Os altos e baixos da dopamina na vulnerabilidade aos vícios: um modelo de neurodesenvolvimento (2014)

Sumário

Um modelo integrador de neurodesenvolvimento de transtornos por uso de substâncias

A dependência de drogas é o distúrbio neuropsiquiátrico mais prevalente que afeta a sociedade atual. Os custos sociais, médicos e econômicos são enormes, com o uso de drogas contribuindo para 12% de mortes em todo o mundo [1] e custando apenas ao governo dos EUA uma estimativa de US $ 400 bilhões por ano [2-3].

Como apenas uma minoria de pessoas que experimentam drogas de abuso desenvolvem um transtorno de uso de substâncias (SUD), tentativas foram feitas para identificar características neurobiológicas predisponentes. Uma longa hipótese considerada é que a suscetibilidade aumentada reflete perturbações pré-existentes no sistema dopaminérgico mesolímbico [4]. Ainda é debatido se esta perturbação se expressa, em última instância, como uma diminuição na atividade da dopamina, como nos modelos de deficiência de recompensas e processos de oponentes [5-6], ou aumento da atividade da dopamina, como nos modelos de incentivo à sensibilização [7-8]. O presente modelo de desenvolvimento neurológico integra cada uma dessas características. Ele reconhece o papel da hipo e da hiperatividade nos sistemas de dopamina mesolímbica e descreve como cada um deles pode se tornar particularmente pronunciado em indivíduos de risco.

Como resumido abaixo, evidências convergentes de estudos em adolescentes humanos, adultos jovens e animais de laboratório sugerem que os jovens que exibem respostas aumentadas de dopamina a estímulos emocionalmente intensos têm maior suscetibilidade a participar de uma ampla gama de comportamentos impulsivos de busca de recompensa. Embora esses comportamentos possam inicialmente ter como alvo diversos estímulos não relacionados a drogas, o início do uso de drogas direciona a reatividade aumentada da dopamina a estímulos relacionados ao medicamento, levando ao condicionamento e sensibilização do medicamento. Esses efeitos aumentam ainda mais as respostas da dopamina cerebral às drogas e às dicas de pares de drogas, aumentando assim o foco atencional de indivíduos em risco nesses estímulos e obtendo a droga. Uma vez que os sinais não farmacológicos emparelhados se associam simultaneamente a respostas de dopamina comparativamente mais baixas, o resultado geral é um repertório comportamental estreitado, preparando o cenário para o consumo de drogas progressivamente mais frequente e um DUS.

Este modelo representa um afastamento das teorias de factor único do abuso de drogas (tabela 1). Ao incorporar ativações hipo e hiper-dopaminérgicas e combiná-las com fatores predisponentes identificáveis, o modelo atual de desenvolvimento neurológico fornece uma explicação mais abrangente do processo de dependência. É também, propomos, melhor posicionados para informar o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes.

   

tabela 1

Comparação dos modelos de vulnerabilidade por deficiência de recompensa e de incentivo de incentivo ao modelo integrativo proposto aqui

Aumento da resposta impulsiva à recompensa e responsividade à dopamina antes do uso de drogas

Uma série recente de estudos de adoção, gêmeos e longitudinais apoiou uma conclusão surpreendentemente consistente: muitos SUDs refletem o resultado de uma trajetória "externalizante" caracterizada por arriscadas tendências de busca de emoções, sociabilidade social e tendências de oposição na infância e adolescência [9-19]. Acredita-se que os processos centrais subjacentes a essas predisposições incluem sobre e sub-sensibilidade a sugestões relacionadas a recompensa e punição, respectivamente [20-22]. Por exemplo, adolescentes com altos traços de externalização fazem escolhas arriscadas, preferindo recompensas de alta frequência mesmo quando as perdas são maiores [23-25].

Diferenças individuais marcadas no uso de substâncias também são vistas em animais de laboratório, e nem todos desenvolvem prontamente comportamentos de auto-administração de drogas [26]. Um dos preditores mais bem descritos de suscetibilidade para adquirir a autoadministração de drogas é uma tendência maior para explorar novos ambientes [26-29]. Entre os animais que adquirem a autoadministração de medicamentos, apenas um subconjunto passará para o uso compulsivo, conforme definido pela disposição de trabalhar mais pelo medicamento, suportar eventos aversivos para obtê-lo e persistir na busca por medicamentos por muito mais tempo do que a média [30-31]. Esses ratos "compulsivos" que usam drogas distinguem-se por alta preferência de novidade e formas de impulsividade, como resposta prematura a pistas [32].

Os traços comportamentais que predizem os comportamentos de uso de drogas co-variam com a tendência de se envolver com outros estímulos de recompensa e diferenças individuais na responsividade de células de dopamina. Em ratos, a alta queima de células dopaminérgicas na linha de base e a liberação em resposta a diversos desafios predizem uma maior exploração de novidade [29,33], maior alimentação de açúcar [29,34], mais incentivo ao aprendizado [35], e a aquisição mais rápida da autoadministração de drogas [4,29,36-38]. A evidência é mais do que apenas correlacional. Os agonistas da dopamina aumentam as respostas prematuras durante os testes de impulsividade e uma ampla gama de comportamentos de busca de recompensa dependentes da situação, incluindo a busca de drogas (Box 1).

Em humanos, também diferenças individuais nos comportamentos de externalização podem estar relacionadas a diferenças na responsividade à dopamina. Em adultos jovens e saudáveis, maior responsividade da dopamina estriatal co-varia com a busca de novidades [49-50] e outros traços relacionados à impulsividade [50-52]. Nos estudos de fMRI, resultados semelhantes são vistos. Quanto maiores as respostas estriadas à recompensa monetária, maior a tendência a comportamentos de risco [53-55]. Quanto maior a resposta do estriado à antecipação da recompensa monetária, maiores os escores da resposta afetiva positiva [56]. Quanto maior a resposta do estriado a estímulos emparelhados com imagens eróticas, maior a probabilidade de esses sinais serem escolhidos dois meses depois [57]. E quanto maiores as respostas estriatais às imagens de comida e sexo, maior o ganho de peso e a atividade sexual no acompanhamento seis meses depois [58].

Acredita-se que as associações acima em humanos refletem efeitos causais, uma vez que a manipulação da transmissão de dopamina altera muitos dos mesmos processos [59-61]. A transmissão diminuída de dopamina interrompe a conectividade funcional corticostriatal [62], regulação top-down pelo córtex e a capacidade de sugestões relacionadas à recompensa para ativar o estriado [63-64]. Esses efeitos neurofisiológicos estão associados a uma tendência comportamental diminuída de responder preferencialmente às recompensas [65-67], e uma diminuição da vontade de manter o esforço para obter recompensas, incluindo álcool [68], tabaco [69] e dinheiro [70]. A função dopaminérgica elevada, em comparação, aumenta a capacidade de sugestões relacionadas à recompensa para guiar as escolhas comportamentais [65], diminui a capacidade de diferenciar entre recompensas de alto e baixo valor [71], e induz um descontar temporal mais acentuado, uma forma de impulsividade definida pela preferência por pequenas recompensas imediatamente disponíveis sobre as maiores e mais distais [72]. Em populações clínicas, os pacientes com esquizofrenia - considerada uma doença hiper-dopaminérgica - apresentam taxas muito altas de problemas de uso de substâncias [73] enquanto aqueles com doença de Parkinson apresentam, no mínimo, taxas reduzidas de abuso de substâncias [60]. De fato, a administração de medicações para agonistas dopaminérgicos de pacientes com Parkinson pode induzir uma síndrome de desregulação caracterizada por vários problemas de controle de impulsos, incluindo jogo patológico, hipersexualidade e abuso de substâncias [60].

Atividade de hiper e hipodopamina após o início do uso de drogas

Uma vez que o uso de drogas começa, alguns dos efeitos podem se tornar sensibilizados; ou seja, doses baixas anteriormente ineficazes podem agora produzir uma resposta e doses anteriormente eficazes induzem respostas maiores. Em animais de laboratório, regimes repetidos de administração de medicamentos podem levar a aumentos progressivos na ativação comportamental induzida por drogas, maior disposição para manter o esforço para obter recompensa de drogas e maior liberação de dopamina induzida por drogas [7-8].

As condições mais prováveis ​​de produzir sensibilização assemelham-se aos primeiros padrões de uso de drogas em humanos: exposições múltiplas a doses moderadas a altas, dias separados na presença dos mesmos estímulos ambientais. Quando essas condições foram simuladas em pesquisas em humanos, foi demonstrada sensibilização induzida por drogas, incluindo maior liberação de dopamina induzida por drogas e maiores efeitos de energização [74-76]. Isso observado, mesmo sob essas condições, nem todos os indivíduos exibem as respostas aumentadas. Em ratos, é mais provável que a sensibilização se desenvolva naqueles que exibem alta reatividade a novos ambientes [27,33]. Em humanos, a sensibilização à dopamina foi maior naqueles com alta procura de novidades [74].

A administração repetida de medicamentos também pode levar a efeitos condicionados; ou seja, estímulos ambientais emparelhados com a droga podem provocar muitos dos mesmos efeitos que a própria droga, incluindo ativação comportamental, liberação de dopamina e busca de recompensa [77-81]. As condições ideais para produzir estes efeitos condicionados são as mesmas que aquelas para provocar a sensibilização. Além disso, as diferenças individuais também são aparentes [82]. Por fim, os ratos exploradores de alta novidade se engajam mais ativamente com dicas de cocaína e são mais suscetíveis à reintegração induzida pela sugestão de busca por drogas após um procedimento de extinção [83].

Em seres humanos também, pistas emparelhadas com o uso de drogas podem provocar muitos dos mesmos efeitos que as drogas, incluindo maior busca por recompensa [84], preferências de local condicionado [85-86], maior desejo de drogas induzida por drogas [87] e ativação da via dopamínica [88-89]. Diferenças individuais na dopamina induzida por estímulo [88] e as respostas de desejo são vistas [21], e algumas evidências sugerem que isso poderia refletir um traço [21].

Os efeitos induzidos pela sugestão parecem ser particularmente marcantes em sujeitos de risco para vícios. Em bebedores pesados ​​de risco para transtornos por uso de álcool, sinais relacionados ao álcool induzem um sinal P300 eletroencefalograma (EEG) elevado, um índice de saliência motivacional [90]. Em estudos de fMRI, adolescentes de alta externalização mostram maiores respostas à notificação de recompensa monetária do que indivíduos controle no estriado ventral [54]. Da mesma forma, em comparação com controles saudáveis, indivíduos com história familiar de transtornos por uso de álcool exibem respostas maiores a estímulos associados ao álcool no núcleo accumbens e outros aspectos do circuito mesocorticolímbico [91-93]. De fato, em um grande estudo com bebedores pesados ​​(n = 326), quanto maior a gravidade dos problemas de uso de álcool, maior a ativação estriatal induzida por estímulo de álcool [94-95]. Finalmente, evidências preliminares intrigantes sugerem que um sabor subfarmacológico da cerveja leva a respostas de dopamina estriatais significativas em participantes com história familiar de transtornos por uso de álcool, mas não em usuários de baixo risco [96].

A presença vs. a ausência de pistas e contextos relacionados a drogas pode modificar a prontidão para responder a outros eventos [76,97-99]. Se uma recompensa natural é apresentada em um lugar previamente emparelhado com a droga, o animal exibirá um compromisso revigorado com essa recompensa natural [82,100]. Se, mais tipicamente, as pistas de drogas são apresentadas em associação com a possibilidade de receber drogas, os comportamentos de busca de drogas são promovidos [77,81,101]; se a droga é administrada, a expressão de dopamina [101] e sensibilização comportamental está habilitado [102-103]. Por outro lado, sugestões explicitamente emparelhadas com a ausência de recompensa do fármaco podem ter efeitos inibidores potentes, diminuindo ativamente a liberação de dopamina [104], ativação comportamental [97,102-103,105-106], bem como a tomada de drogas e a reintegração [107-108].

Os efeitos de estímulos explicitamente emparelhados com a ausência de recompensa de drogas são menos bem estudados em humanos. No entanto, evidências recentes sugerem que processos inibitórios podem ser envolvidos. Por exemplo, quando fumantes não dependentes foram apresentados a sinais de cigarro, os escores de desejo aumentaram significativamente acima da linha de base; a apresentação de sugestões explicitamente emparelhadas com a ausência de cigarros, em comparação, diminuiu significativamente o desejo abaixo da linha de base [109]. Evidências desses efeitos diminuídos podem ser vistas no cérebro também. Indivíduos de alto risco que iniciaram o uso de substâncias exibiram respostas menores de EEG P300 a estímulos positivos não relacionados a substâncias, como erotismo, do que sinais relacionados a drogas [90]. Estudos de ressonância magnética confirmam a mesma conclusão: em comparação com controles saudáveis, indivíduos em risco exibem respostas estrial-límbicas menores a vários estímulos não medicamentosos baixos, talvez particularmente aqueles com baixa saliência imediata [110-112; cf, 55].

A presença vs. A ausência de estímulos relacionados à droga também pode afetar a prontidão das células dopaminérgicas para responder em humanos. Por exemplo, quando usuários de drogas estimulantes não dependentes ingeriram cocaína na presença de estímulos relacionados à droga (imersos no microambiente familiar de preparação e inalação de pó de cocaína) [113], quanto maior a história de vida do uso de drogas estimulantes, maior a resposta de dopamina estriada induzida por drogas. Em comparação, em usuários estimulantes não dependentes testados na ausência de estímulos relacionados à droga, maiores histórias de uso de substâncias ao longo da vida foram associadas a menores respostas de dopamina estriada induzidas por drogas [114] (Figura 1). Uma interpretação desses resultados é que a ausência de estímulos relacionados à droga diminui a reatividade das células dopaminérgicas (Figura 2).

   

Figura 1

A presença ou ausência de estímulos de drogas regulam diferencialmente a liberação de dopamina induzida por drogas como uma função da história de uso de drogas ao longo da vida

   

Figura 2

Modelo de ativação de dopamina e efeitos comportamentais em vícios

Juntos, os estudos acima sugerem que a baixa transmissão de dopamina na ausência de estímulos relacionados à droga pode resultar de dois processos. O primeiro é um processo passivo no qual a transmissão da dopamina é baixa em comparação com as respostas observadas quando as pistas da droga estão presentes. O segundo é um processo ativo, refletindo a inibição condicionada (Box 2). Além disso, essas sugestões não relacionadas à droga podem não apenas iniciar um período de baixa atividade e motivação da dopamina, mas sua falta de atratividade não pode competir com a atração de estímulos pareados por drogas. Esses efeitos também podem ter implicações para o comportamento durante a abstinência e, de fato, a maior suscetibilidade para buscar e usar drogas quando em abstinência de drogas pode refletir os mesmos processos. Assim como os estados de privação podem aumentar o valor de incentivo das pistas de recompensa natural, como os alimentos [116], evidências convincentes sugerem que a busca de drogas observada durante a abstinência de drogas também pode refletir a saliência de incentivo aumentada de dicas de drogas ao invés de evitar a retirada [117-119]. Assim, o uso de drogas durante a retirada pode refletir elementos de processos de reforço positivos, e não negativos. Desse modo, sugestões não relacionadas ao uso de drogas podem ser críticas para o desenvolvimento de dois aspectos abrangentes do DUS: o estreitamento progressivo dos interesses em direção a dicas e consumo de drogas e um menor interesse em perseguir os objetivos não relacionados à droga necessários para prosperar.

Dois estudos muito recentes sugerem que indivíduos com alto risco de uso de substâncias psicoativas podem ser particularmente suscetíveis a esses efeitos (Figura 3). Primeiro, uma resposta de dopamina distintamente alta foi observada em usuários de substâncias impulsivas com alto risco de dependência, em comparação com usuários de baixo risco, quando foram testados com pistas de drogas presentes (álcool ingerido com a visão, olfato, paladar e toque da bebida) [120]. Segundo, e em notável contraste, foi observada uma liberação excepcionalmente baixa de dopamina em usuários de substâncias impulsivas com alto risco de dependência quando foram testados sem a presença de sinais de drogas (d-comprimidos de anfetamina escondidos em gelcaps indescritíveis) [114]. Em ambos os estudos, as diferenças entre os grupos persistiram após o controle do uso de substâncias ao longo da vida. De fato, nesses usuários de alto risco, as respostas à dopamina na ausência de estímulos relacionados à droga foram significativamente menores do que aquelas observadas em indivíduos de baixo risco pareados para histórias pessoais de uso de drogas [114]. Tais observações levantam a possibilidade de que, nessas populações de alto risco, o controle condicionado sobre a resposta às recompensas está se desenvolvendo mais rápido ou mais extensivamente. Juntos, as descobertas revisadas aqui sugerem que a combinação de sensibilização induzida por drogas, condicionamento e diferenças individuais na suscetibilidade a esses efeitos pode vir a direcionar os jovens em risco para o uso de drogas progressivamente mais frequente, preparando o cenário para um DUS.

   

Figura 3

Dopamina e o desenvolvimento de transtornos por uso de substâncias em indivíduos altamente externalizantes

Implicações para prevenção e tratamento

Ao contrário das visões de vício em fator único que enfocam ativações de dopamina hiper ou hipo-mesolímbica, o modelo integrativo proposto combina as duas características, fornecendo assim um novo ponto de partida neurobiológico para estratégias de intervenção, incluindo prevenção (Box 3). Trabalhos recentes dão motivo para otimismo. Por exemplo, a externalização de adolescentes submetidos a treinamento de controle de impulsos apresenta menos problemas de uso de substâncias em um acompanhamento de dois anos [129].

Permanece especulativo se os processos descritos acima (traços de externalização, alternando a função hiper e hipodopamina) são relevantes uma vez que um vício grave tenha se desenvolvido. Por um lado, as dicas relacionadas à droga induzem consistentemente ativações do corpo estriado em pessoas com vícios atuais, essas ativações são maiores do que as observadas em controles saudáveis, e diferenças individuais na magnitude das respostas de dopamina induzidas por drogas se correlacionam com o desejo compulsivo.76]. Com base nessas observações, propomos que é prematuro rejeitar a transmissão elevada de dopamina como um alvo para o tratamento.

Ao mesmo tempo, os indivíduos com SUDs atuais também são consistentemente relatados como tendo diminuição da liberação de dopamina no estriado, em comparação com controles saudáveis, quando desafiados com anfetamina.61]. Dois pontos são de interesse aqui. Primeiro, em todos esses estudos, exceto um [130], a anfetamina foi administrada sem a presença de estímulos relacionados à droga (Box 4). Segundo, nem todos os indivíduos com SUDs atuais exibem diminuição da liberação de dopamina induzida por anfetaminas quando testados na ausência de pistas emparelhadas com drogas. Esta resposta diferencial parece ter significância clínica: os aproximadamente 50% de indivíduos que exibem uma resposta normal de dopamina sob essas condições também são melhores respondedores a terapias comportamentais baseadas em reforço monetário, levantando a intrigante possibilidade de que pacientes que possam expressar uma resposta de dopamina no a ausência de pistas relacionadas a drogas também é mais capaz de aprender novos comportamentos relacionados à recompensa [138-139]. Ainda não está claro se a baixa liberação de dopamina observada nos outros pacientes dependentes de substâncias reflete a ausência de sinais relacionados a drogas, vulnerabilidade diferencial aos efeitos neurotóxicos do abuso extensivo de substâncias, um traço pré-existente, dopamina D2 pré e pós receptor sináptico super -sensibilidade, ou alguma combinação desses fatores. Independentemente, Martinez e seus colegas [138] intrigantemente observou que esses indivíduos podem exibir um biomarcador indicando que eles se beneficiariam melhor de terapias comportamentais se fossem pré-tratados com agentes que aumentam a função da dopamina pré-sináptica, como a L-DOPA [140].

Outras estratégias de tratamento baseadas em dopamina também estão em desenvolvimento. Os ligantes do receptor Dopamine D1 e D2 mostraram pouca eficácia, mas os antagonistas do receptor D3 demonstraram potencial [141]. Outros subtipos de receptores (D4, D5) ainda precisam ser examinados. Finalmente, uma vez que os viciados parecem experimentar picos de dopamina em resposta a sinais de drogas e depressões quando as pistas estão ausentes, os moduladores de dopamina podem fornecer um novo tratamento consistente com o presente modelo. A proposição é que esses compostos diminuirão os aumentos de dopamina que restabelecerão a busca de drogas sem negar toda a transmissão de dopamina e produzir uma perda generalizada de interesse [142].

Observações finais

O presente modelo combina uma perspectiva neurodesenvolvimental com evidências de que a presença vs. A ausência de pistas relacionadas à droga pode vir a regular a reatividade da dopamina, direcionando os processos motivacionais e preparando o terreno para o uso progressivo de drogas e um SUD. Essa perspectiva integrada mostra-se promissora para orientar estratégias preventivas de intervenções precoces e sugere que uma direção frutífera para novas abordagens farmacoterapêuticas poderia ser o desenvolvimento de compostos que promovam a capacidade de sustentar o interesse em atividades não relacionadas a drogas. O fortalecimento do apelo desses objetivos pode ajudar os portadores de DEU a se afastarem das sugestões relacionadas às drogas e atenderem melhor às que são necessárias para uma vida saudável.

Agradecimentos

Notas de rodapé

Referências