, Correa M. As misteriosas funções motivacionais da dopamina mesolímbica. Neurônio. 2012;76: 470 – 485. [PubMed]
4. Sinha R. Stress and Addiction. Em: Brownell Kelly D., Gold Mark S., editores. Alimento e Addiction: Um manual detalhado. Imprensa da Universidade de Oxford; Nova Iorque: 2012. pp. 59 – 66.
5. Blum K, Werner T, Carnes S, Carnes P, Bowirrat A, et al. Sexo, drogas e rock 'n' roll: hipótese de ativação mesolimbica comum em função de polimorfismos genéticos de recompensa. J Drogas Psicoativas. 2012;44: 38 – 55. [PubMed]
6. MS de ouro. De cabeceira a banco e de volta: uma saga de 30 anos. Physiol Behav. 2011;104: 157 – 161. [PubMed]
7. Blumenthal DM, Gold MS. Relacionamentos entre drogas de abuso e alimentação. Em: Brownell Kelly D., Gold Mark S., editores. Alimento e Addiction: Um manual detalhado. Imprensa da Universidade de Oxford; Nova Iorque: 2012. pp. 254 – 265.
8. Blum K, Gold MS. A ativação neuroquímica do circuito meso-límbico de recompensa cerebral está associada à prevenção de recaídas e à fome de drogas: uma hipótese. Hipóteses Med. 2011;76: 576 – 584. [PubMed]
9. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Evidência para o vício em açúcar: efeitos comportamentais e neuroquímicos da ingestão excessiva e intermitente de açúcar. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20 – 39. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
10. Wang GJ, ND Volkow, Thanos PK, Fowler JS. Imagem das vias de dopamina no cérebro: implicações para a compreensão da obesidade. J Addict Med. 2009;3: 8 – 18. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
11. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, enfardadeira RD. Obesidade e dependência: sobreposições neurobiológicas. Obes Rev. 2013;14: 2 – 18. [PubMed]
12. Skibicka KP, Hansson C, Egecioglu E, Dickson SL. Papel da grelina na recompensa alimentar: impacto da grelina na auto-administração de sacarose e expressão gênica mesolímbica de dopamina e receptor de acetilcolina. Viciado Biol. 2012;17: 95 – 107. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
13. Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergard C, et al. Aumento dos níveis de mRNA da tirosina hidroxilase e do transportador de dopamina na VTA de ratos machos após restrição alimentar crônica. Eur J Neurosci. 2006;23: 180 – 186. [PubMed]
14. Patterson TA, MD Brot, Zavosh A, Schenk JO, Szot P, et al. A privação de alimento diminui o mRNA e a atividade do transportador de dopamina de rato. Neuroendocrinologia. 1998;68: 11 – 20. [PubMed]
15. Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, et al. Vício alimentar refinado: um transtorno clássico do uso de substâncias. Hipóteses Med. 2009;72: 518 – 526. [PubMed]
16. Roitman MF, TA Patterson, Sakai RR, IL Bernstein, Figlewicz DP. A depleção de sódio e a aldosterona diminuem a atividade do transportador de dopamina no núcleo accumbens, mas não no estriado. Sou J Physiol. 1999;276: R1339 – 1345. [PubMed]
17. Cocores JA, Gold MS. A Hipótese da Dependência de Alimentos Salgados pode explicar o excesso de comida e a epidemia de obesidade. Hipóteses Med. 2009;73: 892 – 899. [PubMed]
18. Roitman MF, GE Schafe, Thiele TE, Bernstein IL. Dopamina e apetite ao sódio: os antagonistas suprimem o consumo simulado de soluções de NaCl no rato. Behaviour Neurosci. 1997;111: 606 – 611. [PubMed]
19. Koob G, Kreek MJ. Estresse, desregulação dos percursos de recompensa de drogas e a transição para a dependência de drogas. Am J Psychiatry. 2007;164: 1149 – 1159. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
20. Bruijnzeel AW, Zislis G, Wilson C, MS Ouro. O antagonismo dos receptores de CRF previne o déficit na função de recompensa do cérebro associada à retirada precipitada de nicotina em ratos. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 955 – 963. [PubMed]
21. Dackis CA, Gold MS. Psicopatologia resultante do abuso de substâncias. Em: Gold MS, Slaby AE, editores. Diagnóstico duplo no abuso de substâncias. Marcel Dekker Inc .; Nova Iorque: 1991. pp. 205 – 220.
22. Olsen CM. Recompensas naturais, neuroplasticidade e vícios não relacionados a drogas. Neurofarmacologia. 2011;61: 1109 – 1122. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
23. Bunzow Jr., Van Tol HH, Grandy DK, Albert P, Salão J, e outros. Clonagem e expressão de um ADNc de receptor de dopamina D2 de rato. Natureza. 1988;336: 783 – 787. [PubMed]
24. Blum K, nobre EP, Sheridan PJ, Montgomery A, T Ritchie, et al. Associação alélica do gene do receptor D2 da dopamina humana no alcoolismo. JAMA. 1990;263: 2055 – 2060. [PubMed]
25. EP nobre, Blum K, Ritchie T, Montgomery A, Sheridan PJ. Associação alélica do gene do receptor de dopamina D2 com características de ligação ao receptor no alcoolismo. Arch Gen Psychiatry. 1991;48: 648 – 654. [PubMed]
26. Conrad KL, Ford K, Marinelli M, Wolf ME. A expressão e distribuição do receptor de dopamina mudam dinamicamente no núcleo accumbens do rato após a retirada da auto-administração de cocaína. Neurociência. 2010;169: 182 – 194. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
27. Heber D, Carpenter CL. Genes aditivos e a relação com a obesidade e a inflamação. Mol Neurobiol. 2011;44: 160 – 165. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
28. EP nobre. D2 gene do receptor de dopamina em distúrbios psiquiátricos e neurológicos e seus fenótipos. Am J Med Genet B Neuropsiquia Genet. 2003;116B: 103 – 125. [PubMed]
29. Blum K, Sheridan PJ, Madeira RC, Braverman ER, Chen TJ, et al. O gene do receptor de dopamina D2 como um determinante da síndrome de deficiência de recompensa. JR Soc Med. 1996;89: 396 – 400. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
30. Bowirrat A, Oscar-Berman M. Relação entre neurotransmissão dopaminérgica, alcoolismo e síndrome de deficiência de recompensa. Am J Med Genet B Neuropsiquia Genet. 2005;132B: 29 – 37. [PubMed]
31. Gardner EL. Vício e recompensa cerebral e caminhos antirrevas. Adv Psychosom Med. 2011;30: 22 – 60. [PubMed]
32. Blum K, Gardner E, Oscar-Berman M, Gold M. “Gostar” e “querer” vinculado à Síndrome de Deficiência de Recompensa (RDS): hipotetizar a responsividade diferencial nos circuitos de recompensa do cérebro. Curr Pharm Des. 2012;18: 113 – 118. [PubMed]
33. Blum K, Chen AL, TJ Chen, Braverman ER, Reinking J, et al. A ativação em vez de bloquear circuitos de recompensa dopaminérgicos mesolímbicos é uma modalidade preferida no tratamento a longo prazo da síndrome de deficiência de recompensa (SDR): um comentário. Theor Biol Med Model. 2008;5: 24. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
34. Bau CH, Almeida S, Hutz MH. O alelo TaqI A1 do gene do receptor dopaminérgico D2 e o alcoolismo no Brasil: associação e interação com o estresse e prevenção de danos na predição de severidade. Am J Med Genet. 2000;96: 302 – 306. [PubMed]
35. Nemoda Z, Szekely A, Sasvari-Szekely M. Aspectos psicopatológicos dos polimorfismos dos genes dopaminérgicos na adolescência e na idade adulta jovem. Neurosci Biobehav Rev. 2011;35: 1665 – 1686. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
36. Walton ME, Groves J, Jennings KA, Croxson PL, Sharp T, e outros. Comparando o papel do córtex cingulado anterior e das lesões 6-hydroxydopamine nucleus accumbens na tomada de decisão baseada no esforço operante. Eur J Neurosci. 2009;29: 1678 – 1691. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
37. Chen TJ, Blum K, Mathews D, Fisher L, Schnautz N, et al. Os genes dopaminérgicos estão envolvidos em uma predisposição à agressão patológica? Hipotetizando a importância dos “controles super normais” na pesquisa genética psiquiátrica de transtornos comportamentais complexos. Hipóteses Med. 2005;65: 703 – 707. [PubMed]
38. Arroz JP, Suggs LE, Lusk AV, Parker MO, Candelaria-Cook FT, et al. Efeitos da exposição a níveis moderados de etanol durante o desenvolvimento pré-natal do cérebro no comprimento dendrítico, ramificação e densidade da coluna no núcleo accumbens e estriado dorsal de ratos adultos. Álcool. 2012;46: 577 – 584. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
39. Shabani M, Hosseinmardi N, H. Haghani, Shaibani V, Janahmadi M. A exposição materna ao agonista canabinóide CB1 WIN 55212-2 produz mudanças robustas na função motora e nas propriedades eletrofisiológicas intrínsecas dos neurônios cerebelares de Purkinje na prole de ratos. Neurociência. 2011;172: 139 – 152. [PubMed]
40. Ying W, Jang FF, Teng C, Tai-Zhen H. A apoptose pode envolver na teratogenicidade neurocomportamental exposta à heroína pré-natal? Hipóteses Med. 2009;73: 976 – 977. [PubMed]
41. Estelles J, M Rodríguez-Arias, Maldonado C, Aguilar MA, Miñarro J. A exposição gestacional à cocaína altera a recompensa da cocaína. Behav Pharmacol. 2006;17: 509 – 515. [PubMed]
42. Derauf C, Kekatpure M, Ne Neyzi, Lester B, Kosofsky B. Neuroimagem de crianças após a exposição pré-natal à droga. Semin Cell Dev Biol. 2009;20: 441 – 454. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
43. Novak G, fã T, O'dowd BF, George SR. O desenvolvimento do estriatal envolve uma mudança nas redes de expressão gênica, seguida por um evento de mielinização: Implicações para a doença neuropsiquiátrica. Sinapse. 2013;67: 179 – 188. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
44. Bannon MJ, Dr. Michelhaugh SK, Wang J, Sacchetti P. O gene transportador de dopamina humana: organização do gene, regulação transcricional, e envolvimento potencial em distúrbios neuropsiquiátricos. Eur Neuropsychopharmacol. 2001;11: 449 – 455. [PubMed]
45. Inoue-Murayama M, Adachi S, Mishima N, Mitani H, Takenaka O, et al. Variação do número variável de sequências repetidas em cadeia na região não traduzida 3 de genes de transportadores de dopamina de primatas que afectam a expressão do gene repórter. Neurose Lett. 2002;334: 206 – 210. [PubMed]
46. Morón JA, Brockington A, RA Sábio, Rocha BA, Hope BT. Captação de dopamina através do transportador de norepinefrina em regiões cerebrais com baixos níveis do transportador de dopamina: evidências de linhas de camundongos knock-out. J Neurosci. 2002;22: 389 – 395. [PubMed]
47. Yavich L, Forsberg MM, M Karayiorgou, Gogos JA, Männistö PT. Papel específico do sítio da catecol-O-metiltransferase no transbordamento da dopamina no córtex pré-frontal e estriado dorsal. J Neurosci. 2007;27: 10196 – 10209. [PubMed]
48. Schultz W. Sinal de recompensa preditivo dos neurônios dopaminérgicos. J Neurophysiol. 1998;80: 1 – 27. [PubMed]
49. Torres GE, Gainetdinov RR, Caron MG. Transportadores monoamínicos da membrana plasmática: estrutura, regulação e função. Nat Rev Neurosci. 2003;4: 13 – 25. [PubMed]
50. Sonders MS, SJ Zhu, Zahniser NR, MP Kavanaugh, Amara SG. Condutâncias iônicas múltiplas do transportador de dopamina humano: as ações de dopamina e psicoestimulantes. J Neurosci. 1997;17: 960 – 974. [PubMed]
51. Wheeler DD, Edwards AM, Chapman BM, Ondo JG. Um modelo da dependência de sódio da captação de dopamina em sinaptossomas estriados de ratos. Neurochem Res. 1993;18: 927 – 936. [PubMed]
52. Di Chiara G. O papel da dopamina no abuso de drogas visto a partir da perspectiva de seu papel na motivação. Álcool de Drogas Depende. 1995;38: 95 – 137. [PubMed]
53. Rodriguez PC, BD de Pereira, Borgkvist A, Wong MY, Barnard C, e outros. O marcador fluorescente de dopamina resolve as sinapses dopaminérgicas individuais e sua atividade no cérebro. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2013;110: 870 – 875. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
54. Vandenbergh DJ. Clonagem molecular de genes transportadores de neurotransmissores: além da região codificadora do cDNA. Métodos Enzymol. 1998;296: 498 – 514. [PubMed]
55. Kilty JE, Lorang D, Amara SG. Clonagem e expressão de um transportador de dopamina de rato sensível à cocaína. Ciência. 1991;254: 578 – 579. [PubMed]
56. Vaughan RA, Kuhar MJ. Domios de ligao do ligando do transportador de dopamina. Propriedades estruturais e funcionais reveladas por proteólise limitada. J Biol Chem. 1996;271: 21672 – 21680. [PubMed]
57. Sasaki T, H Ito, Kimura Y, Arakawa R, Takano H, et al. Quantificação do transportador de dopamina no cérebro humano utilizando PET com 18F-FE-PE2I. J Nucl Med. 2012;53: 1065 – 1073. [PubMed]
58. Du Y, Nie Y, Li Y, Wan YJ. A associação entre o alelo de repetição SLC6A3 VNTR 9 e o alcoolismo - uma meta-análise. Alcohol Clin Exp Res. 2011;35: 1625 – 1634. [PubMed]
59. Hahn T., Heinzel S, Dresler T., Plichta MM, Renner TJ, et al. A associação entre a ativação relacionada à recompensa no estriado ventral e a sensibilidade à recompensa de característica é moderada pelo genótipo do transportador de dopamina. Hum Brain Mapp. 2011;32: 1557 – 1565. [PubMed]
60. Drtilkova I, Sery O, Theiner P, Uhrova A, Zackova M, e outros. Marcadores clínicos e moleculares genéticos do TDAH em crianças. Neuro Endocrinol Lett. 2008;29: 320 – 327. [PubMed]
61. Yang B, Chan RC, J Jing, Li T, Sham P, et al. Uma meta-análise de estudos de associação entre o alelo 10-repeat de um polimorfismo VNTR na 3′-UTR do gene transportador de dopamina e o distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção. Am J Med Genet B Neuropsiquia Genet. 2007;144B: 541 – 550. [PubMed]
62. Neville MJ, Johnstone EC, Walton RT. Identificação e caracterização de ANKK1: um novo gene da quinase intimamente ligado ao DRD2 na banda cromossômica 11q23.1. Hum Mutat. 2004;23: 540 – 545. [PubMed]
63. Blum K, Madeira RC, Braverman ER, Chen TJ, Sheridan PJ. O gene do receptor de dopamina D2 como preditor de doença compulsiva: teorema de Bayes. Funct Neurol. 1995;10: 37 – 44. [PubMed]
64. Hoffman EK, Hill SY, Zezza N, Thalamuthu A, Weeks DE, et al. Mutações dopaminérgicas: associação e ligação intrafamiliar em famílias de dependência múltipla de álcool. Am J Med Genet B Neuropsiquia Genet. 2008;147B: 517 – 526. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
65. Dahlgren A, Wargelius HL, Berglund KJ, Fahlke C, Blennow K, et al. Indivíduos dependentes de álcool com alelo DRD2 A1 têm um risco aumentado de recaída? Um estudo piloto Álcool Álcool. 2011;46: 509 – 513. [PubMed]
66. Kraschewski A, Reese J, Anghelescu I, Winterer G, Schmidt LG, et al. Associação do gene do receptor de dopamina D2 com dependência de álcool: haplótipos e subgrupos de alcoólatras como fatores-chave para o entendimento da função do receptor. Farmacogenética Genômica. 2009;19: 513 – 527. [PubMed]
67. Teh LK, Izuddin AF, MH FH, Zakaria ZA, Salleh MZ. Personalidades tridimensionais e polimorfismo do receptor dopaminérgico D2 em dependentes de heroína. Biol Res Nurs. 2012;14: 188 – 196. [PubMed]
68. Van Tol HH. Características estruturais e funcionais do receptor D4 da dopamina. Adv Pharmacol. 1998;42: 486 – 490. [PubMed]
69. Lai JH, Zhu YS, Huo ZH, Sun RF, Yu B, e outros. Estudo de associação de polimorfismos na região promotora de DRD4 com esquizofrenia, depressão e dependência de heroína. Cérebro Res. 2010;1359: 227 – 232. [PubMed]
70. Biederman J, Petty CR, Ten Haagen KS, Small J, Doyle AE, et al. Efeito de polimorfismos de genes candidatos no curso do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade. Psiquiatria Res. 2009;170: 199 – 203. [PubMed]
71. Faraone SV, Doyle AE, Mick E. Biederman J. Meta-análise da associação entre o alelo 7-repeat do gene do receptor de dopamina D (4) e o distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade. Am J Psychiatry. 2001;158: 1052 – 1057. [PubMed]
72. Grzywacz A, Kucharska-Mazur J, Samochowiec J. Associação estuda do exon 4 de gene de receptor D3 de dopamine em pacientes com dependência de álcool. Psiquiatria Pol. 2008;42: 453 – 461. [PubMed]
73. Kotler M, Cohen H., Segman R, Gritsenko I, Nemanov L, e outros. Receptor D4 com excesso de dopamina D4 (DXNUMXDR) no exon III sete alelos de repetição em indivíduos dependentes de opióides. Psiquiatria Mol. 1997;2: 251 – 254. [PubMed]
74. Polimorfismo de Byerley W, Hoff M., Holik J, Caron MG, Giros B. VNTR para o gene transportador de dopamina humana (DAT1) Hum Mol Genet. 1993;2: 335. [PubMed]
75. Galeeva AR, Gareeva AE, Iur'ev EB, Khusnutdinova EK. Polimorfismos de VNTR dos genes transportadores de serotonina e transportadores de dopamina em dependentes masculinos de opiáceos. Mol Biol (Mosk) 2002;36: 593 – 598. [PubMed]
76. Reese J, Kraschewski A, Anghelescu I, Winterer G, Schmidt LG, et al. Os haplótipos de genes transportadores de dopamina e serotonina estão associados ao transtorno de personalidade anti-social em alcoolistas. Psychiatr Genet. 2010;20: 140 – 152. [PubMed]
77. Cook EH, Jr, Stein MA, Krasowski MD, Cox NJ, Olkon DM, et al. Associação do transtorno de déficit de atenção e do gene do transportador de dopamina. Am J Hum Genet. 1995;56: 993 – 998. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
78. Lee SS, Lahey BB, Waldman I, Van Hulle CA, Rathouz P, et al. Associação do genótipo do transportador de dopamina com transtornos de comportamento disruptivo em um estudo longitudinal de oito anos de crianças e adolescentes. Am J Med Genet B Neuropsiquia Genet. 2007;144B: 310 – 317. [PubMed]
79. Schellekens AF, Franke B, Ellenbroek B, Cools A, de Jong CA, et al. Redução da sensibilidade do receptor de dopamina como fenótipo intermediário na dependência de álcool e o papel dos genótipos COMT Val158Met e DRD2 Taq1A. Arch Gen Psychiatry. 2012;69: 339 – 348. [PubMed]
80. Nedic G, Nikolac M, Sviglin KN, Sel Muck-D, Borovecki F, et al. Estudo de associação de um polimorfismo funcional catecol-O-metiltransferase (COMT) Val108 / 158Met e tentativas de suicídio em pacientes com dependência de álcool. Int J Neuropsychopharmacol. 2011;14: 377 – 388. [PubMed]
81. Demetrovics Z, Varga G, Szekely A, Vereczkei A, Csorba J, et al. Associação entre Novelty Seeking de pacientes dependentes de opiáceos e o polimorfismo Met catecol-O-metiltransferase Val (158). Compr psiquiatria. 2010;51: 510 – 515. [PubMed]
82. Baransel Isir AB, Oguzkan S, Nacak M., Gorucu S, Dulger HE, et al. Polimorfismo do catecol-O-metil transferase Val158Met e suscetibilidade à dependência de cannabis. Sou J Forense Med Pathol. 2008;29: 320 – 322. [PubMed]
83. Merenäkk L, Mäestu J, N Nordquist, Parik J, Oreland L, et al. Efeitos dos genótipos transportador de serotonina (5-HTTLPR) e α2A-adrenoceptor (C-1291G) no uso de substâncias em crianças e adolescentes: um estudo longitudinal. Psicofarmacologia (Berl) 2011;215: 13 – 22. [PubMed]
84. van der Zwaluw CS, Engels RC, AA Vermulst, RJ Rose, Verkes RJ, et al. Um polimorfismo do transportador de serotonina (5-HTTLPR) prediz o desenvolvimento do uso de álcool em adolescentes. Álcool de Drogas Depende. 2010;112: 134 – 139. [PubMed]
85. Kosek E, Jensen KB, TB de Lonsdorf, Schalling M, Ingvar M. A variação genética no gene transportador da serotonina (5-HTTLPR, rs25531) influencia a resposta analgésica ao remifentanil opioide de ação curta em humanos. Dor Mol. 2009;5: 37. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
86. Ray R, Ruparel K, Newberg A, Wileyto EP, Loughead JW, et al. O polimorfismo do Receptor Opioide Mu Humano (OPRM1 A118G) está associado ao potencial de ligação do receptor mu-opióide cerebral em fumantes. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2011;108: 9268 – 9273. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
87. Szeto CY, Tang NL, Lee DT, Stadlin A. Associação entre polimorfismos do gene do receptor opióide mu e viciados em heroína chinesa. Neuroreport. 2001;12: 1103 – 1106. [PubMed]
88. Bart G, MK Kreek, Ott J, LaForge KS, D Proudnikov, et al. Risco atribuível aumentado relacionado a um polimorfismo funcional do gene do receptor mu-opióide em associação com dependência de álcool no centro da Suécia. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 417 – 422. [PubMed]
89. Salão FS, Sora I, Uhl GR. O consumo e a recompensa de etanol estão diminuídos em camundongos knockout para o receptor mu-opiáceo. Psicofarmacologia (Berl) 2001;154: 43 – 49. [PubMed]
90. Namkoong K, Cheon KA, Kim JW, Jun JY, Lee JY. Estudo de associação de dopamina D2, gene do receptor D4, gene da subunidade beta do receptor GABAA, polimorfismo do gene transportador da serotonina com filhos de alcoólatras na Coréia: um estudo preliminar. Álcool. 2008;42: 77 – 81. [PubMed]
91. Mhatre M, Ticku MK. O tratamento crônico com etanol regula a expressão da subunidade beta do receptor GABA. Res do cérebro Mol Res do cérebro. 1994;23: 246 – 252. [PubMed]
92. Jovem RM, Lawford BR, Feeney GF, Ritchie T, Noble EP. As expectativas relacionadas ao álcool estão associadas aos genes da subunidade D2 do receptor da dopamina e do receptor GABAA beta3. Psiquiatria Res. 2004;127: 171 – 183. [PubMed]
93. Feusner J, Ritchie T, Lawford B, Young RM, Kann B, e outros. GABA (A) gene da subunidade beta 3 e morbidade psiquiátrica em uma população com transtorno de estresse pós-traumático. Psiquiatria Res. 2001;104: 109 – 117. [PubMed]
94. EP nobre, Zhang X, Ritchie T, Lawford BR, Grosser SC, et al. Receptor de dopamina D2 e genes da subunidade beta3 do receptor GABA (A) e alcoolismo. Psiquiatria Res. 1998;81: 133 – 147. [PubMed]
95. Nikulina V, Widom CS, Brzustowicz LM. Abuso infantil e negligência, MAOA e resultados de saúde mental: um exame prospectivo. Biol Psychiatry. 2012;71: 350 – 357. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
96. Alia-Klein N, Parvaz MA, PA Woicik, Konova AB, Maloney T, et al. Interação gene x doença na substância cinzenta orbitofrontal na dependência de cocaína. Arch Gen Psychiatry. 2011;68: 283 – 294. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
97. Nilsson KW, Comasco E, Åslund C, Nordquist N, Leppert J, et al. Genótipo MAOA, relações familiares e abuso sexual em relação ao consumo de álcool na adolescência. Viciado Biol. 2011;16: 347 – 355. [PubMed]
98. Treister R, Pud D, RP de Ebstein, Laiba E, Gershon E, et al. Associações entre polimorfismos nos genes da via neurotransmissora da dopamina e resposta à dor em humanos saudáveis Dor. 2009;147: 187 – 193. [PubMed]
99. Tikkanen R, Auvinen-Lintunen L., Ducci F, Sjöberg RL, Goldman D, et al. Psicopatia, PCL-R e genótipo MAOA como preditores de reconvenças violentas. Psiquiatria Res. 2011;185: 382 – 386. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
100. Gokturk C, Schultze S, Nilsson KW, de Knorring L, Oreland L, et al. Polimorfismos do promotor do transportador de serotonina (5-HTTLPR) e da monoaminoxidase (MAOA) em mulheres com alcoolismo grave. Arch Momens Saúde Ment. 2008;11: 347 – 355. [PubMed]
101. Contini V, Marques FZ, Garcia CE, Hutz MH, Bau CH. Polimorfismo MAOA-uVNTR em uma amostra brasileira: suporte adicional para a associação com comportamentos impulsivos e dependência de álcool. Am J Med Genet B Neuropsiquia Genet. 2006;141B: 305 – 308. [PubMed]
102. Lee SY, Chen SL, Chen SH, Chu CH, Chang YH, et al. Interação das variantes do gene DRD3 e BDNF em subtipos de transtorno bipolar. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatria. 2012;39: 382 – 387. [PubMed]
103. Li T, Hou Y, Cao W, Yan CX, Chen T, e outros. Papel dos receptores dopaminérgicos D3 na regulação da nocicepção basal e na tolerância e retirada induzidas pela morfina. Cérebro Res. 2012;1433: 80 – 84. [PubMed]
104. Vengeliene V, Leonardi-Essmann F, Perreau-Lenz S, Gebicke-Haerter P, Drescher K, et al. O receptor de dopamina D3 desempenha um papel essencial na busca de álcool e recaída. FASEB J. 2006;20: 2223 – 2233. [PubMed]
105. Mulert C, Juckel G, Giegling I, Pogarell O, Leicht G, e outros. Polimorfismo Ser9Gly no gene do receptor D3 da dopamina (DRD3) e potenciais P300 relacionados ao evento. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 1335 – 1344. [PubMed]
106. Limosina F, L Romo, Batel P, Adès J, Boni C, et al. Associação entre o polimorfismo BalI do gene D3 do receptor de dopamina e a impulsividade cognitiva em homens dependentes de álcool Eur Psiquiatria. 2005;20: 304 – 306. [PubMed]
107. Duaux E, Gorwood P, Griffon N., Bourdel MC, Sautel F, et al. A homozigosidade no gene do receptor D3 da dopamina está associada à dependência de opiáceos. Psiquiatria Mol. 1998;3: 333 – 336. [PubMed]
108. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, et al. Efeitos do açúcar semelhantes ao opiáceo na expressão gênica em áreas de recompensa do cérebro de ratos. Res do cérebro Mol Res do cérebro. 2004;124: 134 – 142. [PubMed]
109. Comings DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, et al. Homozigosidade no gene do receptor de dopamina DRD3 na dependência de cocaína. Psiquiatria Mol. 1999;4: 484 – 487. [PubMed]