Dopamina no controle motivacional: gratificante, aversivo e alerta (2010)

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Os neurônios dopaminérgicos mesencefálicos são bem conhecidos por suas fortes respostas às recompensas e seu papel crítico na motivação positiva. Tornou-se cada vez mais claro, no entanto, que os neurônios da dopamina também transmitem sinais relacionados a experiências salientes, mas não recompensadoras, como eventos aversivos e de alerta. Aqui nós revisamos os recentes avanços na compreensão das funções de recompensa e não-recompensa da dopamina. Com base nesses dados, propomos que os neurônios dopaminérgicos são de vários tipos que estão conectados com redes cerebrais distintas e têm papéis distintos no controle motivacional. Alguns neurônios dopaminérgicos codificam valores motivacionais, apoiando redes cerebrais para busca, avaliação e valorização da aprendizagem. Outros codificam a saliência motivacional, apoiando redes cerebrais para orientação, cognição e motivação geral. Ambos os tipos de neurônios dopaminérgicos são aumentados por um sinal de alerta envolvido na detecção rápida de sinais sensoriais potencialmente importantes. Nossa hipótese é que essas vias dopaminérgicas de valor, saliência e alerta cooperam para apoiar o comportamento adaptativo.

Dopamina na motivação de ações de busca de recompensa

A dopamina é conhecida há muito tempo como importante para o reforço e motivação das ações. Drogas que interferem na transmissão de DA interferem na aprendizagem de reforço, enquanto manipulações que aumentam a transmissão de DA, como a estimulação cerebral e drogas que causam dependência, freqüentemente atuam como reforçadores (Sábio, 2004). A transmissão de AD é crucial para criar um estado de motivação para buscar recompensas (Berridge e Robinson, 1998; Salamone et al., 2007) e para estabelecer memórias de associações de recompensaDalley et al., 2005). O lançamento de DA não é necessário para todas as formas de aprendizado de recompensa e nem sempre pode ser "apreciado" no sentido de causar prazer, mas é fundamental para que os objetivos se tornem "desejados" no sentido de motivar ações para alcançá-los (Berridge e Robinson, 1998; Palmitador, 2008).

Uma hipótese sobre como a dopamina suporta o aprendizado por reforço é que ela ajusta a força das conexões sinápticas entre os neurônios. A versão mais direta dessa hipótese é que a dopamina controla a plasticidade sináptica de acordo com uma regra Hebbian modificada que pode ser descrita de forma grosseira como “neurônios que disparam juntos, desde que tenham uma explosão de dopamina”. Em outras palavras, se a célula A ativa a célula B e a célula B causa uma ação comportamental que resulta em uma recompensa, então a dopamina seria liberada e a conexão A → B seria reforçada (Montague et al., 1996; Schultz, 1998). Esse mecanismo permitiria que um organismo aprendesse a melhor escolha de ações para obter recompensas, considerando-se suficiente experiência de tentativa e erro. Consistente com esta hipótese, a dopamina tem uma influência potente na plasticidade sináptica em várias regiões do cérebro (Surmeier et al., 2010; Goto et al., 2010; Molina-Luna e outros, 2009; Marowsky et al., 2005; Lisman e Grace, 2005). Em alguns casos, a dopamina permite a plasticidade sináptica ao longo das linhas da regra Hebbiana descrita acima, de uma maneira que está correlacionada com o comportamento de busca de recompensa (Reynolds et al., 2001). Além de seus efeitos sobre a plasticidade sináptica de longo prazo, a dopamina também pode exercer controle imediato sobre os circuitos neurais, modulando a atividade neural de spiking e as conexões sinápticas entre os neurônios (Surmeier et al., 2007; Robbins e Arnsten, 2009), em alguns casos, de forma a promover acções imediatas de procura de recompensa (Frank, 2005).

Sinais de recompensa neurônio dopamina

Para motivar ações que conduzam a recompensas, a dopamina deve ser liberada durante experiências recompensadoras. De fato, a maioria dos neurônios DA é fortemente ativada por recompensas primárias inesperadas, como comida e água, freqüentemente produzindo 'explosões' de atividade fásica (Schultz, 1998) (excitações fásicas incluindo múltiplos picos (Grace e Bunney, 1983)). No entanto, os estudos pioneiros de Wolfram Schultz mostraram que estas respostas dos neurónios DA não são desencadeadas pelo consumo de recompensa. per se. Em vez disso, eles se assemelham a um "erro de previsão de recompensa", informando a diferença entre a recompensa recebida e a recompensa prevista (Schultz et al., 1997) (Figura 1A). Assim, se uma recompensa é maior do que o previsto, os neurônios DA são fortemente excitados (erro de previsão positivo, Figura 1E, vermelho); se uma recompensa é menor do que o previsto ou não ocorre no tempo indicado, os neurônios DA são inibidos por fases (erro de previsão negativa, Figura 1Eazul); e se uma recompensa é antecipada para que seu tamanho seja totalmente previsível, os neurônios DA têm pouca ou nenhuma resposta (erro de previsão zero, Figura 1C, Preto). O mesmo princípio vale para as respostas do DA a dicas sensoriais que fornecem novas informações sobre recompensas futuras. Os neurônios DA ficam excitados quando uma sugestão indica um aumento no valor futuro da recompensa (Figura 1C, vermelho), inibido quando uma sugestão indica uma diminuição no valor futuro da recompensa (Figura 1C, azul), e geralmente têm pouca resposta a sugestões que não transmitem nenhuma informação nova recompensa (Figura 1E, Preto). Essas respostas de TA se assemelham a um tipo específico de erro de previsão de recompensa denominado erro de diferença temporal ou “erro TD”, que foi proposto para atuar como um sinal de reforço para o aprendizado do valor de ações e estados ambientais (Houk et al., 1995; Montague et al., 1996; Schultz et al., 1997). Modelos computacionais usando um sinal de reforço tipo TD podem explicar muitos aspectos da aprendizagem de reforço em humanos, animais e os próprios neurônios DA (Sutton e Barto, 1981; Waelti et al., 2001; Montague e Berns, 2002; Dayan e Niv, 2008).

 

Figura 1

Codificação de dopamina de erros de previsão de recompensa e preferência por informação preditiva

Uma série impressionante de experimentos mostrou que os sinais DA representam previsões de recompensa de uma maneira que combina com as preferências comportamentais, incluindo a preferência por grandes recompensas sobre as pequenas (Tobler e outros, 2005) prováveis ​​recompensas sobre os improváveis ​​(Fiorillo et al., 2003; Satoh et al., 2003; Morris et al., 2004) e recompensas imediatas sobre os atrasados ​​(Roesch e outros, 2007; Fiorillo et al., 2008; Kobayashi e Schultz, 2008). Existe até evidência de que os neurónios DA em humanos codificam o valor de recompensa do dinheiro (Zaghloul et al., 2009). Além disso, os sinais DA surgem durante a aprendizagem com um tempo similar às medidas comportamentais de previsão de recompensa (Hollerman e Schultz, 1998; Satoh et al., 2003; Takikawa et al., 2004; Day et al., 2007) e estão correlacionados com medidas subjetivas de preferência de recompensa (Morris et al., 2006). Essas descobertas estabeleceram os neurônios DA como um dos exemplos mais bem compreendidos e replicados de codificação de recompensa no cérebro. Como resultado, estudos recentes submeteram os neurônios da DA a um intenso escrutínio para descobrir como eles geram previsões de recompensa e como seus sinais atuam nas estruturas a jusante para controlar o comportamento.

Sinais de recompensa neurônio dopamina

Avanços recentes no entendimento dos sinais de recompensa da DA vêm de considerar três questões amplas: Como os neurônios DA aprendem previsões de recompensa? Quão precisas são as suas previsões? E o que eles consideram gratificante?

Como os neurônios DA aprendem previsões de recompensa? As teorias clássicas sugerem que as previsões de recompensa são aprendidas através de um processo gradual de reforço que requer pares repetitivos de estímulo-recompensa (Rescorla e Wagner, 1972; Montague et al., 1996). Cada vez que o estímulo A é seguido por uma recompensa inesperada, o valor estimado de A é aumentado. Dados recentes, no entanto, mostram que os neurônios DA vão além do simples aprendizado de recompensa-estímulo e fazem previsões baseadas em crenças sofisticadas sobre a estrutura do mundo. Os neurônios DA podem prever recompensas corretamente mesmo em ambientes não convencionais, onde recompensas emparelhadas com um estímulo causam diminuir no valor desse estímulo (Satoh et al., 2003; Nakahara et al., 2004; Bromberg-Martin et al., 2010c) ou causar uma alteração no valor de um estímulo completamente diferente (Bromberg-Martin et al., 2010b). Os neurônios DA também podem adaptar seus sinais de recompensa baseados em estatísticas de ordem mais alta da distribuição de recompensa, como sinais de erro de previsão de escala com base na variação esperada (Tobler e outros, 2005) e 'recuperar espontaneamente' suas respostas a pistas de recompensa extintas (Pan et al., 2008). Todos esses fenômenos formam um notável paralelo aos efeitos similares observados na adaptação sensorial e motora (Braun et al., 2010; Fairhall et al., 2001; Shadmehr et al., 2010), sugerindo que eles podem refletir um mecanismo neural geral para a aprendizagem preditiva.

Quão precisas são as previsões de recompensa da DA? Estudos recentes mostraram que os neurônios DA ajustam fielmente seus sinais de recompensa para responder por três fontes de incerteza de previsão. Em primeiro lugar, os seres humanos e os animais sofrem com o ruído interno de tempo que os impede de fazer previsões confiáveis ​​sobre intervalos de tempo longos de recompensa de sugestões (Gallistel e Gibbon, 2000). Assim, se os atrasos de recompensa por sugestão forem curtos (1 – 2 segundos), as previsões de tempo são precisas e a entrega de recompensa dispara pouca resposta de DA, mas para atrasos de recompensa de sugestão mais longos, as previsões de tempo se tornam menos confiáveis ​​e recompensas evocam bursts de DA claros (Kobayashi e Schultz, 2008; Fiorillo et al., 2008). Em segundo lugar, muitas sugestões na vida cotidiana são imprecisas, especificando uma ampla distribuição de prazos de entrega de recompensas. Os neurônios DA novamente refletem essa forma de incerteza de tempo: eles são progressivamente inibidos durante atrasos de recompensa variável, como se sinalizassem erros de previsão de recompensa cada vez mais negativos a cada momento em que a recompensa falha em aparecer (Fiorillo et al., 2008; Bromberg-Martin e outros, 2010a; Nomoto et al., 2010). Por fim, muitas pistas são perceptivelmente complexas, exigindo uma inspeção detalhada para se chegar a uma conclusão firme sobre seu valor de recompensa. Em tais situações, os sinais de recompensa do DA ocorrem em latências longas e de forma gradual, parecendo refletir o fluxo gradual da informação perceptiva à medida que o valor do estímulo é decodificado (Nomoto et al., 2010).

Quais são os eventos que os neurônios DA tratam como recompensadores? Teorias convencionais de aprendizagem de recompensa sugerem que os neurônios DA atribuem valor com base na quantidade esperada de recompensa primária futura (Montague et al., 1996). No entanto, mesmo quando a taxa de recompensa primária é mantida constante, os seres humanos e os animais muitas vezes expressam uma preferência adicional por ambientes de previsibilidade - em que o tamanho, a probabilidade e o tempo de cada recompensa podem ser conhecidos antecipadamente (Daly, 1992; Chew e Ho, 1994; Ahlbrecht e Weber, 1996). Um estudo recente em macacos descobriu que os neurónios DA sinalizam essa preferência (Bromberg-Martin e Hikosaka, 2009). Os macacos expressaram uma forte preferência em ver pistas visuais informativas que lhes permitissem prever o tamanho de uma recompensa futura, em vez de sugestões não informativas que não forneciam novas informações. Paralelamente, os neurônios DA ficaram excitados com a oportunidade de ver as pistas informativas de uma maneira que estava correlacionada com a preferência comportamental do animal (Figura 1B, D). Isso sugere que os neurônios DA não apenas motivam ações para ganhar recompensas, mas também motivam ações para fazer previsões precisas sobre essas recompensas, a fim de garantir que as recompensas possam ser antecipadas e preparadas com antecedência.

Em conjunto, esses resultados mostram que os sinais de erro de previsão de recompensa do DA são sensíveis a fatores sofisticados que informam as previsões de recompensas humanas e animais, incluindo a adaptação a estatísticas de recompensa de alta ordem, incerteza de recompensa e preferências por informações preditivas.

Efeitos dos sinais de recompensa de dopamina em fases nas estruturas a jusante

As respostas de recompensa DA ocorrem em rajadas fásicas síncronas (Joshua et al., 2009b), um padrão de resposta que forma a liberação DA em estruturas de destino (Gonon, 1988; Zhang et al., 2009; Tsai e outros, 2009). Há muito se teoriza que essas explosões fásicas influenciem o aprendizado e a motivação de maneira distinta da atividade tônica do DA (Grace, 1991; Grace et al., 2007; Schultz, 2007; Lapish et al., 2007). A tecnologia recentemente desenvolvida tornou possível confirmar essa hipótese controlando a atividade dos neurônios DA com precisão espacial e temporal. A estimulação optogenética dos neurónios VTA DA induz uma forte preferência de lugar condicionado que só ocorre quando a estimulação é aplicada num padrão de rebentamento (Tsai e outros, 2009). Por outro lado, o nocaute genético dos receptores NMDA dos neurônios DA, o que prejudica o estouro, ao mesmo tempo em que deixa a atividade tônica praticamente intacta, causa um prejuízo seletivo em formas específicas de aprendizagem de recompensa (Zweifel et al., 2009; Parker e outros, 2010) (embora note que este nocaute também prejudica a plasticidade sináptica dos neurónios DA (Zweifel et al., 2008)). Explosões de DA podem melhorar a aprendizagem de recompensas reconfigurando os circuitos neurais locais. Notavelmente, surtos de DA preditivos de recompensa são enviados para regiões específicas do nucleus accumbens, e essas regiões têm níveis especialmente altos de atividade neural preditiva de recompensa (Cheer et al., 2007; Owesson-White e outros, 2009).

Em comparação com as explosões fásicas, menos se sabe sobre a importância de pausas fásicas na atividade de pico para erros de previsão de recompensa negativos. Estas pausas causam mudanças menores na taxa de pico, são menos moduladas pela expectativa de recompensa (Bayer e Glimcher, 2005; Joshua et al., 2009a; Nomoto et al., 2010), e pode ter efeitos menores na aprendizagem (Rutledge et al., 2009). No entanto, certos tipos de aprendizagem de erro de previsão negativa exigem o VTA (Takahashi et al., 2009), sugerindo que pausas fásicas ainda podem ser decodificadas pelas estruturas a jusante.

Desde explosões e pausas causam padrões muito diferentes de liberação DA, eles são susceptíveis de influenciar as estruturas a jusante através de mecanismos distintos. Há evidências recentes para essa hipótese em um dos principais alvos dos neurônios DA, o estriado dorsal. Os neurônios de projeção do estriado dorsal vêm em dois tipos que expressam diferentes receptores DA. Um tipo expressa os receptores D1 e projeta-se para o caminho direto dos gânglios da base para facilitar os movimentos do corpo; o segundo tipo expressa os receptores D2 e projeta o "caminho indireto" para suprimir os movimentos do corpo (Figura 2) (Albin et al., 1989; Gerfen et al., 1990; Kravitz et al., 2010; Hikida et al., 2010). Com base nas propriedades dessas vias e receptores, teorizou-se que as explosões de DA produzem condições de DA alto, ativam os receptores D1 e fazem com que a via direta selecione movimentos de alto valor (Figura 2A), enquanto as pausas DA produzem condições de baixo DA, inibem os receptores D2 e fazem com que a via indireta suprima os movimentos de baixo valor (Figura 2B) (Frank, 2005; Hikosaka, 2007). Consistente com essa hipótese, a ativação do receptor DA promove a potencialização das sinapses córtico-estriatais na via direta (Shen et al., 2008) e aprender com resultados positivos (Frank et al., 2004; Voon et al., 2010), enquanto o bloqueio dos receptores D1 do estriado afecta selectivamente os movimentos dos alvos recompensados ​​(Nakamura e Hikosaka, 2006). De uma maneira análoga, a ativação baixa do receptor DA promove a potencialização das sinapses córtico-estriatais na via indireta (Shen et al., 2008) e aprender com resultados negativos (Frank et al., 2004; Voon et al., 2010), enquanto o bloqueio dos receptores D2 do estriado suprime seletivamente os movimentos dos alvos não recompensados ​​(Nakamura e Hikosaka, 2006). Esta divisão das funções do receptor D1 e D2 no controle motivacional explica muitos dos efeitos dos genes relacionados ao DA no comportamento humano (Ullsperger, 2010; Frank e Fossella, 2010) e pode se estender além do estriado dorsal, pois há evidências de uma divisão similar do trabalho de parto no estriado ventral (Grace et al., 2007; Lobo et al., 2010).

 

Figura 2

Controle de dopamina de motivação positiva e negativa no estriado dorsal

Embora o esquema acima mostre uma imagem simples do controle de comportamento fásico por seus efeitos no estriado, o quadro completo é muito mais complexo. A DA influencia o comportamento relacionado à recompensa, agindo em muitas regiões do cérebro, incluindo o córtex pré-frontal (Hitchcott e outros, 2007), córtex do rimLiu et al., 2004), hipocampo (Packard e Branco, 1991; Grecksch e Matties, 1981) e amígdala (Phillips e outros, 2010). É provável que os efeitos de DA difiram amplamente entre essas regiões devido a variações na densidade de inervação de DA, transportadores de DA, enzimas metabólicas, autoreceptores, receptores e acoplamento de receptores a vias de sinalização intracelular (Neve et al., 2004; Bentivoglio e Morelli, 2005; Frank e Fossella, 2010). Além disso, pelo menos no VTA, os neurônios DA podem ter propriedades celulares diferentes, dependendo de suas metas de projeção (Lammel et al., 2008; Margolis e outros, 2008), e alguns têm a notável capacidade de transmitir glutamato e dopamina (Descarries et al., 2008; Chuhma et al., 2009; Hnasko et al., 2010; Tecuapetla et al., 2010; Stuber et al., 2010; Birgner e outros, 2010). Assim, a extensão total do controle de neurônios DA sobre o processamento neural está apenas começando a ser revelada.

Diversas respostas de dopamina a eventos aversivos

A resposta de um neurônio a eventos aversivos fornece um teste crucial de suas funções no controle motivacional (Schultz, 1998; Berridge e Robinson, 1998; Redgrave e outros, 1999; Horvitz, 2000; Joseph et al., 2003). Em muitos aspectos, tratamos eventos recompensadores e aversivos de maneiras opostas, refletindo seu oposto valor motivacional. Buscamos recompensas e lhes atribuímos valor positivo, enquanto evitamos eventos aversivos e os atribuímos valor negativo. Em outros aspectos, tratamos eventos gratificantes e aversivos de maneiras semelhantes, refletindo saliência motivacional [FOOTNOTE1]. Ambos os eventos recompensadores e aversivos desencadeiam a orientação da atenção, o processamento cognitivo e aumentam a motivação geral.

Quais destas funções os neurônios DA suportam? Há muito se sabe que as experiências estressantes e aversivas causam grandes mudanças nas concentrações de DA nas estruturas cerebrais a jusante, e que as reações comportamentais a essas experiências são dramaticamente alteradas pelos agonistas, antagonistas e lesões de DA (Salamone, 1994; Di Chiara, 2002; Pezze e Feldon, 2004; Young et al., 2005). Esses estudos produziram uma diversidade impressionante de resultados, no entanto (Levita et al., 2002; Di Chiara, 2002; Young et al., 2005). Muitos estudos são consistentes com os neurônios DA codificando a saliência motivacional. Eles relatam que os eventos aversivos aumentam os níveis de DA e que a aversão comportamental é suportada pelos altos níveis de transmissão de DA (Salamone, 1994; Joseph et al., 2003; Ventura et al., 2007; Barr et ai., 2009; Fadok et al., 2009) incluindo explosões de DA fásicas (Zweifel et al., 2009). Mas outros estudos são mais consistentes com os neurônios DA que codificam valores motivacionais. Eles relatam que eventos aversivos reduzem os níveis de DA e que a aversão comportamental é suportada por baixos níveis de transmissão de DA (Mark et al., 1991; Shippenberg et al., 1991; Liu et al., 2008; Roitman et al., 2008). Em muitos casos, esses resultados mistos foram encontrados em estudos isolados, indicando que experiências aversivas causam diferentes padrões de liberação de DA em diferentes estruturas cerebrais (Thierry e outros, 1976; Besson e Louilot, 1995; Ventura et al., 2001; Jeanblanc et al., 2002; Bassareo et al., 2002; Pascucci et al., 2007), e que os medicamentos relacionados ao DA podem produzir uma mistura de efeitos neurais e comportamentais similares àqueles causados ​​por experiências recompensadoras e aversivas (Ettenberg, 2004; Wheeler e outros, 2008).

Essa diversidade de padrões e funções de liberação de DA é difícil de conciliar com a idéia de que os neurônios DA transmitem um sinal motivacional uniforme para todas as estruturas cerebrais. Estas respostas diversas poderiam ser explicadas, no entanto, se os neurónios DA forem eles próprios diversos - compostos por múltiplas populações neurais que suportam diferentes aspectos do processamento aversivo. Essa visão é apoiada por estudos de registro neural em animais anestesiados. Estes estudos mostraram que os estímulos nocivos evocam a excitação em alguns neurónios DA, mas a inibição em outros neurónios DA (Chiodo et al., 1980; Maeda e Mogenson, 1982; Schultz e Romo, 1987; Mantz et al., 1989; Gao e outros, 1990; Coizet e outros, 2006). É importante ressaltar que tanto as respostas excitatórias quanto as inibitórias ocorrem em neurônios confirmados como dopaminérgicos usando marcação justa-celular (Brischoux et al., 2009) (Figura 3). Uma diversidade semelhante de respostas aversivas ocorre durante o comportamento ativo. Diferentes grupos de neurônios DA são fasicamente excitados ou inibidos por eventos aversivos, incluindo estimulação nociva da pele (Kiyatkin, 1988a; Kiyatkin, 1988b), pistas sensoriais prevendo choques aversivos (Guarraci e Kapp, 1999airpuffs aversivos (Matsumoto e Hikosaka, 2009b), e pistas sensoriais prevendo airpuffs aversivos (Matsumoto e Hikosaka, 2009b; Joshua et al., 2009a). Além disso, quando dois neurônios DA são registrados simultaneamente, suas respostas aversivas geralmente têm pouca correlação de tentativa para tentativa entre si (Joshua et al., 2009b), sugerindo que as respostas aversivas não são coordenadas em toda a população do DA como um todo.

 

Figura 3

Diversas respostas de neurônios dopaminérgicos a eventos aversivos

Para entender as funções dessas diversas respostas aversivas, precisamos saber como elas são combinadas com respostas de recompensa para gerar um sinal motivacional significativo. Um estudo recente investigou esse tópico e revelou que os neurônios DA são divididos em múltiplas populações com sinais motivacionais distintos (Matsumoto e Hikosaka, 2009b). Uma população é animada por eventos recompensadores e inibida por eventos aversivos, como se codificasse valor motivacional (Figura 4A). Uma segunda população é animada por eventos recompensadores e aversivos de maneiras semelhantes, como se codificassem saliência motivacional (Figura 4B). Em ambas as populações, muitos neurônios são sensíveis a recompensas e previsões aversivas: eles respondem quando os eventos de recompensa são mais recompensadores do que o previsto e quando os eventos aversivos são mais aversivos do que o previsto (Matsumoto e Hikosaka, 2009b). Isso mostra que suas respostas aversivas são realmente causadas por previsões sobre eventos aversivos, excluindo a possibilidade de que elas possam ser causadas por fatores não específicos, como informações sensoriais brutas ou associações generalizadas com recompensa (Schultz, 2010). Essas duas populações diferem, no entanto, na natureza detalhada de seu código preditivo. Codificação de valor motivacional Os neurônios DA codificam um sinal de erro de predição preciso, incluindo forte inibição por omissão de recompensas e excitação moderada por omissão de eventos aversivos (Figura 4A, certo). Em contraste, os neurônios DA de codificação de saliência motivacional respondem quando eventos salientes estão presentes, mas não quando estão ausentes (Figura 4B, à direita), consistente com noções teóricas de excitação (Lang e Davis, 2006) [FOOTNOTE2]. A evidência para estas duas populações de neurônios DA foi observada mesmo quando a atividade neural foi examinada de uma maneira média. Assim, estudos visando diferentes partes do sistema DA encontraram sinais DA fásicos que codificam eventos aversivos com inibição (Roitman et al., 2008), semelhante à codificação de valor motivacional, ou com excitação (Joshua et al., 2008; Anstrom et al., 2009), semelhante à codificação da saliência motivacional.

 

Figura 4

Populações distintas de neurônios dopaminérgicos que codificam valor e saliência motivacionais

Essas descobertas recentes podem parecer contradizer um relato inicial de que os neurônios DA respondem preferencialmente a dicas de recompensa em vez de dicas aversivas (Mirenowicz e Schultz, 1996) Quando examinado de perto, no entanto, mesmo esse estudo é totalmente consistente com o valor DA e a codificação de relevância. Nesse estudo, as dicas de recompensa levaram a resultados de recompensa com alta probabilidade (> 90%), enquanto as dicas aversivas levaram a resultados aversivos com baixa probabilidade (<10%). Conseqüentemente, os neurônios DA codificadores de valor e saliência teriam pouca resposta às pistas aversivas, codificando com precisão seu baixo nível de aversividade.

Papel funcional dos sinais motivacionais de valor e saliência

Em conjunto, os resultados acima indicam que os neurônios DA são divididos em múltiplas populações adequadas para papéis distintos no controle motivacional. Os neurônios DA codificadores do valor motivacional se encaixam bem com as teorias atuais dos neurônios dopaminérgicos e o processamento de recompensas (Schultz et al., 1997; Berridge e Robinson, 1998; Sábio, 2004). Esses neurônios codificam um sinal de erro de previsão completo e codificam eventos recompensadores e aversivos em direções opostas. Assim, esses neurônios fornecem um sinal instrutivo apropriado para buscar, avaliar e valorizar a aprendizagem (Figura 5). Se um estímulo faz com que os neurônios DA codificadores de valor sejam excitados, devemos abordá-lo, atribuir-lhe valor elevado e aprender ações para buscá-lo novamente no futuro. Se um estímulo faz com que o valor que codifica os neurônios DA seja inibido, devemos evitá-lo, atribuir-lhe valor baixo e aprender ações para evitá-lo novamente no futuro.

 

Figura 5

Funções hipotéticas de valor motivacional, saliência e sinais de alerta

Em contraste, os neurônios DA de codificação de saliência motivacional se encaixam bem com teorias de neurônios de dopamina e processamento de eventos salientes (Redgrave e outros, 1999; Horvitz, 2000; Joseph et al., 2003; Kapur, 2003). Esses neurônios são excitados por eventos recompensadores e aversivos e têm respostas mais fracas a eventos neutros, fornecendo um sinal instrutivo apropriado para circuitos neurais para aprender a detectar, prever e responder a situações de alta importância. Aqui vamos considerar três desses sistemas cerebrais (Figura 5). Primeiro, os circuitos neurais para orientação visual e de atenção são calibrados para descobrir informações sobre todos os tipos de eventos, tanto recompensadores quanto aversivos. Por exemplo, tanto a recompensa quanto as pistas aversivas atraem reações de orientação de forma mais eficaz do que as pistas neutras (Lang e Davis, 2006; Matsumoto e Hikosaka, 2009b; Austin e Duka, 2010) Em segundo lugar, ambas as situações gratificantes e aversivas envolvem sistemas neurais para controle cognitivo e seleção de ação - precisamos envolver a memória de trabalho para manter as informações em mente, resolução de conflitos para decidir sobre um curso de ação e memória de longo prazo para lembrar o resultado resultante (Bradley et al., 1992; Botvinick et al., 2001; Savine e outros, 2010). Terceiro, tanto situações recompensadoras quanto aversivas requerem um aumento na motivação geral para energizar as ações e garantir que elas sejam executadas adequadamente. De fato, os neurônios DA são fundamentais para motivar esforços para alcançar objetivos de alto valor e para traduzir o conhecimento das demandas de tarefas em desempenho de motor confiável (Berridge e Robinson, 1998; Mazzoni et al., 2007; Niv et al., 2007; Salamone et al., 2007).

Excitação de dopamina, alertando sugestões sensoriais

Além de seus sinais que codificam o valor motivacional e saliência, a maioria dos neurônios DA também tem respostas explodidas a vários tipos de eventos sensoriais que não estão diretamente associados a experiências recompensadoras ou aversivas. Estas respostas foram teorizadas para depender de uma série de fatores neurais e psicológicos, incluindo input sensorial direto, surpresa, novidade, excitação, atenção, saliência, generalização e pseudo-condicionamento (Schultz, 1998; Redgrave e outros, 1999; Horvitz, 2000; Lisman e Grace, 2005; Redgrave e Maca, 2006; Joshua et al., 2009a; Schultz, 2010).

Aqui, tentaremos sintetizar essas idéias e explicar essas respostas do DA em termos de um único sinal subjacente, um sinal de alerta (Figura 5). O termo «alerta» foi utilizado por Schultz (Schultz, 1998) como um termo geral para eventos que atraem a atenção. Aqui vamos usá-lo em um sentido mais específico. Por um evento de alerta, queremos dizer uma sugestão sensorial inesperada que capta a atenção com base em uma avaliação rápida de sua importância potencial, usando características simples, como sua localização, tamanho e modalidade sensorial. Tais eventos de alerta freqüentemente desencadeiam reações comportamentais imediatas para investigá-los e determinar seu significado preciso. Assim, os sinais de alerta de DA ocorrem tipicamente em latências curtas, baseiam-se nas características aproximadas de um estímulo e são melhor correlacionados com reações imediatas, como reações de orientação (Schultz e Romo, 1990; Joshua et al., 2009a; Schultz, 2010). Isto está em contraste com outros sinais motivacionais em neurônios DA que tipicamente ocorrem em latências mais longas, levam em conta a identidade precisa do estímulo, e são melhor correlacionados com ações comportamentais consideradas, tais como decisões de se aproximar ou evitar (Schultz e Romo, 1990; Joshua et al., 2009a; Schultz, 2010).

As respostas de alerta de DA podem ser desencadeadas por eventos sensoriais surpreendentes, como flashes de luz inesperados e cliques auditivos, que evocam excitações explosivas proeminentes em 60-90% de neurônios DA ao longo da SNc e VTA (Strecker e Jacobs, 1985; Horvitz et al., 1997; Horvitz, 2000) (Figura 6A). Essas respostas de alerta parecem refletir o grau em que o estímulo é surpreendente e capta a atenção; eles são reduzidos se um estímulo ocorrer em momentos previsíveis, se a atenção estiver envolvida em outro lugar ou durante o sono (Schultz, 1998; Takikawa et al., 2004; Strecker e Jacobs, 1985; Steinfels e outros, 1983). Por exemplo, um som de clique inesperado evoca uma explosão de DA proeminente quando um gato está em um estado passivo de despertar silencioso, mas não tem efeito quando o gato está envolvido em atividades que exigem atenção, como caçar um rato, alimentar-se, ser acariciado. pelo experimentador, e assim por diante (Strecker e Jacobs, 1985) (Figura 6A). Da mesma forma, as respostas de burst da DA são desencadeadas por eventos sensoriais que são fisicamente fracos, mas estão alertando devido à sua novidade (Ljungberg et al., 1992; Schultz, 1998). Estas respostas habituam-se à medida que o novo estímulo se torna familiar, paralelamente à habituação de reações orientadoras (Figura 6B). Consistente com estes resultados, eventos surpreendentes e novos evocam o lançamento de DA em estruturas a jusante (Lisman e Grace, 2005) e ativar os circuitos cerebrais relacionados ao DA de maneira a moldar o processamento de recompensas (Zink e outros, 2003; Davidson e outros, 2004; Duzel e outros, 2010).

 

Figura 6

Respostas excitatórias de neurônios dopaminérgicos a eventos de alerta

As respostas de alerta de DA também são desencadeadas por sinais sensoriais inesperados que têm o potencial de fornecer novas informações sobre eventos motivacionais salientes. Como esperado para um sinal de alerta de latência curta, estas respostas são bastante não seletivas: elas são desencadeadas por qualquer estímulo que meramente se assemelha uma pista motivacionalmente saliente, mesmo que a semelhança seja muito pequena (um fenômeno chamado generalização) (Schultz, 1998). Como resultado, os neurônios DA freqüentemente respondem a um estímulo com uma mistura de dois sinais: um sinal de alerta rápido que codifica o fato de que o estímulo é potencialmente importante, e um segundo sinal codificando sua real significado gratificante ou aversivo (Schultz e Romo, 1990; Waelti et al., 2001; Tobler e outros, 2003; Day et al., 2007; Kobayashi e Schultz, 2008; Fiorillo et al., 2008; Nomoto et al., 2010) (Vejo (Kakade e Dayan, 2002; Joshua et al., 2009a; Schultz, 2010) para revisão). Um exemplo pode ser visto em um conjunto de neurônios de codificação de saliência motivacional mostrados em Figura 6C (Bromberg-Martin e outros, 2010a). Esses neurônios estavam excitados por recompensas e pistas aversivas, mas também estavam excitados por uma pista neutra. A sugestão neutra nunca tinha sido combinada com resultados motivacionais, mas tinha uma semelhança física (muito ligeira) com a recompensa e pistas aversivas.

Essas respostas de alerta parecem estar intimamente ligadas à capacidade de um estímulo sensorial desencadear reações de orientação para examiná-lo ainda mais e descobrir seu significado. Isso pode ser visto em três propriedades notáveis. Primeiro, as respostas de alerta ocorrem apenas para sugestões sensoriais que precisam ser examinadas para determinar seu significado, não para eventos intrinsecamente gratificantes ou aversivos, como a entrega de suco ou airpuffs (Schultz, 2010). Segundo, as respostas de alerta só ocorrem quando uma sugestão é potencialmente importante e tem a capacidade de desencadear reações de orientação, não quando a deixa é irrelevante para a tarefa em questão e não desencadeia reações de orientação (Schultz e Romo, 1990). Em terceiro lugar, as respostas de alerta são reforçadas em situações em que as pistas provocam uma mudança abrupta de atenção - quando aparecem em um horário inesperado ou longe do centro do olhar (Bromberg-Martin e outros, 2010a). Assim, quando as pistas motivacionais são apresentadas com um tempo imprevisível, elas desencadeiam reações orientadoras imediatas e uma resposta generalizada de alerta de DA - excitação por todas as pistas, incluindo dicas neutras (Figura 6C, Preto). Mas se o seu tempo é tornado previsível - por exemplo, avisando os participantes com uma “sugestão de início de teste” apresentada um segundo antes que as pistas apareçam - as pistas não mais evocam uma resposta de alerta (Figura 6D, cinzento). Em vez disso, a resposta de alerta muda para a dica de início do julgamento - o primeiro evento do julgamento que tem um momento imprevisível e evoca reações de orientação (Figura 6D, Preto).

Qual é o mecanismo subjacente que gera sinais de alerta de neurônios DA? Uma hipótese é que as respostas de alerta são simplesmente sinais de erro de previsão de recompensa convencionais que ocorrem em latências curtas, codificando o valor de recompensa esperado de um estímulo antes que ele seja totalmente discriminado (Kakade e Dayan, 2002). Evidências mais recentes, no entanto, sugerem que os sinais de alerta podem ser gerados por um mecanismo distinto dos sinais de recompensa de DA convencionais (Satoh et al., 2003; Bayer e Glimcher, 2005; Bromberg-Martin e outros, 2010a; Bromberg-Martin et al., 2010c; Nomoto et al., 2010). O mais impressionante é que a resposta de alerta ao início do ensaio não se restringe a tarefas recompensadoras; pode ter força igual durante uma tarefa aversiva na qual nenhuma recompensa é entregue (Figura 6C, Dinferior, “tarefa aversiva”). Isso ocorre mesmo que os sinais convencionais de recompensa de DA nos mesmos neurônios sinalizem corretamente que a tarefa de recompensa tem um valor esperado muito maior do que a tarefa aversiva (Bromberg-Martin e outros, 2010a). Estes sinais de alerta não são puramente uma forma de codificação de valor ou puramente uma forma de codificação de saliência, porque ocorrem na maioria dos valores motivacionais e saliência que codificam neurônios DA (Bromberg-Martin e outros, 2010a). Uma segunda dissociação pode ser vista no modo como os neurônios DA prevêm recompensas futuras com base na memória de resultados de recompensas passadas (Satoh et al., 2003; Bayer e Glimcher, 2005). Enquanto os sinais de recompensa DA convencionais são controlados por um traço de memória de longa duração otimizado para previsão precisa de recompensa, as respostas de alerta à sugestão inicial são controladas por um traço de memória separado que se assemelha às reações orientadoras imediatas (Bromberg-Martin et al., 2010c). Uma terceira dissociação pode ser vista na maneira como esses sinais são distribuídos pela população de neurônios DA. Enquanto os sinais de recompensa de DA convencionais são mais fortes na SNm ventromedial, as respostas de alerta para a dica de início do estudo (e para outras sugestões inesperadamente cronometradas) são transmitidas em todo o SNc (Nomoto et al., 2010).

Em contraste com estas dissociações dos sinais de recompensa convencionais, os sinais de alerta de DA estão correlacionados com a velocidade de orientação e as respostas de aproximação ao evento de alerta (Satoh et al., 2003; Bromberg-Martin e outros, 2010a; Bromberg-Martin et al., 2010c). Isso sugere que os sinais de alerta são gerados por um processo neural que motiva reações rápidas para investigar eventos potencialmente importantes. Atualmente, infelizmente, relativamente pouco se sabe exatamente sobre quais eventos este processo considera "importante". Por exemplo, estão alertando respostas igualmente sensíveis a eventos recompensadores e aversivos? Sabe-se que as respostas de alerta ocorrem para estímulos que se assemelham a sinais de recompensa ou que se assemelham a sugestões de recompensa e aversão (por exemplo, compartilhando a mesma modalidade sensorial). Mas ainda não se sabe se as respostas de alerta ocorrem para estímulos que se assemelham apenas a pistas aversivas.

Papel funcional dos sinais de alerta de dopamina

Como vimos, os sinais de alerta provavelmente serão gerados por um mecanismo distinto dos sinais motivacionais de valor e saliência. No entanto, os sinais de alerta são enviados tanto para o valor motivacional quanto para a saliência que codifica os neurônios DA e, portanto, provavelmente regulam o processamento e o comportamento do cérebro de maneira semelhante aos sinais de valor e saliência (Figura 5).

Sinais de alerta enviados para codificação de saliência motivacional Os neurônios DA apoiariam a orientação da atenção ao estímulo de alerta, o envolvimento de recursos cognitivos para descobrir seu significado e decidir sobre um plano de ação e aumentar os níveis de motivação para implementar esse plano eficientemente (Figura 5). Esses efeitos podem ocorrer por meio de efeitos imediatos no processamento neural ou pelo reforço de ações que levaram à detecção do evento de alerta. Esse papel funcional se encaixa bem com a correlação entre respostas de alerta de DA e reações comportamentais rápidas ao estímulo de alerta e com teorias de que respostas de neurônios DA de curta latência estão envolvidas na orientação de atenção, excitação, aprimoramento do processamento cognitivo e reações comportamentais imediatas (Redgrave e outros, 1999; Horvitz, 2000; Joseph et al., 2003; Lisman e Grace, 2005; Redgrave e Maca, 2006; Joshua et al., 2009a).

A presença de sinais de alerta no valor motivacional que codifica neurônios DA é mais difícil de explicar. Esses neurônios transmitem sinais de valores motivacionais que são ideais para a busca, avaliação de resultados e valorização da aprendizagem; no entanto, eles também podem ser excitados ao alertar eventos como sons de cliques inesperados e o início de testes aversivos. De acordo com o nosso caminho hipotético (Figura 5Isso faria com que os eventos de alerta tivessem valor positivo e fossem procurados de maneira semelhante às recompensas! Embora seja surpreendente à primeira vista, há motivos para suspeitar que os eventos de alerta podem ser tratados como objetivos positivos. Os sinais de alerta fornecem o primeiro aviso de que um evento potencialmente importante está prestes a ocorrer e, portanto, fornecem a primeira oportunidade de tomar medidas para controlar esse evento. Se as pistas de alerta estiverem disponíveis, os eventos motivacionais podem ser detectados, previstos e preparados com antecedência; Se as pistas de alerta estiverem ausentes, eventos motivacionalmente salientes sempre ocorrerão como uma surpresa inesperada. De fato, humanos e animais freqüentemente expressam uma preferência por ambientes onde eventos sensoriais recompensadores, aversivos e até mesmo motivacionalmente neutros podem ser observados e previstos com antecedência (Badia et al., 1979; Herry e outros, 2007; Daly, 1992; Chew e Ho, 1994) e muitos neurônios DA sinalizam a preferência comportamental para visualizar informações preditivas de recompensa (Bromberg-Martin e Hikosaka, 2009). Sinais de alerta de DA podem apoiar essas preferências atribuindo valor positivo a ambientes em que sugestões sensoriais potencialmente importantes podem ser antecipadas.

Locais anatômicos de neurônios de codificação de valor e saliência

Um estudo recente mapeou os locais de recompensa de DA e sinais aversivos no mesencéfalo lateral, incluindo SNc e parte lateral da VTA (Matsumoto e Hikosaka, 2009b). Valor motivacional e sinais de saliência motivacional foram distribuídos por essa região em um gradiente anatômico. Sinais de valores motivacionais foram encontrados mais comumente em neurônios na SN ventromedial e ATV lateral, enquanto sinais de saliência motivacional foram encontrados mais comumente em neurônios na região dorsolateral da SNc (Figura 7B). Isto é consistente com os relatos de que a codificação do valor de recompensa da DA é mais forte na SNc ventromedial (Nomoto et al., 2010) enquanto as excitações aversivas tendem a ser mais fortes mais lateralmente (Mirenowicz e Schultz, 1996). Outros estudos exploraram o mesencéfalo mais medial. Esses estudos encontraram uma mistura de respostas aversivas excitatórias e inibitórias sem diferença significativa em suas localizações, embora com uma tendência de excitações aversivas estarem localizadas mais ventralmente (Guarraci e Kapp, 1999; Brischoux et al., 2009) (Figura 7C).

Destinos de sinais de valor motivacional

De acordo com nossa hipótese, o valor motivacional que codifica os neurônios DA deve se projetar para regiões do cérebro envolvidas em ações de abordagem e prevenção, avaliação de resultados e aprendizagem de valor (Figura 5). De fato, a SN e a ATV ventromedial se projetam para o córtex pré-frontal ventromedial (Williams e Goldman-Rakic, 1998) incluindo o córtex orbitofrontal (OFC) (Porrino e Goldman-Rakic, 1982) (Figura 7A). O OFC tem sido consistentemente implicado na codificação de valor em estudos de imagem funcional (Anderson et al., 2003; Small et al., 2003; Jensen e outros, 2007; Litt et al., 2010) e gravações de neurônios individuais (Morrison e Salzman, 2009; Roesch e Olson, 2004). O OFC é pensado para avaliar as opções de escolha (Padoa-Schioppa, 2007; Kable e Glimcher, 2009), codificam as expectativas dos resultados (Schoenbaum e outros, 2009) e actualizar estas expectativas durante a aprendizagem (Walton et al., 2010). Além disso, o OFC está envolvido em aprender com erros negativos de previsão de recompensa (Takahashi et al., 2009), que são os mais fortes na codificação de neurónios DA (Figura 4).

Além disso, as porções mediais do mesencéfalo dopaminérgico projetam-se para o corpo estriado ventral, incluindo a concha do núcleo accumbens (concha de NAc) (Haber et al., 2000) (Figura 7A). Um estudo recente demonstrou que o invólucro NAc recebe sinais DA fásicos que codificam o valor motivacional dos resultados do sabor (Roitman et al., 2008). É provável que esses sinais causem aprendizado de valor, porque a infusão direta de drogas DA na camada de NAc é fortemente reforçadora (Ikemoto, 2010) enquanto os tratamentos que reduzem a entrada de DA na casca podem induzir aversões (Liu et al., 2008). Uma ressalva é que os estudos de liberação de concha NA NA em longas escalas de tempo (minutos) produziram resultados mistos, alguns consistentes com codificação de valor e outros com codificação de saliência (por exemplo,Bassareo et al., 2002; Ventura et al., 2007)). Isso sugere que os sinais de valor podem ser restritos a locais específicos dentro do shell NAc. Notavelmente, diferentes regiões da concha de NAc são especializadas para controlar o comportamento apetitivo e aversivo (Reynolds e Berridge, 2002), ambos exigem entrada de neurônios DA (Faure et al., 2008).

Finalmente, os neurônios DA ao longo da extensão do SNc enviam projeções pesadas para o estriado dorsal (Haber et al., 2000), sugerindo que o corpo estriado dorsal pode receber tanto valor motivacional quanto saliênciaFigura 7A). O valor motivacional que codifica os neurónios DA forneceria um sinal instrutivo ideal para os circuitos estriados envolvidos na aprendizagem de valor, como a aprendizagem de hábitos de estímulo-resposta (Faure et al., 2005; Yin e Knowlton, 2006; Balleine e O'Doherty, 2010). Quando esses neurônios DA estouram, eles se envolvem no caminho direto para aprender a obter resultados de recompensa; quando eles fazem uma pausa, eles se engajam no caminho indireto para aprender a evitar resultados aversivos (Figura 2). De fato, há evidências recentes de que os caminhos estriados seguem exatamente essa divisão de trabalho para recompensa e processamento aversivo (Hikida et al., 2010). Ainda é desconhecido, no entanto, como os neurônios nessas vias respondem a eventos recompensadores e aversivos durante o comportamento. Pelo menos no estriado dorsal como um todo, um subconjunto de neurônios responde a certos eventos recompensadores e aversivos de maneiras distintas (Ravel et al., 2003; Yamada et al., 2004, 2007; Joshua et al., 2008).

Destinos de sinais de saliência motivacional

De acordo com nossa hipótese, os neurônios DA de codificação de saliência motivacional devem se projetar para as regiões do cérebro envolvidas na orientação, processamento cognitivo e motivação geral (Figura 5). De fato, os neurônios DA no mesencéfalo dorsolateral enviam projeções para o córtex frontal dorsal e lateral (Williams e Goldman-Rakic, 1998) (Figura 7A), uma região que tem sido implicada em funções cognitivas, como busca de atenção, memória de trabalho, controle cognitivo e tomada de decisão entre resultados motivacionais (Williams e Castner, 2006; Lee e Seo, 2007; Sábio, 2008; Kable e Glimcher, 2009; Wallis e Kennerley, 2010). As funções cognitivas pré-frontais dorsolaterais são rigorosamente reguladas pelos níveis DA (Robbins e Arnsten, 2009) e teorizam que dependem da ativação dos neurônios fásicos DA (Cohen et al., 2002; Lapish et al., 2007). Notavelmente, um subconjunto de neurônios pré-frontais laterais responde a estímulos visuais recompensadores e aversivos, e a grande maioria responde na mesma direção, lembrando a codificação da saliência motivacional (Kobayashi et al., 2006). Além disso, a atividade desses neurônios está correlacionada com o sucesso comportamental na execução de tarefas de memória de trabalho (Kobayashi et al., 2006). Embora este DA dorsolateral → a via dorsolateral do córtex frontal pareça ser específica para os primatas (Williams e Goldman-Rakic, 1998), uma via funcionalmente semelhante pode existir em outras espécies. Em particular, muitas das funções cognitivas do córtex pré-frontal dorsolateral do primata são realizadas pelo córtex pré-frontal medial de roedores (Uylings et al., 2003), e há evidências de que esta região recebe sinais de saliência motivacional da DA e controla o comportamento relacionado à saliência (Mantz et al., 1989; Di Chiara, 2002; Joseph et al., 2003; Ventura et al., 2007; Ventura et al., 2008).

Dadas as evidências de que o VTA contém neurônios de codificação de saliência e valor e que os sinais de codificação de valor são enviados para o shell NAc, os sinais de saliência podem ser enviados para o núcleo do NAc (Figura 7A). De fato, o núcleo NAc (mas não o shell) é crucial para permitir que a motivação supere os custos de resposta, como o esforço físico; para o desempenho de tarefas de deslocamento de conjuntos que exigem flexibilidade cognitiva; e para permitir sugestões de recompensa para causar um aumento da motivação geral (Ghods-Sharifi e Floresco, 2010; Floresco e outros, 2006; Hall et al., 2001; Cardeal, 2006). Consistente com a codificação da saliência motivacional, o núcleo NAc recebe rajadas fásicas de DA durante ambas as experiências recompensadoras (Day et al., 2007) e experiências aversivas (Anstrom et al., 2009).

Finalmente, como discutido acima, alguns neurônios DA de codificação de saliência podem se projetar para o corpo estriado dorsal (Figura 7A). Enquanto algumas regiões do corpo estriado dorsal estão envolvidas em funções relacionadas aos valores de ação de aprendizagem, o estriado dorsal também está envolvido em funções que devem ser envolvidas em todos os eventos importantes, como orientação, atenção, memória de trabalho e motivação geral (Hikosaka et al., 2000; Klingberg, 2010; Palmitador, 2008). De fato, um subgrupo de neurônios dorsais do estriado é mais fortemente responsivo a eventos recompensadores e aversivos do que a eventos neutros (Ravel et al., 1999; Blazquez e outros, 2002; Yamada et al., 2004, 2007), embora seu papel causal no comportamento motivado ainda não seja conhecido.

Fontes de sinais de valor motivacional

Uma série recente de estudos sugere que os neurónios DA recebem sinais de valor motivacional de um pequeno núcleo no epitálamo, a habenula lateral (LHb) (Hikosaka, 2010) (Figura 8). A LHb exerce um potente controle negativo sobre os neurônios DA: a estimulação da LHb inibe os neurônios DA em latências curtas (Christoph et al., 1986) e pode regular a aprendizagem de maneira oposta à estimulação da ATV (Shumake e outros, 2010). Consistente com um sinal de controle negativo, muitos neurônios LHb têm respostas fásicas invertidas no espelho para os neurônios DA: os neurônios LHb são inibido por erros de previsão de recompensa positiva e animado por erros de previsão de recompensa negativa (Matsumoto e Hikosaka, 2007, 2009a; Bromberg-Martin e outros, 2010a; Bromberg-Martin et al., 2010c). Em vários casos, esses sinais ocorrem em latências mais curtas no LHb, compatíveis com a transmissão LHb → DA (Matsumoto e Hikosaka, 2007; Bromberg-Martin e outros, 2010a).

 

Figura 8

Fontes hipotéticas de valor motivacional, saliência e sinais de alerta

O LHb é capaz de controlar os neurônios DA ao longo do mesencéfalo, mas várias linhas de evidência sugerem que ele exerce controle preferencial sobre o valor motivacional que codifica os neurônios DA. Primeiro, os neurônios LHb codificam o valor motivacional de uma maneira que reflete os neurônios DA de codificação de valor - eles codificam os erros de previsão de recompensa positivos e negativos e respondem em direções opostas a eventos recompensadores e aversivos (Matsumoto e Hikosaka, 2009a; Bromberg-Martin e outros, 2010a). Em segundo lugar, a estimulação da LHb tem seus efeitos mais potentes sobre os neurônios DA cujas propriedades são consistentes com a codificação de valor, incluindo a inibição por estímulos sem recompensa e localização anatômica na SN ventromedial (Matsumoto e Hikosaka, 2007, 2009b). Terceiro, lesões na LHb prejudicam as respostas inibitórias de neurônios DA a eventos aversivos, sugerindo um papel causal da LHb na geração de sinais de valor DA (Gao e outros, 1990).

O LHb é parte de uma via neural mais extensa pela qual neurônios DA podem ser controlados pelos gânglios basais (Figura 8). O LHb recebe sinais que se assemelham a erros de previsão de recompensa através de uma projeção de uma população de neurônios localizada ao redor da borda do globo pálido (GPb) (Hong e Hikosaka, 2008). Uma vez que esses sinais atinjam o LHb, é provável que eles sejam enviados para os neurônios DA através de um caminho dissináptico no qual o LHb excita os neurônios GABA mesencéfalos que, por sua vez, inibem os neurônios DA (Ji e Shepard, 2007; Omelchenko e outros, 2009; Brinschwitz et al., 2010). Isso pode ocorrer através de projeções de LHb para interneurônios na VTA e para um núcleo GABA-ergênico adjacente chamado núcleo tegmentar rostromedial (RMTg) (Jhou et al., 2009b) (também chamada de cauda caudal da ATV) (Kaufling e outros, 2009)). Notavelmente, os neurônios RMTg têm propriedades de resposta semelhantes aos neurônios LHb, codificam o valor motivacional e têm uma projeção inibitória pesada para o mesencéfalo dopaminérgico (Jhou et al., 2009a). Assim, a via completa dos gânglios da base para enviar sinais de valor motivacional para os neurónios DA pode ser GPb → LHb → RMTg → DA (Hikosaka, 2010).

Uma questão importante para pesquisas futuras é se os sinais de valor motivacional são canalizados somente através do LHb ou se são transportados por múltiplos caminhos de entrada. Notavelmente, as inibições DA por galerias aversivas são controladas pela atividade no núcleo mesopontino parabraquial (PBN) (Coizet e outros, 2010) (Figura 8). Este núcleo contém neurônios que recebem informações diretas da medula espinhal que codificam sensações nocivas e poderiam inibir os neurônios DA através de projeções excitatórias para o RMTg (Coizet e outros, 2010; Gauriau e Bernard, 2002). Isso sugere que o LHb envia sinais motivacionais de valor para os neurônios DA para sinais e resultados gratificantes e aversivos, enquanto o PBN fornece um componente do sinal de valor especificamente relacionado aos resultados aversivos.

Fontes de sinais de saliência motivacional

Menos é conhecido sobre a fonte dos sinais de saliência motivacional nos neurônios DA. Um candidato intrigante é o núcleo central da amígdala (CeA), que tem sido consistentemente implicado na orientação, atenção e respostas motivacionais gerais durante eventos de recompensa e aversão (Holanda e Gallagher, 1999; Baxter e Murray, 2002; Merali et al., 2003; Balleine e Killcross, 2006) (Figura 8). O CeA e outros núcleos da amígdala contêm muitos neurônios cujos sinais são consistentes com a saliência motivacional: eles sinalizam eventos gratificantes e aversivos na mesma direção, são intensificados quando os eventos ocorrem inesperadamente e são correlacionados com medidas comportamentais de excitação (Nishijo et al., 1988; Belova et al., 2007; Shabel e Janak, 2009). Esses sinais podem ser enviados para os neurônios DA, porque o CeA tem projeções descendentes no tronco cerebral que contêm informações gratificantes e aversivas (Lee et al., 2005; Pascoe e Kapp, 1985) e o CeA é necessário para a liberação do DA durante eventos relacionados à recompensa (Phillips et al., 2003a). Além disso, o CeA participa com neurônios DA em caminhos consistentes com nossas redes anatômicas e funcionais propostas para a saliência motivacional. Um caminho incluindo o CeA, SNc e o corpo estriado dorsal é necessário para orientação orientada para dicas de alimentos (Han et al., 1997; Lee et al., 2005; El-Amamy e Holanda, 2007). Consistente com nossa divisão dos sinais de saliência versus valor, esse caminho é necessário para aprender a orientar as sugestões de comida, mas não para aprender a abordar os resultados dos alimentos (Han et al., 1997). Um segundo caminho, incluindo o núcleo CeA, SNc, VTA e NAc, é necessário para que as pistas de recompensa causem um aumento na motivação geral para executar ações de busca de recompensa (Hall et al., 2001; Corbit e Balleine, 2005; El-Amamy e Holanda, 2007).

Além do CeA, os neurônios DA podem receber sinais de saliência motivacional de outras fontes, como os neurônios codificadores de saliência no prosencéfalo basal (Lin e Nicolelis, 2008; Richardson e DeLong, 1991) e neurónios no PBN (Coizet e outros, 2010), embora essas vias ainda devam ser investigadas.

Fontes de sinais de alerta

Existem vários bons candidatos para fornecer aos neurónios DA sinais de alerta. Talvez o candidato mais atraente seja o colículo superior (SC), um núcleo mesencefálico que recebe estímulos sensoriais de curta latência de múltiplas modalidades sensoriais e controla reações de orientação e atenção (Redgrave e Maca, 2006) (Figura 8). O SC tem uma projeção direta para o SNc e VTA (May et al., 2009; Comoli et al., 2003). Em animais anestesiados, o CS é um canal vital para que os sinais visuais de curta latência alcancem os neurónios DA e desencadeiem a libertação de DA nas estruturas a jusante (Comoli et al., 2003; Dommett et al., 2005). A via SC-DA é mais adequada para transmitir sinais de alerta em vez de sinais de recompensa e aversão, já que os neurônios SC têm pouca resposta para recompensar a entrega e têm apenas uma leve influência sobre as respostas aversivas de DA (Coizet e outros, 2006). Isso sugere uma seqüência de eventos nos quais os neurônios do SC (1) detectam um estímulo, (2) o selecionam como potencialmente importante, (3) acionam uma reação de orientação para examinar o estímulo e (4) disparam simultaneamente uma resposta de alerta que causa uma explosão de DA em estruturas a jusante (Redgrave e Maca, 2006).

Um segundo candidato para enviar sinais de alerta aos neurônios DA é o LHb (Figura 8). Notavelmente, o início inesperado de uma tentativa de início inibe muitos neurônios LHb de maneira inversa ao sinal de alerta do neurônio DA, e esta resposta ocorre em latência mais curta na LHb consistente com uma direção de transmissão LHb → DA (Bromberg-Martin e outros, 2010a; Bromberg-Martin et al., 2010c). Também observamos informalmente que os neurônios LHb são comumente inibidos por imagens visuais inesperadas e sons de maneira inversa às excitações de DA (MM, ESB-M e OH, observações não publicadas), embora isso aguarde uma investigação mais sistemática.

Finalmente, um terceiro candidato a enviar sinais de alerta aos neurônios DA é o núcleo pedunculopontino tegmentar (PPTg), que projeta tanto para SNc como para VTA e está envolvido no processamento motivacional (Winn, 2006) (Figura 8). O PPTg é importante para ativar as explosões de neurônios do VTA DA (Grace et al., 2007) incluindo respostas de burst para recompensarPan e Hyland, 2005). Consistente com um sinal de alerta, os neurônios PPTg têm respostas de latência curta a múltiplas modalidades sensoriais e são ativos durante as reações de orientação (Winn, 2006). Há evidências de que as respostas sensoriais do PPTg são influenciadas pelo valor da recompensa e pelos requisitos de ação imediata (Dormont et al., 1998; Okada et al., 2009) (mas vejaPan e Hyland, 2005)). Alguns neurônios PPTg também respondem a resultados recompensadores ou aversivos (Dormont et al., 1998; Kobayashi et al., 2002; Ivlieva e Timofeeva, 2003b, a). Será importante testar se os sinais que o PPTg envia aos neurônios DA estão relacionados especificamente ao alerta ou se contêm outros sinais motivacionais, como valor e saliência.

Este trabalho foi apoiado pelo programa de pesquisa intramural no National Eye Institute. Agradecemos também a Amy Arnsten por valiosas discussões.

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^FOOTNOTE1By saliência motivacional queremos dizer uma quantidade que é alta tanto para eventos recompensadores quanto aversivos e é baixa para eventos motivacionalmente neutros (não-recompensadores e não-aversivos). Isto é semelhante à definição dada por (Berridge e Robinson, 1998). Note-se que a saliência motivacional é distinta de outras noções de saliência usadas na neurociência, como a saliência de incentivo (que se aplica apenas a eventos desejáveis;Berridge e Robinson, 1998) e saliência perceptiva (que se aplica a eventos motivacionalmente neutros, como objetos em movimento e luzes coloridas;Bisley e Goldberg, 2010)].]

^FOOTNOTE2Note-se que a saliência motivacional que codifica os sinais neuronais de DA distingue-se das noções clássicas de “associabilidade” e “mudança de associabilidade” que foram propostas para regular a taxa de aprendizagem de reforço (por exemplo,Pearce e Hall, 1980)). Tais teorias afirmam que os animais aprendem (e ajustam as taxas de aprendizado) de erros de previsão positivos e negativos. Embora esses neurônios DA possam contribuir para aprender com erros de predição positivos, durante os quais eles podem ter uma resposta forte (por exemplo, entrega de recompensas inesperadas), eles podem não contribuir para aprender com erros negativos de previsão, durante os quais podem ter pouca ou nenhuma resposta ( por exemplo, a omissão inesperada de recompensa) (Fig. 4B).

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