Dopamina no abuso de drogas e dependência: resultados de estudos de imagem e implicações de tratamento (2007)

A dopamina (DA) é o neurotransmissor que tem sido classicamente associado aos efeitos reforçadores das drogas de abuso e pode ter um papel fundamental no desencadeamento das alterações neurobiológicas associadas ao vício. Essa noção reflete o fato de que todas as drogas de abuso aumentam a concentração extracelular de DA no núcleo accumbens. Os aumentos nos níveis de AD têm um papel importante na codificação da recompensa e na previsão da recompensa, no impulso motivacional para obter a recompensa e na facilitação do aprendizado.¹ Acredita-se também que os códigos DA não apenas para recompensa, mas também para saliência, que, além da recompensa, incluem estímulos aversivos, novos e inesperados. A diversidade dos efeitos da DA é provavelmente traduzida pelas regiões cerebrais específicas (límbicas, corticais e estriatais) que modula.

Aqui, resumimos os resultados de estudos de imagem que usaram a tomografia por emissão de pósitrons (PET) para investigar o papel da DA nos efeitos reforçadores das drogas, as mudanças cerebrais a longo prazo em indivíduos dependentes de drogas e a vulnerabilidade à dependência. Embora a maioria dos estudos PET sobre dependência tenha se concentrado na DA, é claro que adaptações induzidas por drogas em outros neurotransmissores (ie glutamato, ácido γ-aminobutírico, opióides e canabinóides) também estão envolvidas, mas a falta de radioligandos limitou sua investigação.

Os efeitos da exposição a drogas a curto prazo nas concentrações extracelulares de DA no cérebro humano podem ser estudados usando ligantes radioativos do receptor PET e D2 DA sensíveis à competição com DA endógena, como o raclopride marcado com o carbono 11 (¹¹C) A relação entre os efeitos dos fármacos na DA e suas propriedades reforçadoras no cérebro humano (avaliada por autorrelato de “alta” e “euforia”) foi estudada para os fármacos estimulantes metilfenidato e anfetamina. O metilfenidato, como a cocaína, aumenta a DA bloqueando os transportadores da DA, enquanto a anfetamina, como a metanfetamina, aumenta a DA liberando-a do terminal através dos transportadores da DA. O metilfenidato intravenoso (0.5 mg / kg) e anfetamina (0.3 mg / kg) aumentaram a concentração extracelular de DA no estriado, e esses aumentos foram associados a aumentos nos auto-relatos de alta e euforia.² Por outro lado, quando administrado por via oral, o metilfenidato (0.75-1 mg / kg) também aumentou a DA, mas não foi percebido como reforço.³ Como a administração intravenosa leva a mudanças rápidas de DA, enquanto a administração oral aumenta lentamente a DA, a falha em observar o alto com metilfenidato oral provavelmente reflete sua farmacocinética lenta. De fato, a velocidade com que as drogas de abuso entram no cérebro é reconhecida como afetando seus efeitos reforçadores.⁴ Essa associação também foi demonstrada em estudos PET que avaliaram a farmacocinética da cocaína (usando [¹¹C] cocaína) e MP (usando [¹¹C] metilfenidato) no cérebro humano, documentando que foi a rápida absorção da droga no cérebro, mas não a concentração cerebral em si que foi associada ao aumento da concentração.⁵ A dependência dos efeitos de reforço das drogas nas propriedades farmacocinéticas do cérebro sugere uma possível associação com o disparo de células DA fásica (disparo de rajada rápida em frequências> 30 Hz), o que também leva a mudanças rápidas na concentração de DA e cuja função é destacar a saliência de estímulos.⁶ Isso contrasta com o disparo tônico de células DA (disparo lento em frequências em torno de 5 Hz), que mantém os níveis de DA no estado estacionário da linha de base e cuja função é definir a capacidade de resposta geral do sistema DA. Isso nos levou a especular que drogas de abuso induzem alterações na concentração de DA que imitam, mas excedem as produzidas pelo disparo de células DA fásico.

Aumentos sinápticos na concentração de AD ocorrem durante a intoxicação por medicamentos em indivíduos dependentes e não dependentes. No entanto, um impulso compulsivo para continuar consumindo drogas quando exposto à droga não é acionado em todos os indivíduos. Na medida em que é a perda de controle e o uso compulsivo de drogas que caracteriza o vício, o aumento do nível de DA induzido por drogas a curto prazo por si só não pode explicar essa condição. Como o vício em drogas requer administração de medicamentos a longo prazo, sugerimos que em indivíduos vulneráveis ​​(devido a fatores genéticos, de desenvolvimento ou ambientais), o vício está relacionado à perturbação repetida dos circuitos cerebrais regulados por DA envolvidos com recompensa / saliência, motivação / motivação , controle inibitório / função executiva e memória / condicionamento. Aqui, discutimos as descobertas de estudos de imagem sobre a natureza dessas alterações.

Muitos rastreadores radioativos foram usados ​​para avaliar alterações nos alvos envolvidos na neurotransmissão DA (tabela 1) Usando 18-N-metilspiroperidol ou [¹¹C] racloprida, nós e outros demonstramos que indivíduos com uma grande variedade de dependências de drogas (cocaína, heroína, álcool e metanfetamina) apresentam reduções significativas na disponibilidade de receptores D2 DA no estriado (incluindo o estriado ventral) que persistem meses após prolongado desintoxicação (revisado em Volkow et al.²) Também revelamos evidências de diminuição da atividade das células DA em usuários de cocaína. Especificamente, mostramos que os aumentos estriatais no nível de DA induzidos pelo metilfenidato intravenoso (avaliado com [¹¹C] racloprida) em usuários de cocaína foram substancialmente embotados quando comparados com o aumento do nível de DA em indivíduos controle (50% menor).⁷ Como os aumentos da concentração de DA induzidos pelo metilfenidato dependem da liberação de DA, uma função do disparo de células DA, especulamos que essa diferença provavelmente reflete a menor atividade de células DA nos usuários de cocaína. Achados semelhantes foram relatados em usuários de álcool.⁸

Esses estudos de imagem cerebral sugerem anormalidades do 2 em indivíduos dependentes que resultariam em diminuição da produção de circuitos de DA relacionados à recompensa; isto é, diminui os receptores D2 DA e diminui a liberação de DA no estriado (incluindo o núcleo accumbens). Cada um contribuiria para a diminuição da sensibilidade em indivíduos viciados em reforçadores naturais. Como os medicamentos são muito mais potentes no estímulo dos circuitos de recompensa regulados por DA do que os reforçadores naturais, postulamos que os medicamentos ainda são capazes de ativar esses circuitos de recompensa regulados de forma negativa. A diminuição da sensibilidade dos circuitos de recompensa levaria a uma diminuição do interesse pelos estímulos ambientais do dia-a-dia, possivelmente predispondo os indivíduos a procurar a estimulação de drogas como um meio de ativar temporariamente esses circuitos de recompensa subjacentes à transição de tomar drogas para sentir alto e levá-los a sentir normal.

Estudos pré-clínicos demonstraram um papel proeminente do DA na motivação que parece ser mediada em parte por um circuito regulado pelo DA envolvendo o córtex orbitofrontal (OFC) e o giro cingulado anterior (GC).⁹ Em estudos de imagem em indivíduos humanos usando o traçador radioativo fludeoxiglucose F 18, nós e outros demonstramos atividade diminuída no OFC e CG em diferentes classes de indivíduos viciados (revisado em Volkow et al.²) Além disso, em indivíduos dependentes de cocaína e metanfetamina, mostramos que a atividade reduzida no OFC e GC está associada à diminuição da disponibilidade de receptores D2 DA no estriado (revisado em Volkow et al.⁷) (Figura) Como o OFC e o CG participam da atribuição de valor aos reforçadores em função do contexto, sua interrupção no agressor pode interferir na capacidade de alterar o valor de saliência do medicamento em função dos reforçadores alternativos, tornando-se o principal fator motivador do comportamento. . Em contraste com o padrão de atividade diminuída de OFC e CG quando isentos de drogas, os indivíduos dependentes mostram maior ativação nessas regiões quando apresentados com os estímulos relacionados a medicamentos ou drogas, consistente com os valores de saliência aumentados de medicamentos ou reforçadores de medicamentos nesses indivíduos. Além disso, a ativação aprimorada do OFC e GC foi associada à intensidade do desejo pelo medicamento. Isso nos levou a especular que o hipermetabolismo no OFC e no GC desencadeado por drogas ou sinais de drogas está subjacente à ingestão compulsiva de drogas, assim como subjacente aos comportamentos compulsivos em pacientes com distúrbios obsessivo-compulsivos.¹⁰ Esse duplo efeito de interrupção do circuito cerebral do OFC-CG é consistente com o comportamento do drogado, cuja compulsão por tomar o medicamento anula as tendências cognitivas concorrentes de não tomar o medicamento; assim como em pacientes com distúrbios obsessivo-compulsivos, a compulsão persiste apesar das tentativas cognitivas de interromper os comportamentos.

O GC e o OFC também estão envolvidos com o controle inibitório, o que nos levou a postular que a modulação DA interrompida do OFC e CG também contribui para a perda de controle sobre a ingestão de drogas por indivíduos dependentes de drogas.¹⁰ O controle inibitório também depende do córtex pré-frontal dorsolateral, que também é afetado pelo vício (revisado em Volkow et al.²) Anormalidades no córtex pré-frontal dorsolateral devem afetar os processos envolvidos no controle executivo, incluindo prejuízos no automonitoramento e no controle do comportamento, que têm um papel importante nas alterações cognitivas que perpetuam a autoadministração de medicamentos.¹⁰

Circuitos subjacentes à memória e à aprendizagem, incluindo aprendizagem de incentivo condicionado, aprendizagem de hábitos e memória declarativa (revisados ​​em Vanderschuren e Everitt¹¹), propôs-se envolver-se na dependência de drogas. Os efeitos das drogas nos sistemas de memória sugerem maneiras pelas quais estímulos neutros podem adquirir propriedades reforçadoras e saliência motivacional, isto é, através da aprendizagem condicionada. Em pesquisas sobre recaídas, é importante entender por que os dependentes de drogas experimentam um desejo intenso pelo medicamento quando expostos a locais onde tomaram o medicamento, a pessoas com quem o uso anterior de drogas ocorreu e a parafernálias usadas para administrar o medicamento. droga. Isso é clinicamente relevante porque a exposição a sinais condicionados (estímulos associados ao medicamento) é um dos principais contribuintes para a recaída. Como o DA está envolvido na previsão de recompensa (revisada em Schultz⁹), hipotetizamos que o DA poderia estar subjacente a respostas condicionadas que desencadeiam o desejo. Estudos em animais de laboratório sustentam esta hipótese: quando estímulos neutros são pareados com uma droga, eles, com associações repetidas, adquirem a capacidade de aumentar a DA no núcleo accumbens e no estriado dorsal, tornando-se pistas condicionadas. Além disso, essas respostas neuroquímicas estão associadas ao comportamento de procura de drogas (revisado em Vanderschuren e Everitt¹¹) Em seres humanos, o PET estuda com [¹¹C] o raclopride confirmou recentemente essa hipótese, mostrando que, em usuários de cocaína, as dicas de drogas (vídeo sobre cenas de indivíduos que tomavam cocaína) aumentaram substancialmente a DA no estriado dorsal e que esses aumentos estavam associados ao desejo de cocaína.^12- 13 Como o estriado dorsal está implicado no aprendizado de hábitos, essa associação provavelmente reflete o fortalecimento de hábitos à medida que a cronicidade do vício progride. Isso sugere que uma interrupção neurobiológica básica no vício pode ser uma resposta condicionada desencadeada por DA que resulta em hábitos que levam ao consumo compulsivo de drogas. É provável que essas respostas condicionadas reflitam adaptações nas vias glutamatérgicas corticostriatais que regulam a liberação de DA (revisadas em Vanderschuren e Everitt¹¹).

Uma questão desafiadora na neurobiologia do abuso de drogas é por que alguns indivíduos são mais vulneráveis ​​do que outros a se tornarem viciados em drogas. Os estudos de imagem sugerem que diferenças preexistentes nos circuitos de DA podem ser um mecanismo subjacente à variabilidade na capacidade de resposta às drogas de abuso. Especificamente, demonstrou-se que as medidas de linha de base dos receptores estriatais D2 DA em indivíduos não-viciados predizem respostas subjetivas aos efeitos reforçadores do tratamento intravenoso com metilfenidato; indivíduos que descrevem a experiência como agradável apresentaram níveis substancialmente mais baixos de receptores D2 DA em comparação com aqueles que descrevem o metilfenidato como desagradável (revisado em Volkow et al.⁷) Isso sugere que a relação entre os níveis de AD e as respostas de reforço segue uma curva invertida em forma de U: muito pouco não é ideal para reforço, mas muito aversivo. Assim, altos níveis de receptores D2 DA poderiam proteger contra a auto-administração de medicamentos. O suporte foi fornecido por estudos pré-clínicos que mostraram que a regulação positiva dos receptores D2 DA no núcleo accumbens reduziu drasticamente a ingestão de álcool em animais previamente treinados para autoadministrar álcool.¹⁴ e por estudos clínicos que mostram que indivíduos que, apesar de terem um histórico familiar denso de alcoolismo, não eram alcoólatras tinham receptores D2 DA substancialmente mais altos no estriado em comparação com indivíduos sem histórico familiar.¹⁵ Nesses indivíduos, quanto mais altos os receptores D2 DA, maior o metabolismo no OFC e no GC. Assim, postulamos que altos níveis de receptores D2 DA podem proteger contra o alcoolismo modulando os circuitos frontais envolvidos na atribuição de saliência e controle inibitório.

Os estudos de imagem corroboraram o papel da DA nos efeitos reforçadores das drogas de abuso em seres humanos e ampliaram as visões tradicionais do envolvimento da DA na dependência de drogas. Esses achados sugerem estratégias multicomponentes para o tratamento da toxicodependência que incluem estratégias para (1) diminuir o valor da recompensa da droga de escolha e aumentar o valor da recompensa dos reforçadores não medicamentosos, (2) enfraquecer os comportamentos condicionados das drogas, (3) enfraquecer o motivacional dirigir para tomar o medicamento e (4) fortalecer a inibição frontal e o controle executivo (tabela 2).

Correspondência: Nora D. Volkow, MD, Instituto Nacional de Abuso de Drogas, 6001 Executive Blvd, Sala 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([email protegido]).

Aceito para Publicação: Janeiro 17, 2007.

Contribuições do autor:Estudo de conceito e design: Volkow. Aquisição de dadosVolkow, Wang, Swanson e Telang. Análise e interpretação de dadosVolkow, Fowler, Wang e Telang. Elaboração do manuscritoVolkow e Swanson. Revisão crítica do manuscrito quanto a conteúdo intelectual importanteVolkow, Fowler, Wang, Swanson e Telang. Análise estatística: Volkow. Obtenção de financiamentoVolkow, Fowler e Wang. Suporte administrativo, técnico e materialVolkow, Fowler, Wang e Telang. Supervisão de estudoVolkow, Wang e Telang.

Divulgação Financeira: Nenhum relatado.

Financiamento / Suporte: Este estudo foi apoiado em parte pelo programa intramural do Instituto Nacional sobre Abuso de Álcool e Alcoolismo; concede DA 06891, DA 09490, DA 06278 e AA 09481 dos Institutos Nacionais de Saúde; e o Departamento de Energia dos EUA, Escritório de Pesquisa Biológica e Ambiental.