Dopamina Regula Abordagem-Evitação em Busca de Sensação Humana (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. Abril 2015 9. pii: pyv041. doi: 10.1093 / ijnp / pyv041.

Norbury A1, Kurth-Nelson Z2, Winston JS2, Roiser JP2, Husain M2.

Sumário

Fundo: A busca por sensação é um traço que constitui um importante fator de vulnerabilidade para uma variedade de psicopatologias com alto custo social. No entanto, pouco se entende sobre os mecanismos subjacentes à motivação para experiências sensoriais intensas ou sua modulação neurofarmacológica em humanos.

Métodos: Aqui, primeiro avaliamos um novo paradigma para investigar a busca de sensações em humanos. Este teste investiga até que ponto os participantes escolhem evitar ou autoadministrar um estímulo tátil intenso (estimulação elétrica leve) ortogonal ao desempenho em uma tarefa de tomada de decisão econômica simples. Em seguida, investigamos em um conjunto diferente de participantes se esse comportamento é sensível à manipulação dos receptores dopaminérgicos D2 usando um delineamento duplo-cego controlado por placebo, dentro de indivíduos.

Resultados: Em ambas as amostras, indivíduos com maior auto-relato de busca de sensação optaram por uma maior proporção de estímulos associados à estimulação elétrica leve, mesmo quando isso envolvia sacrifício de ganho monetário. A análise de modelagem computacional determinou que as pessoas que atribuíram um valor econômico positivo adicional a estímulos associados à estimulação elétrica leve exibiram aceleração das respostas ao escolher esses estímulos. Em contraste, aqueles que atribuíram um valor negativo exibiram respostas lentas. Essas descobertas são consistentes com o envolvimento de processos de prevenção de abordagem de baixo nível. Além disso, o haloperidol, antagonista do D2, diminuiu seletivamente o valor econômico adicional atribuído a estímulos associados à estimulação elétrica leve em indivíduos que apresentavam reações de aproximação a esses estímulos em condições normais (indivíduos com alta sensibilidade comportamental).

Conclusões: Essas descobertas fornecem a primeira evidência direta de que o comportamento de busca de sensações é impulsionado por um mecanismo de abordagem semelhante à evitação, modulado pela dopamina, em humanos. Eles fornecem uma estrutura para investigação de psicopatologias para as quais a extrema busca de sensações constitui um fator de vulnerabilidade.

Palavras-chave:

  • busca de sensações
  • impulsividade
  • dopamina
  • Antagonista D2
  • vício

Introdução

A busca por sensação é um traço de personalidade preocupado com a motivação para experiências sensoriais “intensas, incomuns e imprevisíveis” (Zuckerman, 1994) que constitui uma diferença individual importante e bem conceituada (Roberti, 2004). O engajamento em várias atividades do tipo busca de sensações (por exemplo, consumo de drogas recreativas, comportamento de risco e comportamento sexual) covardia entre adultos e adolescentes (Carmody e outros, 1985; King et al., 2012). Além disso, medidas baseadas em questionários de personalidade que busca sensações têm alta estimativa de herdabilidade (40-60%; Koopmans e outros, 1995; Stoel e outros, 2006) com diferenças de ordem de classificação nas pontuações permanecendo altamente estáveis ​​ao longo do tempo (Terracciano et al., 2011).

A extrema busca de sensações tem sido implicada em uma variedade de psicopatologias com alto custo social, incluindo dependência de substância e jogo (Zuckerman, 1994; Roberti, 2004; Perry e outros, 2011). Entre os indivíduos com transtornos por uso de substâncias, o maior escore de busca de sensação está associado à idade mais precoce de início, ao aumento do uso de polissubstância, ao comprometimento funcional mais grave e a um pior resultado global do tratamento (Ball et al., 1994; Staiger et al., 2007; Lackner e outros, 2013). A identificação de mecanismos subjacentes à busca de sensações humanas é, portanto, provavelmente de alta relevância clínica.

Investigações de modelos animais de busca de sensações implicaram variação na função da dopamina do estriado, particularmente nos receptores de dopamina do tipo D2 (D2 / D3 / D4), na mediação das preferências individuais por novas opções de escolha indutoras da estimulação sensorial (Bardo et al., 1996; Blanchard et al., 2009; Shin et al., 2010). Como a eficácia da transmissão dopaminérgica do estriado é considerada envolvida no vigor dos comportamentos de abordagem em resposta a estímulos salientes (Ikemoto, 2007; Robbins e Everitt, 2007), um relato teórico propõe que a base central para diferenças individuais na busca de sensações está na ativação diferencial de mecanismos de retirada-abordagem dopaminérgicos em resposta a estímulos novos e intensos (Zuckerman, 1990).

Consistente com essa visão, evidências genéticas e PET têm implicado diferenças na função em receptores do tipo D2 em diferenças individuais na busca de sensação humana (por exemplo, Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Crucialmente, no entanto, a falta de paradigmas comportamentais análogos aos da literatura pré-clínica significou que não foi possível testar a hipótese de abordagem-evitação diretamente em humanos. Tal abordagem já provou ser altamente proveitosa em relação a outras facetas da impulsividade (Winstanley, 2011; Jupp e Dalley, 2014).

Aqui, nós primeiro testamos uma nova tarefa instrumental do comportamento de busca de sensação humana que envolveu a oportunidade de auto-administração de estimulação elétrica leve (mas não dolorosa) durante a realização de uma tarefa de tomada de decisão econômica. Esta tarefa foi projetada para ser análoga a um recente paradigma operante de busca de sensações desenvolvido para roedores (Olsen e Winder, 2009). Em seguida, utilizamos um delineamento intra-sujeito para investigar os efeitos do antagonista do receptor de dopamina D2 haloperidol no desempenho da tarefa em uma amostra diferente de voluntários saudáveis. Nós previmos que: (1) indivíduos com alto índice de atração de sensação atribuem um valor econômico positivo à oportunidade de experimentar um estímulo sensorial tão “intenso e incomum”; (2) essa preferência seria refletida em um tempo de resposta relativo acelerado semelhante à aproximação para esses estímulos; e (3) tal “busca de sensação comportamental” seria interrompida pelo antagonismo nos receptores D2, dependendo do desempenho de busca de sensação de base (Norbury et al., 2013).

Estude 1

De Depósito

Participantes

Quarenta e cinco participantes saudáveis ​​(28 do sexo feminino), com idade média de 24.3 (SD 3.55), foram recrutados através de anúncios na Internet (para mais informações demográficas, ver tabela 1). Esse tamanho de amostra foi escolhido para nos permitir detectar uma relação de força moderada entre o desempenho da tarefa e a característica de busca de sensação autorreferida com base em achados anteriores de que as correlações entre medidas comportamentais e questionárias de outras facetas do comportamento impulsivo são modestas em força ( coeficientes de correlação até 0.40; Helmers e outros, 1995; Mitchell, 1999). Um cálculo de potência a priori determinou que um tamanho de amostra de 44 seria necessário para detectar um coeficiente de correlação de 0.40 a uma potência convencional de 80% e alfa de 0.05. Os critérios de exclusão consistiram em qualquer doença neurológica ou psiquiátrica atual ou passada, ou traumatismo craniano. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito e o estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da University College London.

Tabela 1. 

Informações demográficas para participantes

 Estude 1Estude 2
n (feminino)45 (28)28 (0)
Anos de idade)24.3 (3.55)22.3 (2.74)
Anos de educação16.1 (3.1) -
Pontuação de 12-APM de Raven -9.1 (2.5)
Pontuação total SSS-VR (variação)261 (46) (162 – 352) -
Pontuação UPPS SS (intervalo) -23.2 (5.8) (18 – 47)
Álcool (bebidas por semana)3.7 (4.5)5.9 (8.7)
Tabaco (cigarros por semana)4.1 (10.2)8.4 (18.3)
Outro uso de drogas (n)
 nenhum3018
 Maconha (sempre)85
 Maconha (regularmente)51
 Uso de estimulantes (sempre)24
Comportamento de jogo (n)
 Nunca3917
 Várias vezes por ano53
 Várias vezes por mês17
 Semanalmente ou mais01

  • Abreviaturas: 12-APM = Teste Avançado de QI não-verbal de Raven's Matrices (12-item version); SSS-VR, versão em escala de detecção de sensação V (revisada); UPPS SS, escore de subescala de busca por sensação de escala de impulsividade UPPS.

  • Outras pontuações demográficas referem-se ao comportamento durante os últimos meses 12. Salvo indicação em contrário, os valores representam a média (SD) para cada grupo.

Tarefa de procura de sensações

Os participantes completaram uma nova tarefa de busca de sensações projetada para investigar o valor econômico preciso (positivo ou negativo) atribuído à oportunidade de receber um estímulo sensorial "intenso" (MES). Na primeira parte da tarefa (fase de aquisição), eles simplesmente aprenderam os valores pontuais associados a vários estímulos visuais abstratos diferentes (estímulos condicionados [CSs]). Oito diferentes fractais foram usados ​​como CSs, com 2 deles atribuídos a cada um dos possíveis valores pontuais de 4 (pontos 25, 50, 75 ou 100). Em todos os ensaios, os fractais foram apresentados em pares, restritos a consistirem em estímulos de valor ponto adjacente ou igual, resultando em diferentes tipos de testes 10 (Figura 1).

Figura 1. Painel do 

Tarefa de busca de sensações. Na primeira parte da tarefa (fase de aquisição), os participantes foram apresentados a uma série de decisões de escolha forçada entre pares de imagens fractais abstratas. Havia 8 diferentes estímulos fractais (estímulos condicionados [CSs]) com 2 CSs diferentes atribuídos a cada um dos 4 valores pontuais possíveis (pontos 25, 50, 75 ou 100; com qual opção de escolha um fractal particular representado randomizado para cada participante). Os pares de opções foram restritos a consistir em estímulos de valor de pontos adjacentes ou iguais, gerando os tipos de testes 10. A fase de aquisição da tarefa continuou por um mínimo de testes 80 até que os participantes atingissem um nível de critério de desempenho, ≥80% de valores mais altos nas últimas avaliações 10, onde uma maior escolha de pontos era possível. Depois que esse estágio de aprendizado foi concluído, os participantes progrediram para a segunda parte da tarefa (fase de teste). Para a fase de teste, os participantes foram instruídos que todos os estímulos estavam associados ao mesmo valor de pontos de antes, mas que alguns dos estímulos estavam agora associados à chance de receber um leve estímulo elétrico (MES) para sua mão não dominante (a magnitude do estímulo). O MES foi calibrado individualmente para ser “estimulante, mas não doloroso” antes de iniciar a tarefa. Especificamente, metade dos estímulos foi designada como CS + s (chance de MES) e a outra metade CS-s (sem chance de MES) de tal forma que os testes caíram em 1 de tipos 3: aqueles onde o CS + foi a opção de pontos mais baixos, naqueles em que o CS + era a opção de pontos mais altos e, crucialmente, aqueles em que os estímulos CS + e CS- tinham valor de pontos iguais. Para aumentar a saliência do estímulo tátil, o recebimento da estimulação elétrica foi probabilístico tanto na ocorrência quanto no momento. A probabilidade de receber o MES, dada a selecção de um estímulo CS +, foi 0.75, com o início do MES ocorrendo aleatoriamente durante um intervalo inter-estímulo 2500-ms (ISI), através do qual os participantes foram apresentados com um ecrã em branco.

A fase de aquisição continuou por um mínimo de testes 80 até que os participantes atingissem um nível de critério de desempenho (escolhendo o fractal associado ao valor de pontos mais alto em 80% ou maior de tentativas onde isso fosse possível, nos últimos dez testes). Depois que esse estágio de aprendizado foi concluído, os participantes progrediram para a segunda parte da tarefa (fase de teste).

Na fase de teste, metade dos estímulos de escolha tornou-se adicionalmente associada à chance de receber um MES não doloroso na mão. Estes fractais serão doravante referidos como CS + s (para maiores detalhes, ver Figura 1). Os outros fractais não foram associados à estimulação elétrica e, portanto, são referidos como CS-. Para cada valor de pontos, um dos fractais associados tornou-se CS + (chance de MES), enquanto o outro foi CS- (sem chance de MES). Isso produziu os tipos de testes 3: aqueles em que CS + era a opção de pontos mais baixos, aqueles em que CS + era a opção de pontos mais altos e, crucialmente, aqueles em que os estímulos CS + e CS- tinham valor de pontos iguais.

Assim, os participantes continuaram a fazer escolhas entre os pares fractais, com a única diferença sendo que agora metade das opções de escolha estava associada à chance de receber o MES, incluindo, mais importante, em testes em que ambos os fractais tinham o mesmo valor de pontos. A questão-chave experimental era se as escolhas de alguns participantes seriam tendenciosas no sentido de selecionar os estímulos de CS + quando ele tivesse o mesmo valor de pontos, ou até menos que o CS-. O grau de parcialidade na escolha dos participantes em relação aos estímulos CS +, em relação ao valor dos pontos relativos da opção CS +, permitiu calcular com precisão o valor econômico (positivo ou negativo) de cada participante atribuído à oportunidade de receber o adicional estímulo sensorial intenso (ver análise de modelagem computacional).

Os participantes completaram os testes da fase de teste 100 (10 por tipo de ensaio) e foram informados de que receberiam um bônus em dinheiro no final que dependia do número total de pontos acumulados. Para aumentar a saliência do estímulo tátil, o recebimento do MES foi probabilístico tanto na ocorrência quanto no momento. A probabilidade de receber a seleção do MES de um estímulo CS + foi 0.75, com o início do MES ocorrendo aleatoriamente durante um intervalo inter-estímulo 2500-ms.

Antes de iniciar a tarefa, os participantes avaliaram sua preferência por cada um dos fractais a serem usados ​​no paradigma em uma escala analógica visual computadorizada (VAS) (variando de “gostar a“ não gostar ”). Essa medida foi repetida pela segunda vez após a conclusão da fase de aquisição (ou seja, após o aprendizado do valor de pontos associado a cada CS) e pela terceira vez no final do experimento (ou seja, após a introdução dos MESs). Para detalhes de aparelhos e parâmetros de estimulação usados ​​para fornecer o MES, Informação Suplementar.

Design

Após as instruções de consentimento e tarefa, a amplitude da estimulação elétrica foi calibrada individualmente para cada participante por meio de um procedimento padronizado de trabalho. Especificamente, os participantes receberam uma série de pulsos de estimulação única, começando em uma amplitude muito baixa (0.5 mA; geralmente relatada pelos participantes como sendo apenas detectável) e aumentando gradualmente a força atual até que a estimulação fosse classificada como 6 de 10 em um VAS variando de 0 (apenas detectável) a 10 (doloroso ou desagradável), um nível no qual os participantes endossaram uma descrição da sensação como sendo “estimulante, mas não dolorosa”. Esse procedimento foi repetido duas vezes para cada participante, para assegurar consistência.

Os participantes também completaram várias medidas de autorrelato: uma medida revisada da versão Sensation-Seeking Scale V (Zuckerman, 1994; Gray e Wilson, 2007); uma medida do tom hedônico, a Escala de Anedonia de Snaith-Hamilton (Snaith e outros, 1995); ea escala de características do Inventário de Ansiedade Traço-Estado (Spielberger e outros, 1970). As últimas medidas 2 foram incluídas para testar a possibilidade de que as diferenças individuais na preferência MES possam estar relacionadas com a ansiedade traço ou estado atual (an) hedonia em vez de ser impulsionado pela personalidade em busca de sensação per se. Informações demográficas sobre anos de educação, consumo de cigarro e álcool, uso de drogas recreativas e frequência de envolvimento em atividades relacionadas a jogos de azar também foram coletadas.

Análise de Modelagem Computacional

Para os dados da fase de teste, assumiu-se que a escolha entre 2 CSs, A e B (onde A é o estímulo CS + e B é o CS-), poderia ser representada como:

VA= RA+ θ
VB= RB,

onde RX é o valor pontual do estímulo X, θ é o valor adicional (em pontos) atribuído à oportunidade de receber o MES (positivo ou negativo) e VX representa o valor total de cada opção.

Este modelo foi então ajustado em todos os dados de escolha da fase de teste para cada participante através de uma função de escolha sigmoidal (softmax):

P(escolher A) = 1 / (1 + exp(-β*(VA-VB)))

Os valores dos parâmetros livres θ e β (o parâmetro de temperatura softmax, uma medida de estocasticidade de escolha) foram ajustados aos dados numa base sujeito a assunto usando a maximização da verossimilhança logarítmica.

Resultados

Diferenças Individuais na Preferência por Estimulação Sensorial Intensa Adicional

No geral, os participantes escolheram o estímulo associado ao MES (CS +) em 20.4% (SD 17.6) dos ensaios em que estes representaram a opção de pontos mais baixos, 68.9% (24.8) dos ensaios em que foram a opção de pontos mais altos e 45.2% ( 19.9) de ensaios em que os estímulos CS + e CS- eram iguais em valores de pontos. Houve um efeito significativo do tipo de estudo na escolha proporcional de estímulos de SC + (F 2,88= 157.29, P<0.001). Posthoc t os testes revelaram que os participantes em geral escolheram a opção CS + com uma frequência significativamente menor em testes de ponto inferior do que em ensaios de pontos iguais e significativamente mais em testes de pontos mais altos do que em ensaios de pontos iguais (t 44=-11.997, P<.001; t 44=-8.102, P<.001, respectivamente).

É importante notar que houve uma variação substancial na preferência pela opção associada ao MES nos ensaios em que as opções CS + e CS- eram iguais em valor de pontos. A escolha proporcional média de estímulos CS + variou de 7.5% a 92.5% (Figura 2A; valor relativo de CS + de 0). Uma estimativa de escolha significativamente tendenciosa nesses estudos pode ser feita por amostragem da distribuição binomial; para testes 40 e um alfa de 0.05, esse limite é aproximadamente 26 / 40 (0.65) para uma escolha significativamente alta e 13 / 40 (0.35) para uma escolha significativamente baixa. Com base nesses limiares, 8 / 45 (ou 18%) dos participantes escolheram uma proporção significativamente alta de estímulos CS +, em outras palavras, procuraram significativamente o MES, e 13 / 45 (29%) dos participantes evitou significativamente as opções de SC +.

Figura 2. Painel do 

Variação interindividual no desempenho da tarefa. (A) Funções psicométricas individuais para probabilidade de escolher a opção de estimulação elétrica leve (MES; CS + ou MES) em função de seu valor relativo (monetário), gerado para cada participante a partir de dados escolhidos em todos os tipos experimentais escolha proporcional para cada tipo de ensaio). A translação esquerda / direita de cada função representa a influência do valor MES (ou θ) na escolha, com o gradiente da função determinado pelo parâmetro de temperatura softmax β (uma medida da estocasticidade da escolha dos participantes). Um deslocamento para a esquerda na função reflete um efeito positivo de oportunidade para a estimulação tátil intensa na escolha, ou seja, uma maior escolha das opções associadas ao MES do que seria esperado apenas da escolha baseada em pontos. (B) O valor que um indivíduo atribuiu à oportunidade de receber o MES (θ) previu fortemente a sua diferença nos tempos de reação de escolha (RTs) para os estímulos CS + vs CS (RT médio)CS + - RT médioCS-; r =-0.690, P<.001). A oportunidade para estimulação sensorial extra retardou a escolha dessas opções em participantes para os quais era aversiva (baixa escolha proporcional do CS +; quadrante inferior direito), mas acelerou a escolha em participantes para os quais era apetitiva (alta escolha do CS +; top quadrante esquerdo, sombreamento laranja). Linhas tracejadas pretas indicam intervalos de confiança 95%. n = 45.

A escolha consistentemente alta de estímulos associados ao MES foi observada em um subconjunto de participantes, mesmo em tipos de estudo, em que o CS + foi a opção de menor valor de pontos, ou seja, envolveu sacrifício de valor econômico (Figura 2A, valor CS + relativo de 25).

Para testar se a escolha dos participantes dos estímulos associados ao MES variou significativamente durante o decurso da tarefa (ou seja, se a preferência mudou com a diminuição da novidade do estímulo), os ensaios de fase de teste foram colocados em secções 4. Uma ANOVA de medidas repetidas com o fator de tempo dentro dos sujeitos (níveis de 4) não encontrou evidência de um efeito principal do tempo-na-tarefa na escolha proporcional de estímulos de EC + em todos os indivíduos (p> .1). A escolha geral dos estímulos CS + também não estava relacionada ao número de tentativas feitas para atingir o desempenho do critério ou proporção de respostas corretas (escolha de valor de ponto mais alto nas tentativas onde isso era possível) durante a fase de aquisição (P> .1), sugerindo que a preferência por estímulos associados ao MES não foi associada ao aprendizado dos valores dos pontos durante a primeira parte da tarefa. A preferência MES também não foi relacionada à amplitude atual (P> .1).

A análise de modelagem computacional descrevendo o valor (em pontos) que os participantes atribuíram à oportunidade de receber o MES (θ) forneceu uma boa conta do desempenho da tarefa (para detalhes, consulte Informação Suplementar). Figura 2B mostra curvas psicométricas individuais para a probabilidade de escolher a opção associada ao MES (CS +) como uma função de seu valor relativo (monetário), gerado pelo ajuste do modelo a dados de escolha em todos os tipos de teste para cada participante.

Relação entre Valor Econômico Atribuído a Oportunidade de Receber Estimulação Sensorial Intensa e Tempo de Reação para MES vs Estímulos Não Associados ao MES

Os valores de θ individuais correlacionaram-se fortemente negativamente com a diferença no tempo de reação de escolha (TR) para os estímulos de CS + vs CS (r=-0.690, P<.001) (Figura 2B). Especificamente, os participantes que escolheram uma proporção maior de estímulos associados a MES foram mais rápidos em escolher esses estímulos (sugestivos de abordagem condicionada). Em contraste, os participantes que tenderam a evitar os estímulos de EC + foram mais lentos em escolhê-los (sugestivos de supressão condicionada) (Pearce, 1997). Este não foi um efeito de tempo sobre a tarefa (por exemplo, devido a uma tendência a diminuir o TR médio e a escolha do SC + ao longo da tarefa), pois esta relação permaneceu fortemente significativa quando se consideraram ensaios apenas da segunda metade do estudo. a fase de teste (primeira metade dos ensaios r= -0.692, segunda metade dos ensaios r= -0.625, ambos P<.001).

Relação entre o desempenho da tarefa e as medidas de autorrelato

Os valores de θ individuais foram significativamente relacionados positivamente com o escore de busca de sensação autorreferido, de modo que os participantes que relataram maior procura de sensação de característica atribuíram um maior valor à oportunidade de receber o MES (r= 0.325, P= .043) (Figura 3A).

Figura 3. Painel do 

Relação entre desempenho de tarefas e medidas de auto-relato. (A) Escore de busca de sensação auto-relatado total foi significativamente relacionado positivamente com o valor atribuído aos participantes a oportunidade de receber estimulação elétrica leve (MES) (r= 0.325, P<.05). (B) Houve uma relação positiva entre o valor atribuído ao recebimento da intensa estimulação sensorial (θ) e a mudança média na escala visual analógica (VAS) “gostar” da classificação de estímulos associados a MES (SC +) após a introdução da estimulação elétrica adicional (r= 0.368, P<.05). Linhas tracejadas indicam intervalos de confiança 95%. n = 45.

O valor de teta não foi relacionado à ansiedade de traço, tom hedônico auto-relatado, amplitude atual ou anos de escolaridade (todos P> .1). Testes não paramétricos foram usados ​​para relacionar o desempenho da tarefa ao uso relatado de álcool e tabaco, uma vez que esses dados foram distorcidos de forma substancialmente positiva. Os testes de mediana de amostras independentes revelaram que os indivíduos que atribuíram um valor positivo à oportunidade de receber o MES (ou seja, θ> 0, n = 17) fumaram significativamente mais cigarros por semana (Fisher's P= .006) e mostrou uma tendência não significativa de consumir mais bebidas alcoólicas por semana (P= 098) do que os indivíduos que tendiam a evitar o MES (ou seja, θ <0, n = 28) (média de cigarros por semana 6.7 ​​± 10.4 vs 2.5 ± 9.9; média de bebidas por semana 4.2 ± 3.9 vs 3.4 ± 4.9). Não houve diferença significativa no valor médio de θ entre os indivíduos que relataram vs não relataram (n = 15 vs n = 30) qualquer uso de substância recreativa além de álcool ou tabaco durante os últimos 12 meses (amostras independentes t teste P> .1) (tabela 1). Não houve diferença no valor médio de θ entre participantes do sexo masculino e feminino (amostras independentes t teste P> .1).

O valor MES (θ) também foi significativamente relacionado positivamente com a mudança média na classificação “gostar” de VAS para estímulos de CS + após a introdução do MES (isto é, entre as sessões de classificação 2 e 3; r= 0.368, P=.013) (Figura 3B). Os participantes que atribuíram valores MES positivos tenderam a aumentar a sua classificação de gosto de estímulos associados a MES, enquanto os participantes com valores negativos tenderam a diminuir as suas classificações.

Os valores do parâmetro de modelo indexação escolha estocicidade (β; uma medida da medida em que a escolha dos participantes foi influenciada pela diferença de valor entre as opções 2) não estavam relacionados tanto à característica de busca de sensação auto-relatada e θ valoresP> .1), sugerindo que os indivíduos com maior busca de sensação ou MES não eram menos orientados para o valor em seu comportamento de escolha do que suas contrapartes com menor busca de sensação.

Estude 2

De Depósito

Participantes

Os participantes eram 30 homens saudáveis, com idade média 22.3 (SD 2.74) (tabela 1). Os efeitos potenciais do haloperidol em mulheres voluntárias que possam estar grávidas impediram o uso da droga em mulheres neste estudo. O tamanho da amostra (n = 30) foi baseado na força da relação valor MES / efeito RT que observamos no Estudo 1. Calculou-se que uma amostra de participantes do 29 deveria permitir-nos replicar (e detectar quaisquer efeitos do haloperidol) um tamanho de efeito verdadeiro de r= 0.50 com um poder de 80% e um alfa de 0.05. Os critérios de exclusão consistiram em qualquer doença grave atual, incidente atual ou histórico de doença psiquiátrica e / ou história de traumatismo craniano. Todos os indivíduos deram consentimento informado por escrito e o estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da University College London.

Design

O estudo foi realizado de acordo com um desenho dentro de indivíduos, duplo-cego, controlado por placebo. Na primeira sessão, os participantes deram o consentimento informado e completaram a tarefa de busca de sensação, a fim de reduzir o impacto de quaisquer efeitos da prática sobre o desempenho nas sessões subseqüentes de 2 (sob placebo ou droga). Em seguida, completaram o questionário de impulsividade da UPPS (Whiteside e Lynam, 2001), que possui subescalas de busca de sensação, e 3, outras facetas da impulsividade derivadas da análise fatorial. Essa medida foi escolhida para avaliar a seletividade da relação entre desempenho de tarefas e busca de sensações em comparação com outros tipos de impulsividade. A subescala de busca de sensação da UPPS é predominantemente derivada de itens do SSS-V e, portanto, as pontuações nas medidas 2 são altamente correlacionadas (Whiteside e Lynam, 2001). Uma medida padronizada e não-verbal de habilidade mental também foi administrada (Matrizes Avançadas Progressivas de Itens 12 da Raven; Pearson Education, 2010).

Na segunda e terceira sessões, os participantes chegaram pela manhã e receberam 2.5mg haloperidol ou placebo (droga e placebo eram indistinguíveis). Uma dose de 2.5mg haloperidol foi escolhida para ser maior do que a dada em um estudo anterior, onde foram observados efeitos inconsistentes da droga (2mg; Frank e O'Reilly, 2006), mas menor do que a utilizada em outros estudos comportamentais em que foram detectados efeitos negativos significativos do haloperidol no humor ou afeto (3mg; Zack e Poulos, 2007; Liem-Moolenaar e outros, 2010). Os testes começaram 2.5 horas após a ingestão do comprimido, de modo a permitir que os níveis plasmáticos do fármaco atinjam a concentração máxima (Midha et al., 1989; Nordström et al., 1992).

Após esse período de captação, os participantes completaram as medidas VAS de humor, afeto, possíveis efeitos colaterais físicos e conhecimento da manipulação do medicamento / placebo. The Addiction Research Center Inventário de efeitos de drogas psicoativas (ARCI; Martin et al., 1971) também foi administrado, uma vez que este anteriormente demonstrou ser sensível ao haloperidol (Ramaekers et al., 1999). Os participantes completaram ainda 1 de 2 formas equivalentes do teste de substituição de algarismos de letras (LDST; van der Elst e outros, 2006), um simples teste de papel e lápis do desempenho psicomotor e cognitivo geral. A freqüência cardíaca arterial e a pressão arterial foram monitoradas antes e após a administração do medicamento.

A tarefa de busca de sensação foi como descrita para o Study 1. Para este estudo, os participantes completaram um conjunto adicional de avaliações VAS no final da tarefa para testar a aprendizagem de contingências CS + / CS- (associadas a MES vs não MES). Para cada CS, os participantes avaliaram quão fortemente eles acreditavam que escolher aquele estímulo tinha sido associado com a chance de receber estimulação elétrica (“nenhuma chance de choque” para “chance de choque”). O procedimento individualizado de trabalho foi repetido em todas as sessões para assegurar que a intensidade subjetiva (em oposição à atual amplitude atual) fosse correspondida entre as sessões. A ordem do fármaco / placebo foi contrabalançada entre os indivíduos, com um período mínimo de washout de 1 semanas entre as sessões de teste 2 (o tempo médio entre as visitas foi de 18 dias).

Análise

A análise de modelagem computacional da tarefa de busca de sensação foi como descrito para o Estudo 1. Uma ANOVA de medidas repetidas com o fator intra-sujeitos de droga (haloperidol versus placebo) e o fator entre-sujeitos de ordem de droga (primeira sessão de teste vs. segunda) foi usada para analisar variáveis-chave dependentes dos dados da sessão de teste. Especificamente, estes eram amplitude de corrente determinada pelo participante, parâmetros de modelagem descrevendo o valor MES (θ) e estocasticidade de escolha (β), RT de escolha média e efeito de RT individual (RT médioCS + - RT médioCS-). Todas as análises de efeitos simples relatados são feitas por meio de comparação pareada com o ajuste de Bonferroni para comparações múltiplas.

Medidas de efeitos gerais e subjetivos de drogas (EVA, IACRA, escores LDST e medidas cardiovasculares) foram comparadas entre as sessões de teste via amostra pareada t testes. Um participante não pôde comparecer para uma sessão final de testes e, portanto, seus dados foram excluídos da análise. Outro participante não conseguiu atingir o nível de desempenho de critério no estágio de aquisição da tarefa em ambas as sessões de teste e, portanto, seus dados também foram excluídos, gerando um n final de 28.

Todas as análises estatísticas foram realizadas no SPSS 19.0 (IBM Corp., Armonk, NY), exceto a análise de modelagem computacional, que foi implementada em Matlab R2011b (Mathworks, Inc., Sherborn, MA).

PREÇO/ RESULTADOS

Efeitos dependentes da linha de base do haloperidol na busca de sensibilidade comportamental

Os principais achados do Estudo 1 foram replicados nos dados da sessão de linha de base de nossa segunda amostra de participantes (relações significativas nas direções esperadas entre os valores de θ e tanto o efeito de RT individual quanto a busca de sensação autorreferida) (Figura suplementar 1). Uma análise de concordância entre os dados da linha de base e as sessões de placebo também indicaram confiabilidade entre as estimativas do valor de θ entre as sessões (ver Informação Suplementar), apoiando a validade de nosso uso de um desenho de medidas repetidas.

Ao considerar os dados das sessões do teste 2 (droga / placebo), em geral, os participantes novamente escolheram o estímulo associado ao choque (EC +) com mais frequência em pontos mais altos do que em pontos iguais e em testes iguais em comparação com testes de pontos mais baixos. e sessões de drogas (efeito principal do tipo de estudo; F 2,54= 138.54, ƞ p 2 = 0.837, P < .001; diferença entre tipos todos P<.001; A média (± SD) da escolha no placebo foi 0.806 ± 0.19, 0.398 ± 0.17 e 0.126 ± 0.13, respectivamente, para esses tipos de estudo, enquanto que no haloperidol foi 0.744 ± 0.19, 0.399 ± 0.15 e 0.158 ± 0.15.

Não houve efeitos globais significativos do tratamento com haloperidol na amplitude atual, valores de pontos atribuídos ao MES (θ), estocasticidade de escolha (β), TR médio ou RT relativo para MES vs estímulos não associados a MES (todos P> .1). A ordem do medicamento (preparação ativa na primeira vs segunda sessão de teste) não foi um fator significativo entre os sujeitos para qualquer uma das variáveis ​​dependentes (P> .1), e não houve interação geral de medicamento * pedido de medicamento (P> .1). Portanto, a ordem do medicamento foi descartada do modelo para análises subsequentes para maximizar a sensibilidade.

A forte relação entre os valores de pontos atribuídos aos participantes do MES e a escolha relativa RT para estímulos associados a MES vs não associados a MES observada no Estudo 1 foi replicada na segunda amostra sob condições de placebo (r=-0.602, P=.001), mas, intrigantemente, não sob haloperidol (r=-0.199, P> .1) (Figura 4A).

Figura 4. Painel do 

Efeitos do haloperidol no valor atribuído à estimulação sensorial intensa. (A) Em uma segunda amostra de voluntários saudáveis, o valor atribuído à estimulação sensorial intensa (estimulação elétrica leve [MES]) foi significativamente relacionado ao tempo de reação de escolha relativa (TR) para MES vs estímulos não MES no placebo (r=-0.602, P=.001), mas não com haloperidol (P> .1; diminuição significativa no coeficiente de regressão, P<.05). Linhas tracejadas indicam intervalos de confiança 95%. (B) Se os indivíduos foram divididos em quem se aproximou (mostrou RTs relativos em direção ao, n = 8) e aqueles que evitaram (mostrou RTs relativamente lentos em relação a, n = 20) a oportunidade para a intensa estimulação sensorial sob placebo, houve uma interação significativa entre o grupo que busca a sensação e o efeito da droga (P<.01). O haloperidol diminuiu o valor econômico atribuído ao MES apenas naqueles participantes que exibiram reações de aproximação em relação aos estímulos associados ao MES sob condições normais (buscadores de alta sensibilidade [HSS]; cf caçadores de baixa sensibilidade [LSS]). Barras de erro representam SEM. **P=.01, ns P> .10, droga vs placebo. n = 28.

Uma análise post-hoc revelou que houve de fato uma atenuação significativa dessa relação sob o haloperidol (Fisher r-A-Z teste de Pearson-Filon transformado para diminuição do coeficiente de correlação; Z=-1.735, P=.041, com cauda 1; Raghunathan et al., 1996). Assim, o tratamento com haloperidol pareceu abolir o efeito de aproximação-evitação em relação à preferência relativa pelo estímulo sensorial intenso. Da mesma forma, apesar de escore de busca de sensação auto-relatado foi significativa e seletivamente correlacionado positivamente com o valor MES (θ) no placebo (r= 0.391, P=.040; todos os outros escores da subescala de impulsividade da UPPS não relacionados à preferência do MES, P> .1), este não era o caso sob haloperidol (r=-0.127, P> .1; Steiger Z para diferença significativa no coeficiente de correlação entre condições de droga = 2.25, P=.024; Steiger, 1980).

Com base na constatação acima, em conjunto com nossa observação anterior de que os efeitos de um fármaco D2-ergic podem depender da busca inicial de sensação (Norbury et al., 2013), uma análise adicional foi conduzida para verificar os efeitos do medicamento dependentes da linha de base que podem ter sido mascarados na análise em nível de grupo. Para descobrir o que estava conduzindo a atenuação do efeito de RT sob a droga, os participantes foram agrupados de acordo com se apresentavam abordagem condicionada (RT acelerado para estímulos CS + vs CS-, ou seja, efeito de RT individual <0, N = 8) ou supressão condicionada ( RT retardado para estímulos CS + vs CS-, ou seja, efeito individual de RT> 0, n = 20) de suas respostas para a estimulação sensorial intensa sob condições de placebo.

Quando esta abordagem ou grupo evitado foi adicionado ao modelo como um fator entre os sujeitos, houve uma interação significativa entre o tratamento com drogas e o grupo sobre o valor atribuído ao MES (interação significativa do grupo de drogas * no valor de θ; F 1,26= 10.64, ƞ p 2= 0.290, P=.003; interação no valor β P> .1). A análise de efeitos simples revelou uma diminuição significativa no valor de MES no grupo de abordagem com haloperidol vs placebo (F 1,26= 7.97, ƞ p 2 = 0.235, P=.009). Em contraste, não houve efeito do fármaco no valor do MES no grupo de evasão (P> .1) (Figura 4B). Assim, o haloperidol pareceu atenuar seletivamente o valor de MES em indivíduos que exibiram comportamento de aproximação em relação ao estímulo sensorial intenso sob condições basais.

Abordagem e evitar grupos não diferiram em idade, peso, QI estimado ou intensidade de corrente autodeterminada (amostras independentes t testes, todos P> .1), mas diferiu na pontuação UPPS de busca de sensação (t 26= 2.261, P=.032, pontuação média significativamente maior no grupo de abordagem; 40.9 ± 8.1 vs 32.9 ± 8.5). Similarmente ao Estudo 1, testes medianos de amostras independentes revelaram que os indivíduos do grupo de abordagem fumaram significativamente mais cigarros por semana do que o grupo de evitação (Fisher's P=.022) e mostrou uma tendência não significativa para um maior consumo semanal de álcool (P=.096; significa cigarros por semana 20 ± 25 vs 3.9 ± 13; bebidas médias por semana 12 ± 13 vs 3.5 ± 3.9).

O efeito do haloperidol no valor de θ (diferença no valor entre as sessões com fármaco e placebo) não foi relacionado com a idade, peso, QI estimado, efeito do fármaco no estado geral ou nas classificações de alerta de VAS, efeito de fármaco nas escalas de sedação ou disforia do ARCI ou efeito de drogas na função psicomotora geral (escore LDST; todos P> .1). Também não houve relação significativa entre o efeito da droga sobre o valor de θ e o número de bebidas alcoólicas consumidas ou cigarros fumados em uma semana média (ρ de Spearman <0.25, P> .1). Sujeitos que tiveram / não tiveram (n = 10 vs n = 18) (tabela 1) envolvido em qualquer uso de drogas recreativas que não seja álcool ou tabaco durante os últimos meses 12 não diferiu no efeito do haloperidol no valor de θ (amostras independentes t teste P> .1).

Efeitos subjetivos e gerais de drogas psicomotoras

Os achados acima não podem ser explicados pelos efeitos genéricos do tratamento medicamentoso. No geral, não houve efeitos significativos do haloperidol nas classificações VAS de humor, afeto ou potenciais efeitos colaterais físicos (escalas 16, todas P> .1) (para detalhes, veja Tabela suplementar 1). Também não houve efeito de haloperidol em qualquer escore da subescala ARCI (euforia MBG, sedação PCAG, efeitos disfóricos e psicotomiméticos de LSD, escalas de efeitos semelhantes a estimulantes BG e A, todos P> .1) ou medidas cardiovasculares (pressão arterial e frequência cardíaca, P> .1). Não houve efeito do tratamento com drogas nas avaliações dos participantes se eles acreditavam que estavam usando a droga ou a sessão de placebo (P> .1). Finalmente, não houve efeito do haloperidol na função psicomotora geral, conforme indexado pelo desempenho do LDST (P> .1).

Efeitos da droga na aprendizagem

Finalmente, examinamos a hipótese de que os efeitos observados do haloperidol poderiam ser devidos a diferenças no aprendizado entre as sessões de drogas e placebo. Não encontramos nenhum efeito do haloperidol no número de tentativas necessárias para atingir o desempenho do critério na primeira fase da tarefa (P> .1). As classificações médias de "conhecimento de choque" dos participantes para estímulos CS + e CS- (classificações em um VAS variando de chance de choque [+300] a nenhuma chance de choque [-300]) foram inseridas em um modelo de medidas repetidas com os sujeitos fatores de droga (haloperidol vs placebo) e tipo CS (CS + vs CS-), revelando um efeito principal significativo do tipo CS (F1,27= 74.56, ƞ p 2= 0.734, P<.001; média [± SEM] classificação de CS + estímulos 146 ± 18.2, classificação média de estímulos-CS-150 ± 19.1), mas nenhum efeito do tratamento com drogas (P> .1) ou droga * interação do tipo CS (P> .1) sobre o conhecimento explícito das associações MES. Quando o grupo abordagem vs evitar foi adicionado ao modelo como um fator entre os sujeitos, não houve diferença entre os grupos no efeito da droga nas classificações de conhecimento de choque (grupo da droga *, P> .1), ou o efeito da droga dependendo do tipo de CS (droga * grupo tipo CS, P=.09).

Discussão

Examinamos como a oportunidade de experimentar um estímulo sensorial intenso (MES) influenciou o comportamento durante uma simples tarefa econômica de tomada de decisão e, subsequentemente, como esse índice comportamental de busca de sensação foi afetado pelo antagonista do receptor de dopamina D2 haloperidol. Acima do acaso, a escolha de estímulos associados à intensa estimulação tátil ocorreu de forma confiável em alguns participantes, mesmo quando essa escolha envolveu o sacrifício do ganho monetário. Esse achado é consistente com a intensa estimulação sensorial sendo considerada apetitiva nesses indivíduos. Em apoio a essa interpretação, os participantes que escolheram uma proporção maior de estímulos associados a MES tiveram escores de busca de sensação autorreferidos mais altos, aumentaram suas classificações de “gosto” desses estímulos após a introdução dos MESs, e atribuíram um valor econômico positivo aos estímulos. a oportunidade de receber a estimulação sensorial adicional em um modelo computacional bem ajustado de desempenho da tarefa.

Importante, houve uma relação altamente significativa entre a preferência pelo estímulo sensorial intenso e RTs de escolha, consistente com a noção de que o MES tinha significado motivacional para os participantes. Em ambas as amostras, os participantes que escolheram uma proporção maior de estímulos associados a MES mostraram uma relativa aceleração de suas respostas ao escolher esses estímulos, com o efeito oposto observado em pessoas que tenderam a evitá-los. Em conjunto com observações anteriores, os indivíduos geralmente mostram tempos de resposta acelerados para estímulos apetitivos, mas são mais lentos para se aproximar de estímulos aversivos (Crockett et al., 2009; Wright et al., 2012), isso sugere que a oportunidade para a estimulação sensorial intensa influenciou a escolha dos participantes por meio de um mecanismo semelhante à abordagem de evitação.

Criticamente, este efeito não foi evidente sob a influência de um antagonista do receptor D2. Isto deveu-se a uma diminuição seletiva no valor econômico atribuído ao recebimento do estímulo sensorial intenso em participantes que exibiram TRs relativos diminuídos para (ou apresentaram reações de aproximação ao) MES sob condições de placebo (pesquisadores de alta sensibilidade comportamental).

Os resultados aqui apresentados estão de acordo com um panorama mais amplo de evidências tanto de humanos quanto de animais que relacionam a busca de sensações de traços à variação na neurotransmissão dopaminérgica, particularmente em regiões do estriado (Hamidovic et al., 2009; Olsen e Winder, 2009; Shin et al., 2010; Gjedde et al., 2010; Norbury et al., 2013). Uma combinação de evidências de estudos genéticos e de deslocamento de radioligandos de PET sugere que indivíduos com personalidade de busca de sensação mais elevada podem ter níveis de dopamina endógenos mais elevados e maiores respostas dopaminérgicas aos estímulos da próxima recompensa no estriado (Riccardi e outros, 2006; Gjedde et al., 2010; O'Sullivan et al., 2011). De acordo com um modelo influente do papel da dopamina na função estriatal (Frank, 2005), no estado normal, isso pode contribuir para o aumento da inibição dos neurônios da via “NoGo” (inibição da ação) via aumento da estimulação dos receptores D2 pós-sinápticos inibitórios. Isso, por sua vez, resultaria em maior desinibição talâmica geral ou viés de “Go” (favorecendo a expressão de ação) em buscadores de alta sensibilidade, particularmente na presença de sinais de recompensa.

O haloperidol é um antagonista silencioso do receptor D2 (bloqueia a sinalização endógena de dopamina via receptores D2; Cosi et al., 2006), e os antagonistas D2 mostraram anteriormente afetar preferencialmente a função estriatal (Kuroki et al., 1999; Honey et al., 2003). Portanto, é possível que, sob o haloperidol, as respostas dos indivíduos que buscam as maiores sensações possam ser normalizadas (aumentam a semelhança com as pessoas que buscam sensações mais baixas), permitindo o aumento da produção da via NoGo. Isso explicaria nosso achado de uma diminuição seletiva das reações apetitivas à intensa estimulação sensorial nos indivíduos com maior busca de sensação (grupo de abordagem).

Nosso achado de um efeito significativo do haloperidol na escolha, na ausência de qualquer influência na aprendizagem, é consistente com trabalhos recentes sugerindo que os antagonistas do D2 podem ter fortes efeitos na escolha de estímulos que preveem recompensas, deixando a aprendizagem intacta (Eisenegger et al., 2014). No entanto, é importante notar que o mecanismo putativo sugerido acima assume um efeito predominantemente pós-sináptico do haloperidol (Frank e O'Reilly, 2006). Apesar de nossa tentativa de assegurar a ligação significativa do receptor pós-sináptico pelo uso de uma dose maior do que o estudo citado anteriormente (em que se acreditava que os efeitos D2-ergicos pré e pós-sinápticos mistos eram observados), não podemos fornecer evidências diretas disso. Além disso, as inferências sobre as regiões cerebrais envolvidas em nossos achados são especulativas e precisariam ser testadas em outros trabalhos, por exemplo, envolvendo imagens funcionais.

Os estudos apresentados aqui têm algumas limitações. Primeiro, como os comportamentos de busca de sensação no mundo real podem assumir muitas formas diferentes, pode parecer surpreendente que o uso de um único estímulo sensorial tátil (MES) seja capaz de capturar suficientemente o comportamento de busca de sensação em todos os indivíduos. No entanto, nossos achados são consistentes com um estudo anterior que relatou perfis distintos de respostas fisiológicas ao choque elétrico em baixa e alta autorrelato de apalpadores de sensação (De Pascalis et al., 2007). Não pretendemos afirmar que o desempenho em nossa tarefa captura toda a personalidade que busca sensações, já que esse é um traço multidimensional complexo, mas pode explorar o comportamento operacional de busca de sensação em pelo menos um subconjunto de indivíduos em busca de sensações elevadas. , permitindo-nos assim sondar mecanismos neurais subjacentes em laboratório (por exemplo, com manipulações farmacológicas). De maneira análoga, há algumas evidências de que aparentemente operacionalizações de animais diferentes do comportamento de busca de sensações podem afetar pelo menos parcialmente os circuitos neurais (por exemplo, Parkitna et al., 2013).

Crucialmente, em ambos os nossos estudos, verificou-se que a escolha de estímulos associados ao MES se correlaciona seletivamente com os escores totais de busca de sensação auto-relatados, que investigam múltiplas classes de comportamentos do tipo busca de sensação. Embora essas relações fossem de força apenas moderada, deve-se notar que esses achados estão no limite mais alto do que os geralmente encontrados entre medidas comportamentais e de questionário de comportamento impulsivo (Helmers e outros, 1995; Mitchell, 1999). Também encontramos algumas evidências de um maior consumo de substâncias recreativas entre os indivíduos que atribuíram um valor positivo à oportunidade de experimentar o MES, indicando que o desempenho da tarefa pode estar relacionado ao engajamento da vida real em comportamentos de busca de sensações.

Em segundo lugar, como nossa descoberta de drogas baseia-se em uma diminuição significativa no valor de um subgrupo (valor médio anteriormente maior), uma explicação alternativa de nossos achados do Estudo 2 é que isso simplesmente representa uma regressão para o efeito médio. No entanto, contra essa interpretação, encontramos evidências de confiabilidade de θ a boa dos valores θ gerados pelos mesmos participantes em várias sessões de nosso novo paradigma (Informação Suplementar).

Além disso, o subgrupo do Estudo 2 baseia-se na diferença individual em TRs de escolha relativa, em vez de nos valores de θ per se (embora os 2 sejam significativamente correlacionados). Também usamos nossa estimativa do efeito de RT a partir da segunda ou terceira sessão de testes (sessão de placebo) para os participantes do grupo, uma estratégia que já foi discutida para ajudar a prevenir a regressão aos efeitos médios (Barnett et al., 2005). Tomados em conjunto, poderíamos argumentar que esses fatores argumentam contra um efeito puramente trivial do haloperidol no valor MES na abordagem ou em indivíduos que buscam alta sensibilidade.

Terceiro, embora o haloperidol seja considerado um antagonista seletivo do receptor D2 (ele se liga> 15 vezes mais fortemente aos receptores D2 do que os receptores D1 em células clonadas de rato e humana; Arnt e Skarsfeldt, 1998), também demonstrou ter afinidade modesta com o α-1 adrenérgico e o receptor de serotonina 2A em cérebros humanos post-mortem (Richelson e Souder, 2000). Portanto, não podemos estar completamente certos sobre o mecanismo subjacente aos nossos efeitos das drogas. Como o haloperidol foi anteriormente relatado como indutor de elevados níveis de ocupação dos receptores D2 cerebrais em doses orais relativamente baixas (60-70% em 3mg e 53-74% em 2mg; Nordström et al., 1992; Kapur et al., 1997), estamos confiantes de que a dose usada em nosso estudo (2.5mg) foi suficiente para antagonizar os receptores centrais D2 em nossos participantes. Outra limitação potencial é a possibilidade de que os efeitos comportamentais observados sejam devidos a algum efeito geral do tratamento com haloperidol, por exemplo, aumento do efeito negativo em alguns participantes. No entanto, o efeito do fármaco no valor MES não foi relacionado a diferenças nas classificações de humor, afeto, sedação ou disforia, ou a nossa medida da função psicomotora geral entre as sessões de droga e placebo.

Em resumo, o novo paradigma introduzido aqui parece explorar uma dimensão de disposição para autoadministrar estimulação sensorial intensa e incomum, juntamente com o revigoramento comportamental associado. Para os participantes que optam por abordar, em vez de evitar esse tipo de estimulação, propomos que ela é intrinsecamente gratificante e que, semelhante aos achados análogos da literatura animal, essa resposta apetitiva envolve o sistema de dopamina do receptor D2. Esses achados podem auxiliar na investigação de diversas psicopatologias, para as quais escores mais extremos de busca de sensação constituem um fator de vulnerabilidade.

Declaração de Interesse

A JPR é consultora da Cambridge Cognition e participou como palestrante paga em um conselho consultivo de mídia da Lundbeck. Todos os outros autores não têm interesses financeiros para divulgar.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado pelo Wellcome Trust (prêmio 098282 para MH) e pelo Conselho de Pesquisa Médica do Reino Unido.

Este é um artigo de Acesso Aberto distribuído sob os termos da Licença de Atribuição Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite a reutilização, distribuição e reprodução irrestritas em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.

Referências

  1. ↵
    1.  
    2. Arnt J
    3. Skarsfeldt T

    (1998) Os novos antipsicóticos têm características farmacológicas semelhantes? Uma revisão da evidência. Neuropsychopharmacology 18: 63 - 101.

  2. ↵
    1.  
    2. Bola SA
    3. Carroll KM
    4. Rounsaville BJ

    (1994) Busca de sensações, abuso de substâncias e psicopatologia em busca de tratamento e usuários comunitários de cocaína. J Consult 62: 1053 - 1057.

  3. ↵
    1.  
    2. Bardo MT
    3. Donohew RL
    4. Harrington NG

    (1996) Psicobiologia da busca de novidades e comportamento de busca de drogas. Behav Brain Res 77: 23 - 43.

  4. ↵
    1.  
    2. Barnett AG
    3. Pols JC
    4. van der, Dobson AJ

    (2005) Regressão à média: o que é e como lidar com isso. Int J Epidemiol 34: 215 - 220.

  5. ↵
    1.  
    2. Blanchard MM
    3. Mendelsohn D
    4. Carimbo JA

    (2009) O modelo HR / LR: mais evidências como modelo animal de busca de sensações. Neurosci Biobehav Rev 33: 1145 - 1154.

  6. ↵
    1.  
    2. Carmody TP
    3. Brischetto CS
    4. Matarazzo JD
    5. O'Donnell RP
    6. Connor WE

    (1985) Uso co-ocorrente de cigarros, álcool e café em homens e mulheres saudáveis ​​que vivem na comunidade. Psicol da Saúde 4: 323 - 335.

  7. ↵
    1.  
    2. Cosi C
    3. Carilla-Durand E
    4. Assié MB
    5. Ormiere AM
    6. Maraval M
    7. Leduc N
    8. Newman-Tancredi A

    (2006) Propriedades agonistas parciais dos antipsicóticos SSR181507, aripiprazol e bifeprunox em receptores dopaminérgicos D2: ativação da proteína G e liberação de prolactina. Eur J Pharmacol 535: 135 - 144.

  8. ↵
    1.  
    2. Crockett MJ
    3. Clark L
    4. Robbins TW

    (2009) Reconciliando o papel da serotonina na inibição comportamental e aversão: a depleção aguda do triptofano abole a inibição induzida pela punição em humanos. J Neurosci 29: 11993 - 11999.

  9. ↵
    1.  
    2. De Pascalis V
    3. Valerio E
    4. Santoro M
    5. Cacace I

    (2007) Neuroticismo-ansiedade, busca de sensações impulsivas e respostas autonômicas a estímulos somatossensoriais. Int J Psychophysiol 63: 16 - 24.

  10. ↵
    1.  
    2. Eisenegger C
    3. Naef M
    4. Linssen A
    5. Clark L
    6. Gandamaneni PK
    7. Müller U
    8. Robbins TW

    (2014) Papel dos receptores dopaminérgicos D2 na aprendizagem de reforços humanos. Neuropsychopharmacology 39: 2366 - 2375.

  11. ↵
    1.  
    2. Frank MJ

    (2005) Modulação dinâmica da dopamina nos gânglios da base: uma explicação neurocomputacional dos déficits cognitivos no parkinsonismo medicamentoso e não-medicamentoso. J Cogn Neurosci 17: 51 - 72.

  12. ↵
    1.  
    2. Frank MJ
    3. O'Reilly RC

    (2006) Um relato mecanicista da função da dopamina estriatal na cognição humana: estudos psicofarmacológicos com cabergolina e haloperidol. Behaviour Neurosci 120: 497 - 517.

  13. ↵
    1.  
    2. Gjedde A
    3. Kumakura Y
    4. Cumming P
    5. Linnet J
    6. Møller A

    (2010) Correlação em forma de U invertido entre a disponibilidade do receptor de dopamina no corpo estriado e a busca de sensação. Proc Natl Acad Sci 107: 3870 - 3875.

  14. ↵
    1.  
    2. JM Cinza
    3. Wilson MA

    (2007) Uma análise detalhada da confiabilidade e validade da escala de busca de sensação em uma amostra do Reino Unido. Personal Individ Differ 42: 641 - 651.

  15. ↵
    1.  
    2. Hamidovic A
    3. Dlugos A
    4. Skol A
    5. Palmer AA
    6. de Wit H

    (2009) Avaliação da variabilidade genética no receptor de dopamina D2 em relação à inibição comportamental e busca de impulsividade / sensação: um estudo exploratório com d-anfetamina em participantes saudáveis. Exp Clin Psychopharmacol 17: 374 - 383.

  16. ↵
    1.  
    2. Helmers KF
    3. SN jovem
    4. Pihl RO

    (1995) Avaliação de medidas de impulsividade em voluntários saudáveis ​​do sexo masculino. Personal Individ Differ 19: 927 - 935.

  17. ↵
    1.  
    2. Honey GD
    3. Mamando j
    4. Zelaya F
    5. C longo
    6. Routledge C
    7. Jackson S
    8. Ng V
    9. Fletcher PC
    10. Williams SCR
    11. Brown J
    12. Bullmore ET

    (2003) Efeitos de drogas dopaminérgicas na conectividade fisiológica em um sistema humano córtico-estriato-talâmico. Cérebro 126: 1767 - 1781.

  18. ↵
    1.  
    2. Ikemoto S

    (2007) Circuitos de recompensa da dopamina: dois sistemas de projeção do mesencéfalo ventral ao complexo de tubérculo núcleo accumbens – olfativo. Res Res do cérebro 56: 27 - 78.

  19. ↵
    1.  
    2. Jupp B
    3. Dalley JW

    (2014) Endofenótipos comportamentais da dependência química: percepções etiológicas de estudos de neuroimagem. Neurofarmacologia 76, parte B: 487 - 497.

  20. ↵
    1.  
    2. Kapur S
    3. Zipursky R
    4. Roy P
    5. Jones C
    6. Remington G
    7. Reed K
    8. Houle S

    (1997) A relação entre a ocupação dos receptores D2 e os níveis plasmáticos em haloperidol oral em baixas doses: um estudo PET. Psicofarmacologia (Berl) 131: 148 - 152.

  21. ↵
    1.  
    2. King KM
    3. Nguyen HV
    4. Kosterman R
    5. Bailey JA
    6. Hawkins JD

    (2012) Co-ocorrência de comportamentos sexuais de risco e uso de substâncias em toda a idade adulta emergente: evidências de associações de estado e de nível de característica. Vício 107: 1288 - 1296.

  22. ↵
    1.  
    2. Koopmans JR
    3. Boomsma DI
    4. Heath AC
    5. Doornen LJP

    (1995) Uma análise genética multivariada de busca de sensações. Behav Genet 25: 349 - 356.

  23. ↵
    1.  
    2. Kuroki T
    3. Meltzer HY
    4. Ichikawa J

    (1999) Efeitos de drogas antipsicóticas sobre os níveis extracelulares de dopamina no córtex pré-frontal medial de ratos e no núcleo accumbens. J Pharmacol Exp Ther 288: 774 - 781.

  24. ↵
    1.  
    2. Lackner N
    3. Unterrainer HF
    4. Neubauer AC

    (2013) Diferenças em cinco grandes traços de personalidade entre alcoolistas e policultores: implicações para o tratamento na comunidade terapêutica. Viciado em saúde mental 11: 682 - 692.

  25. ↵
    1.  
    2. Liem-Moolenaar M
    3. Cinza FA
    4. de Visser SJ
    5. Franson KL
    6. Schoemaker RC
    7. Schmitt J a. J
    8. Cohen AF
    9. van Gerven JMA

    (2010) Efeitos psicomotores e cognitivos de uma dose oral única de talnetante (SB223412) em voluntários saudáveis ​​em comparação com placebo ou haloperidol. J Psychopharmacol (Oxf) 24: 73 - 82.

  26. ↵
    1.  
    2. Martin WR
    3. Sloan JW
    4. Sapira JD
    5. Jasinski DR

    (1971) Efeitos fisiológicos, subjetivos e comportamentais da anfetamina, metanfetamina, efedrina, fenmetrazina e metilfenidato no homem. Clin Pharmacol Ther 12: 245 - 258.

  27. ↵
    1.  
    2. Midha KK
    3. Chakraborty BS
    4. Ganes DA
    5. Hawes EM
    6. Hubbard JW
    7. Keegan DL
    8. Korchinski ED
    9. McKay G

    (1989) Variação intersubjetiva na farmacocinética do haloperidol e redução do haloperidol. J Clin Psychopharmacol 9: 98 - 104.

  28. ↵
    1.  
    2. Mitchell SH

    (1999) Medidas de impulsividade em fumantes e não fumantes. Psicofarmacologia (Berl) 146: 455 - 464.

  29. ↵
    1.  
    2. Norbury A
    3. Manohar S
    4. Rogers RD
    5. Husain M

    (2013) A dopamina modula a tomada de risco como uma função do traço de busca de sensação de linha de base. J Neurosci 33: 12982 - 12986.

  30. ↵
    1.  
    2. Nordström AL
    3. Farde L
    4. Halldin C

    (1992) Evolução do tempo de ocupação dos receptores de D2-dopamina examinados por PET após doses orais únicas de haloperidol. Psicofarmacologia (Berl) 106: 433 - 438.

  31. ↵
    1.  
    2. Olsen CM
    3. Dobradeira DG

    (2009) A busca de sensação operante envolve substratos neurais similares à busca de drogas operantes em camundongos C57. Neuropsychopharmacology 34: 1685 - 1694.

  32. ↵
    1.  
    2. O'Sullivan SS
    3. Wu K
    4. Politis M
    5. Lawrence AD
    6. Evans AH
    7. Bose SK
    8. Djamshidian A
    9. Lees AJ
    10. Piccini P

    (2011) Libertação de dopamina estriada induzida por estímulo (Cue) em comportamentos impulsivo-compulsivos associados à doença de Parkinson. Cérebro 134: 969 - 978.

  33. ↵
    1.  
    2. Parkitna JR
    3. Sikora M
    4. Gołda S
    5. Gołembiowska K
    6. Bystrowska B
    7. Engblom D
    8. Bilbao A
    9. Przewlocki R

    (2013) Os comportamentos de busca de novidade e a escalada do consumo de álcool após a abstinência em camundongos são controlados pelo receptor de glutamato metabotrópico 5 em neurônios que expressam receptores D1 de dopamina. Biol Psychiatry 73: 263 - 270.

  34. ↵
    1.  
    2. Pearce JM

    (1997) Condicionamento instrumental. In: Aprendizagem e cognição animal: uma introdução. 2nd edition. Hove, East Sussex: Psychology Press.

  35. ↵
    1.  
    2. Perry JL
    3. Joseph JE
    4. Jiang Y
    5. Zimmerman RS
    6. Kelly TH
    7. Darna M
    8. Huettl P
    9. Dwoskin LP
    10. Bardo MT

    (2011) Vulnerabilidade no córtex pré-frontal e abuso de drogas: Tradução para intervenções de prevenção e tratamento. Res Res do cérebro 65: 124 - 149.

  36. ↵
    1.  
    2. Raghunathan TE
    3. Rosenthal R
    4. Rubin DB

    (1996) Comparando correlações correlacionadas, mas não sobrepostas. Métodos do Psychol 1: 178 - 183.

  37. ↵
    1.  
    2. Ramaekers JG
    3. Louwerens JW
    4. Muntjewerff ND
    5. Milius H
    6. de Bie A
    7. Rosenzweig P
    8. Patat A
    9. O'Hanlon JF

    Funções psicomotoras, cognitivas, extrapiramidais e afetivas de voluntários saudáveis ​​durante o tratamento com antipsicótico atípico (amissulprida) e clássico (haloperidol). J Clin Psychopharmacol 19: 209 - 221.

  38. ↵
    1.  
    2. Riccardi P
    3. Zald D
    4. Li R
    5. Park S
    6. Ansari MS
    7. Dawant B
    8. Anderson S
    9. Woodward N
    10. Schmidt D
    11. Baldwin R
    12. Kessler R

    (2006) Diferenças entre os sexos no deslocamento induzido por anfetamina de [18F] Fallypride em regiões estriatais e extrastriatais: estudo PET. Am J Psychiatry 163: 1639 - 1641.

  39. ↵
    1.  
    2. Richelson E
    3. Souder T

    (2000) Ligação de drogas antipsicóticas aos receptores cerebrais humanos: foco em novos compostos de geração. Vida Sci 68: 29 - 39.

  40. ↵
    1.  
    2. Robbins T
    3. Everitt B

    (2007) Um papel para a dopamina mesencéfala na ativação: comentário sobre Berridge (2006). Psicofarmacologia (Berl) 191: 433 - 437.

  41. ↵
    1.  
    2. Roberti JW

    (2004) Uma revisão de correlatos comportamentais e biológicos da busca de sensações. J Res Personal 38: 256 - 279.

  42. ↵
    1.  
    2. Shin R
    3. Cao J
    4. Webb SM
    5. Ikemoto S

    (2010) A administração de anfetamina no estriado ventral facilita a interação comportamental com sinais visuais incondicionados em ratos. PLoS ONE 5: e8741.

  43. ↵
    1.  
    2. Snaith RP
    3. Hamilton M
    4. Morley S
    5. Humayan A
    6. Hargreaves D
    7. Trigwell P

    (1995) Uma escala para a avaliação do tom hedônico da Escala de Prazer Snaith-Hamilton. Br J Psiquiatria 167: 99 - 103.

  44. ↵
    1.  
    2. CD Spielberger
    3. Gorsuch RL
    4. Lushene RE

    (1970) Inventário de ansiedade de traço de estado: manual de teste do formulário X. Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press.

  45. ↵
    1.  
    2. Staiger PK
    3. Kambouropoulos N
    4. Dawe S

    (2007) Os traços de personalidade devem ser considerados ao refinar os programas de tratamento de abuso de substâncias? Rev de álcool de droga 26: 17 - 23.

  46. ↵
    1.  
    2. Steiger JH

    (1980) Testes para comparar elementos de uma matriz de correlação. Psychol Bull 87: 245 - 251.

  47. ↵
    1.  
    2. Stoel RD
    3. Geus EJC
    4. Boomsma DI

    (2006) Análise genética da busca de sensações com um desenho gêmeo estendido. Behav Genet 36: 229 - 237.

  48. ↵
    1.  
    2. Terracciano A et al.

    (2011) A meta-análise de estudos de associação genômica ampla identifica variantes comuns no CTNNA2 associadas à busca por excitação. Psiquiatria Transl 1: e49.

  49. ↵
    1.  
    2. Van der Elst W
    3. van Boxtel MPJ
    4. van Breukelen GJP
    5. Jolles J

    (2006) O teste de substituição de dígitos por letras. J Clin Exp Neuropsychol 28: 998 - 1009.

  50. ↵
    1.  
    2. Whiteside SP
    3. Lynam DR

    (2001) O Modelo dos Cinco Fatores e a impulsividade: usando um modelo estrutural de personalidade para entender a impulsividade. Personal Individ Differ 30: 669 - 689.

  51. ↵
    1.  
    2. Winstanley CA

    (2011) A utilidade de modelos de rato de impulsividade no desenvolvimento de farmacoterapias para transtornos de controle de impulso. Br J Pharmacol 164: 1301 - 1321.

  52. ↵
    1.  
    2. Wright ND
    3. Symmonds M
    4. Hodgson K
    5. Fitzgerald THB
    6. Crawford B
    7. Dolan RJ

    (2012) Os processos de abordagem de prevenção contribuem para os impactos dissociáveis ​​de risco e perda na escolha. J Neurosci 32: 7009 - 7020.

  53. ↵
    1.  
    2. Zack M
    3. Poulos CX

    (2007) Um antagonista D2 aumenta os efeitos recompensadores e estimulantes de um episódio de jogo em jogadores patológicos. Neuropsychopharmacology 32: 1678 - 1686.

  54. ↵
    1.  
    2. Zuckerman M

    (1990) A psicofisiologia da busca de sensações. J Pers 58: 313 - 345.

  55. ↵
    1.  
    2. Zuckerman M

    (1994) Expressões comportamentais e bases biossociais de busca de sensações. Cambridge University Press.

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