Habituação da responsividade da transmissão de dopamina mesolímbica e mesocortical a estímulos gustativos (2014)

Neurosci Front Integr. 2014 Mar 4; 8: 21. doi: 10.3389 / fnint.2014.00021. eCollection 2014.

Sumário

A apresentação de sabores novos, notáveis ​​e imprevisíveis aumenta a transmissão da dopamina (DA) em diferentes áreas terminais da DA, como a casca e o núcleo do nucleus accumbens (NAc) e o córtex pré-frontal medial (mPFC), estimado por in vivo estudos de microdiálise em ratos. Este efeito sofre regulação adaptativa, pois há uma diminuição na responsividade do DA após uma única pré-exposição ao mesmo sabor. Esse fenômeno denominado habituação tem sido descrito como peculiar à concha de NAc, mas não à transmissão do núcleo NAc e do mPFC DA. Com base nisso, foi proposto que os códigos mPFC DA para o valor do estímulo motivacional genérico e, juntamente com o DA central do NAc, são mais consistentes com um papel na expressão da motivação. Por outro lado, o DA NA é especificamente ativado por estímulos e recompensas de sabor desconhecidos ou novos, e pode servir para associar as propriedades sensoriais do estímulo recompensador com seu efeito biológico (Bassareo etal., 2002; Di Chiara etal., 2004). Notavelmente, a habituação da resposta do DA aos sabores doce ou amargo intraorais não está associada a uma redução nas reações de sabor hedônico ou aversivo, indicando que a habituação não está relacionada à desvalorização hedônica induzida pela saciedade e que não é influenciada pela alteração ou depleção do DA. Esta mini-revisão descreve as circunstâncias específicas de perturbação da habituação da resposta da concha NA NA (De Luca et al., 2011; Bimpisidis etal., 2013). Em particular, observou-se a abolição da habituação da concha NA ao chocolate (sabor adocicado) pela sensibilização à morfina e à lesão do cloridrato de mPFC 6-hidróxi-dopamina (6-OHDA). Além disso, a sensibilização à morfina foi associada ao aparecimento da habituação no mPFC, e com uma resposta aumentada e retardada do núcleo NAc ao gosto em ratos ingênuos, mas não em animais pré-expostos. Os resultados aqui descritos esclareceram o mecanismo do fenômeno de habituação da transmissão de DA mesolímbica e mesocortical, e seu papel putativo como um marcador de disfunção cortical em condições específicas como dependência.

Palavras-chave: habituação, dopamina, nucleus accumbens, córtex pré-frontal medial, estímulo do paladar, microdiálise

INTRODUÇÃO

Os estados motivacionais primários, tanto positivos quanto negativos, são freqüentemente regidos pela atividade de neurônios dopaminérgicos (DA) na área tegmentar ventral (VTA) e seus alvos terminais, como o nucleus accumbens (NAc) e o córtex pré-frontal medial (mPFC) . Nestas regiões terminais, DA responde a estímulos apetitivos ou aversivos de formas diferentes, dependendo de fatores específicos, como valência de estímulo, modalidade sensorial de estímulo, subpopulações específicas de neurônios DA, diferentes áreas terminais estudadas e as técnicas usadas para a detecção de DA (por exemplo, microdialysis vs. voltametria; Fibiger e Phillips, 1988; Di Chiara, 1995; Westerink, 1995; Berridge e Robinson, 1998; Schultz, 1998; Redgrave e outros, 1999; Di Chiara et al., 2004; Aragona e outros, 2009; Lammel et al., 2012; McCutcheon et al., 2012).

A correlação direta entre a valência de estímulo motivacional e seu efeito sobre a capacidade de resposta da transmissão de DA tem sido amplamente apreciada por in vivo estudos de microdiálise cerebral em três diferentes áreas terminais DA: concha NAc, núcleo NAc e mPFC (Bassareo e Di Chiara, 1999; Bassareo et al., 2002). Particularmente, foi observado que a exposição a recompensas naturais (por exemplo, alimentos altamente palatáveis) e a estímulos salgados de sabor de alimentos (doces e amargos) aumenta a transmissão de DA no invólucro e núcleo de NAc e em mPFC de ratos não alimentados com alimento. Na camada de NAc, mas não no núcleo NAc ou no mPFC, esta resposta sofre regulação adaptativa após uma única pré-exposição ao mesmo gosto / alimento. Esta resposta reduz após um estímulo recorrente e é denominada habituação (Thompson e Spencer, 1966; Cohen et al., 1997; Rankin e outros, 2009). Na concha de NAc, a habituação às recompensas naturais é específica do paladar, e é revertida pela privação de alimento dos animais e modificada pela apresentação de sinais associados ao estímulo (Bassareo e Di Chiara, 1999). Estas observações demonstram que o NA da casca do NAc é ativado por estímulos de sabor apetitivos desconhecidos, enquanto o DA no mPFC codifica o valor motivacional genérico, independentemente da valência do estímulo. Além disso, isto sublinha o papel do NA concha DA e sua habituação na aprendizagem associativa (Bassareo et al., 2002; Di Chiara et al., 2004).

Em contraste, a habituação da resposta de DA não está presente após exposição repetida a drogas de abuso (por exemplo, nicotina, opiáceos, psicoestimulantes, canabinóides), que estimulam preferencialmente a transmissão de DA na camada de NAc em comparação com o núcleo de NAc (Pontieri e outros, 1995,1996; Tanda et al., 1997). No entanto, o uso de in vivo Voltametria por outros laboratórios mostrou mudanças sub-regionais opostas e específicas na concentração de DA em resposta tanto a estímulos apetitivos com ou sem condicionamento ou após cocaína (Aragona e outros, 2009; Brown et al., 2011; Badrinarayan et al., 2012).

Esta revisão descreve evidências experimentais para a perturbação da habituação da resposta do NA concha ao estímulo motivacional na Vivo, e sobre as circunstâncias específicas que poderiam contribuir para essas mudanças significativas. Os dados aqui discutidos destacam o papel do DA nos processos de aprendizagem e hedônico.

A SENSIBILIZAÇÃO À MORFINA AFETA A HABITAÇÃO DA RESPONSABILIDADE MESOLIMÓBICA E MESOCORTICA DA DOPAMINA AO GOSTO DE ESTÍMULO

A administração de morfina aumenta a transmissão de DA no sistema mesolímbico, estimado por in vivo microdiálise cerebral (Di Chiara e Imperato, 1988; Pontieri e outros, 1996). Protocolos experimentais específicos de exposição repetida à sensibilização produzida pela morfina.

O efeito da sensibilização à morfina sobre a habituação da resposta da transmissão da DA a uma única pré-exposição a novos estímulos gustativos notáveis ​​e imprevisíveis foi avaliado (De Luca e outros, 2011). Para induzir sensibilização comportamental e bioquímica, um protocolo concebido por Cadoni e Di Chiara (1999) foi usado. Assim, os ratos foram administrados duas vezes por dia durante três dias consecutivos com doses crescentes de morfina (10, 20, 40 mg / kg sc) ou solução salina. Após 15 dias de retirada, os ratos receberam uma quantidade precisa de solução de chocolate doce apetitosa através de uma cânula intraoral (1 ml / 5 min, io) durante a sessão de microdiálise para análise de concha de NAc, núcleo e dialisato mPFC.

Nosso principal achado foi que a sensibilização ao opiáceo e a pré-exposição ao chocolate exercem uma influência diferencial na resposta da transmissão do DA em relação à subdivisão específica do sistema DA mesocorticolímbico. Figura Figura 11 mostra o efeito da sensibilização à morfina sobre a resposta dos níveis de concha e núcleo de NAc e mPFC DA ao chocolate doce intraoral em ratos ingénuos e com chocolate pré-exposto. Relatamos que a pré-exposição ao chocolate produziu mudanças opostas na transmissão do DA no mPFC e na concha de NAc (De Luca e outros, 2011). De fato, o aparecimento inesperado de habituação na resposta do mPFC-DA aos estímulos gustativos foi acompanhado por uma perda de habituação na concha de NAc. Além disso, a sensibilização à morfina foi associada a uma resposta aumentada e tardia (DA) ao gosto em ratos ingênuos enquanto um aumento imediato de DA foi observado em animais pré-expostos. Resultados semelhantes foram obtidos com um estímulo aversivo (De Luca e outros, 2011). Além disso, embora a sensibilização à morfina esteja associada a mudanças a longo prazo na responsividade a DA mesolímbica e mesocortical ao estímulo gustativo, faltam mudanças na reatividade do paladar comportamental. Esta última evidência suporta a hipótese de que o gosto-hedonia não depende de DA (Berridge e Robinson, 1998), assim, o aumento da transmissão de AD nestas regiões cerebrais poderia surgir a partir das propriedades motivacionais e não das propriedades sensoriais ou hedônicas do sabor (Bassareo e Di Chiara, 1999; Bassareo et al., 2002).

FIGURA 1 

Efeito da pré-exposição de 24-h ao chocolate (C, 1 ml / 5 min, io) no invólucro de NAc e núcleo e dialisato de mPFC DA em ratos sensibilizados ou controle de morfina. Os resultados estão indicados como média ± EPM da variação dos níveis extracelulares da DA expressos em percentagem ...

Todas as regiões do terminal DA estudadas exibiram mudanças na habituação (isto é, abolição vs aparência), o que pode resultar em um incentivo e aprendizado de incentivo aumentados. Notavelmente, a habituação da responsividade do mPFC-DA ao chocolate libera a NAc shell DA da inibição, abolindo assim a habituação de DA em um único ensaio. Sob essa condição, abordagens repetidas em direção a um estímulo motivacional podem ser facilitadas.

A ABLAÇÃO DOS TERMINAIS DA MPFC DOPAMINE AFETA A HABITAÇÃO DA RESPONSABILIDADE MESOLIMBICA DA DOPAMINA AO GOSTO DE ESTÍMULOS

No cérebro intacto, mPFC DA regula proeminentemente a atividade de áreas DA subcorticais envolvidas em recompensa e motivação através de uma interação complexa de muitas sub-regiões diferentes dentro do PFC (Murase e outros, 1993; Taber e Fibiger, 1995; Kennerley e Walton, 2011). Esse controle é modulado pelos receptores DA no mPFC (Louilot et al., 1989; Jaskiw et al., 1991; Vezina et al., 1991; Lacroix et al., 2000). As funções mPFC DA estão envolvidas em processos cognitivos (Seamans e Yang, 2004), regulação das emoções (Sullivan, 2004), memória de trabalho (Khan e Muly, 2011) e funções executivas como planejamento motor, controle de resposta inibitória e atenção sustentada (Fibiger e Phillips, 1988; Granon et al., 2000; Robbins, 2002).

Recentemente, estudamos o efeito da lesão de mPFC 6-OHDA na resposta do invólucro de NAc e do DA ao chocolate em ratos ingênuos e pré-expostos ao chocolate. As infusões bilaterais 6-OHDA no mPFC modificam a responsividade do NAc DA a estímulos gustatórios administrados por um cateter intra-oral. Como mostrado em Figura Figura 22, observamos que na concha de NAc indivíduos ingênuos a lesão não alterou a resposta do DA ao chocolate intraoral. No entanto, a lesão dos terminais mPFC DA produziu um aumento elevado, retardado e prolongado de DA no núcleo NAc em resposta a um estímulo sabor apetitivo. Em sujeitos pré-expostos, a lesão não afetou a responsividade do núcleo NA de resposta ao chocolate ao mesmo tempo em que suprimiu a habituação de um estágio da resposta do NAc shell ao sabor doce. Após lesões terminais DA, não foi observado efeito nem no escore de sabor hedônico nem na atividade motora (Bimpisidis et al., 2013).

FIGURA 2 

Efeito da pré-exposição de 24-h ao chocolate (C, 1 ml / 5 min, io) na concha de NA e dialisato de núcleo DA em 6-OHDA lesionado no mPFC ou ratos de controlo. Os resultados estão indicados como média ± EPM da variação dos níveis extracelulares da DA expressos em percentagem ...

Essas observações podem sugerir que o controle inibitório da responsividade DA do mPFC DA em áreas subcorticais do estriado é diferente dependendo da sub-região do estriado ventral estudada. Além disso, diferentes sub-regiões dentro do mPFC (por exemplo, prelimbic, infralimbic) têm diferentes projeções para diferentes compartimentos do NAc. Consequentemente, na camada NAc, que é principalmente inervada pela área infralímbica, a relação cortico-subcortical pode funcionar de maneira oposta à do núcleo NAc.

Isto é consistente com a diferente capacidade de resposta do shell NAc e do core DA a estímulos e condições discretos (Di Chiara et al., 2004; Di Chiara e Bassareo, 2007; Aragona e outros, 2009; Corbit e Balleine, 2011; Cacciapaglia et al., 2012).

CONCLUSÃO

Os resultados experimentais aqui descritos podem ajudar a explicar, em parte, a razão pela qual a lesão traumática do CPF geralmente facilita o desenvolvimento de transtornos por uso de drogas (Delmonico et al., 1998). Consequentemente, a interrupção das funções do PFC aparece após ambas as condições traumáticas (Bechara e Van Der Linden, 2005) e história da toxicodependência (Van den Oever e outros, 2010; Goldstein e Volkow, 2011). Nossos dados também sugerem uma correlação entre a responsividade do NAc DA à exposição repetida a um estímulo motivacional e o controle de sua atividade pelo mPFC DA. Isto refere-se ao papel mPFC na disfunção subcortical, que pode ocorrer em diferentes estágios da dependência de drogas. Da mesma forma, o mPFC desempenha um papel crucial na disfunção subcortical, que pode ocorrer em diferentes estágios da dependência de drogas. Outros estudos mostram o envolvimento direto de mPFC na dependência (Schenk et al., 1991; Weissenborn e outros, 1997; Bolla et al., 2003) procura de droga, desejo e recaída, que estão relacionados com drogas tomadas por humanos ou animais (Kalivas e Volkow, 2005).

Notavelmente, encontramos semelhanças entre o efeito da exposição repetida à morfina e lesões terminais mPFC DA seletivas na transmissão DA em resposta a estímulos motivacionais do paladar tanto na camada NAc quanto no núcleo NAc. No entanto, esta correlação parece existir apenas após a administração prolongada de drogas de abuso, uma vez que a exposição a uma única droga não modificou a habituação na concha de NAc (De Luca e outros, 2012). Além disso, a ausência de qualquer relação entre a habituação da DA e a reatividade do sabor (Berridge, 2000; Bassareo et al., 2002; De Luca e outros, 2012) foi validado.

Em resumo, as condições específicas que levaram à abolição da habituação ilustrada neste trabalho esclarecem o significado do fenômeno de habituação da transmissão de DA mesolímbica e mesocortical. A habituação está geralmente presente no shell do NAc, mas não no núcleo do NAc ou no mPFC, e é governada pela transmissão intacta do DA dentro do mPFC. No entanto, a aparência de habituação no CPFm pode ser considerada como um marcador de disfunção do CPFm em sua capacidade de inibir funções subcorticais cruciais. Isso pode resultar em motivação excessiva para ações inadequadas originadas de uma perda clara do controle de impulsos. Finalmente, mas ainda importante, a habituação do NAc DA pode ser considerada per se como um marcador da dependência de drogas e sua responsabilidade.

Declaração de conflito de interesse

O autor declara que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Agradecimentos

Este trabalho foi financiado por uma bolsa da Fondazione Banco di Sardegna e pela RAS LR 7, 2007. O autor gostaria de agradecer a Tonka Ivanisevic pela ajuda na preparação do manuscrito.

Abreviaturas

  • C
  • chocolate
  • DA
  • dopamina
  • io
  • intraoralmente
  • mPFC
  • córtex pré-frontal medial
  • NAc
  • nucleus accumbens
  • 6-OHDA
  • Cloridrato de 6-hydroxy-dopamine
  • sc
  • subcutaneamente
  • VTA
  • área tegmental ventral

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