Imaging Dopamine's Role in Drug Abuse and Addiction (2009)

Comentários: Uma das melhores e mais recentes análises do papel da dopamina no vício. Volkow é um dos maiores especialistas em vícios e o atual chefe do NIDA.

Neurofarmacologia. 2009; 56 (Suppl 1): 3 – 8.

Publicado on-line 2008 Jun 3. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow,^* JS Fowler, GJ Wang, R. Baler e F. Telang

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Sumário

A dopamina está envolvida no reforço de drogas, mas seu papel no vício é menos claro. Aqui descrevemos estudos de imagem PET que investigam o envolvimento da dopamina no abuso de drogas no cérebro humano. Em humanos, os efeitos reforçadores das drogas estão associados a grandes e rápidos aumentos na dopamina extracelular, que imitam os induzidos pela queima de células dopaminérgicas fisiológicas, mas são mais intensos e prolongados. Como as células dopaminérgicas disparam em resposta a estímulos salientes, a ativação suprafisiológica por drogas é sentida como altamente saliente (atenção dirigida, excitação, aprendizagem condicionada e motivação) e com o uso repetido de drogas pode elevar os limiares requeridos para ativação e sinalização de células dopaminérgicas. De fato, estudos de imagem mostram que os usuários de drogas apresentam reduções acentuadas nos receptores D2 de dopamina e na liberação de dopamina. Essa diminuição na função da dopamina está associada à redução da atividade regional no córtex orbitofrontal (envolvido na atribuição de saliência; seu rompimento resulta em comportamentos compulsivos), giro do cíngulo (envolvido no controle inibitório; sua perturbação resulta em impulsividade) e no córtex pré-frontal dorsolateral função, o seu rompimento resulta em regulação prejudicada de ações intencionais). Paralelamente, o condicionamento desencadeado por drogas leva à sinalização aumentada da dopamina quando exposta a estímulos condicionados, o que leva à motivação de adquirir a droga em parte pela ativação das regiões pré-frontal e estriatal. Esses achados implicam déficits na atividade da dopamina - com a desregulação pré-frontal e estriatal - na perda de controle e ingestão compulsiva de drogas que ocorre quando a pessoa dependente toma as drogas ou é exposta a estímulos condicionados. A diminuição da função da dopamina em indivíduos dependentes também reduz sua sensibilidade a reforçadores naturais. Intervenções terapêuticas destinadas a restaurar o tônus dopaminérgico cerebral e a atividade das regiões de projeção cortical poderiam melhorar a função pré-frontal, aumentar o controle inibitório e interferir na impulsividade e na administração compulsiva de medicamentos, ao mesmo tempo em que motivam a pessoa envolvida em comportamentos não relacionados a drogas.

Palavras-chave: Tomografia por emissão de pósitrons, córtex orbitofrontal, giro do cíngulo, córtex pré-frontal dorsolateral, receptores Dopamine D2, recompensa, predisposição, saliência, raclopride, fluoro-desoxiglucose

1. Introdução

Drogas de abuso desencadeiam grandes aumentos da dopamina extracelular (DA) nas regiões límbicas (incluindo o nucleus accumbens; NAc) (Di Chiara e Imperato, 1988; Koob e Bloom, 1988), que estão associados aos seus efeitos reforçadores. Esses efeitos simulam, mas ultrapassam os aumentos de DA secundários à queima de células fásicas DA, que desempenham um papel fisiológico na codificação de saliência e recompensa (Schultz et al., 2000). Embora alguns estudos em animais tenham questionado até que ponto o DA aumenta no NAc estão associados à recompensa (Drevets e outros, 2001; Day et al., 2007), estudos de imagens em humanos mostraram que aumentos induzidos por drogas no DA no estriado (incluindo o estriado ventral, onde o NAc está localizado) estão associados com descritores subjetivos de recompensa (alta, euforia) ( Volkow et al., 1996a; Drevets e outros, 2001). No entanto, também é evidente que a taxa de disparo das células DA codifica não apenas a recompensa (Tobler e outros, 2007) e expectativa de recompensa (Volkow et al., 2003b) mas também saliência de um dado evento ou estímulo (Rolls et al., 1984; Williams et al., 1993; Horvitz, 2000; Zink e outros, 2003). A saliência de um evento é impulsionada pelo seu inesperado, pela sua novidade, pelas suas expectativas condicionadas ou pelos seus efeitos reforçadores (tanto positivos como negativos) (Volkow et al., 2003, 2006b). O disparo de células DA, concomitante ao uso do fármaco, também facilitará a consolidação de traços de memória ligados ao fármaco. Estes, por sua vez, irão disparar as células DA disparando com exposição futura a estímulos associados à droga (na expectativa da recompensa) (Waelti et al., 2001). Por causa do papel de DA na motivação, os aumentos de DA associados a sinais de drogas ou a droga em si também modulam a motivação para obter a recompensa (McClure et al., 2003).

O aumento do conhecimento sobre os múltiplos papéis do DA nos processos de reforço levou a modelos mais complexos de dependência de drogas. Acredita-se atualmente que as drogas estão reforçando não apenas porque são prazerosas, mas porque, ao aumentar o DA, elas estão sendo processadas como estímulos salientes que motivarão a aquisição de mais drogas (independentemente de a droga ser conscientemente percebida como prazerosa ou não). ).

As técnicas de imagem do cérebro contribuíram muito para esse novo entendimento. Eles nos permitiram medir processos neuroquímicos e metabólicos no cérebro humano vivo (Volkow et al., 1997a), investigar a natureza das mudanças na DA induzida por drogas de abuso e sua relevância comportamental, e estudar as mudanças plásticas na atividade da DA cerebral e suas conseqüências funcionais em indivíduos dependentes de drogas. Este documento fornece uma revisão atualizada dos resultados relevantes.

2. A dopamina induzida por drogas aumenta no cérebro humano e no reforço

O uso de tomografia por emissão de pósitrons (PET) e radioligantes específicos do receptor D2 DA (por exemplo, [¹¹C] raclopride, [¹⁸F]N-metilspiroperidol) provou ser inestimável para o estudo das relações entre a capacidade de um fármaco de modular DA e os seus efeitos reforçadores (isto é, euforizantes, de alta indução, semelhantes a fármacos) no cérebro humano. A abordagem tem sido usada efetivamente para avaliar os efeitos de drogas estimulantes (isto é, metilfenidato, anfetamina, cocaína), bem como as da nicotina (Barrett et al., 2004; Brody e outros, 2004; Montgomery et al., 2007; Takahashi et al., 2007). Tanto a administração intravenosa de metilfenidato (0.5 mg / kg), que, como a cocaína, aumenta DA ao bloquear os transportadores DA (DAT), bem como a de anfetamina (0.3 mg / kg), que, como a metanfetamina, aumenta DA ao liberá-la do terminal via DAT, aumentar a concentração de DA extracelular no corpo estriado e tais aumentos estão associados a auto-relatos de “alta” e “euforia” (Hemby et al., 1997; Villemagne e outros, 1999). Curiosamente, o metilfenidato administrado oralmente (0.75-1 mg / kg) também aumentou DA, mas não é tipicamente percebido como reforçador (Chait, 1994; Volkow et al., 2001b). Uma vez que a administração intravenosa leva a mudanças rápidas de DA, enquanto a administração oral aumenta a DA lentamente, a falha em observar o “alto” com metilfenidato oral - ou anfetamina (Stoops e outros, 2007) - é provável que reflita a farmacocinética mais lenta (Parasrampuria et al., 2007). De fato, a velocidade com que as drogas de abuso entram no cérebro tem sido reconhecida como um parâmetro chave que afeta seus efeitos de reforço (Balster e Schuster, 1973; Volkow et al., 1995, 2000). Não surpreendentemente, o aumento do DA no estriado ventral induzido após o fumo, que tem uma taxa de captação cerebral similarmente muito rápida, também está associado aos seus efeitos de reforço (Brody e outros, 2004).

Esta ligação entre a captação rápida pelo cérebro (levando a mudanças rápidas de DA) e as propriedades de reforço de uma determinada droga sugere o envolvimento do disparo de DA fásica. As rajadas rápidas (> 30 Hz) geradas pela liberação fásica resultam em flutuações abruptas nos níveis de DA que contribuem para destacar a saliência de um estímulo (Grace, 2000). Tal mecanismo contrasta com o disparo tônico de células DA (com freqüências mais lentas ao redor de 5 Hz), que é responsável por manter os níveis de DA de estado estacionário da linha de base que definem o limiar de responsividade do sistema DA. Portanto, propusemos que as drogas de abuso consigam induzir mudanças na concentração de DA que imitam, mas excedem em muito, as produzidas pela queima das células fisiológicas de fase DA. Por outro lado, a administração oral de drogas estimulantes, que é a via usada para fins terapêuticos, provavelmente induzirá mudanças lentas da DA que se assemelham àquelas associadas à queima tônica de células DA (Volkow e Swanson, 2003). Porque as drogas estimulantes bloqueiam DATs, que são o principal mecanismo para a remoção de DAWilliams e Galli, 2006), eles poderiam - mesmo quando administrados oralmente - aumentar o valor reforçador de outros reforçadores (recompensas naturais ou medicamentosas) (Volkow et al., 2001b). Da mesma forma, a nicotina, que facilita o disparo de células DA, também aumenta o valor de reforço dos estímulos com os quais é emparelhado. Neste último caso, a combinação de nicotina com a recompensa natural torna-se inextricavelmente ligada aos seus efeitos de reforço.

3. Papel da dopamina nos efeitos a longo prazo de drogas de abuso no DA no cérebro humano: envolvimento na dependência

Os aumentos sinápticos de DA ocorrem durante a intoxicação por drogas em indivíduos dependentes e não dependentes (Di Chiara e Imperato, 1988; Koob e Bloom, 1988). No entanto, apenas uma minoria de sujeitos expostos - a proporção real sendo uma função do tipo de droga usada - desenvolve uma motivação compulsiva para continuar tomando o medicamento (Schuh et al., 1996). Isso indica que o aumento agudo da DA induzida por drogas não pode explicar o desenvolvimento subsequente do vício. Como o vício em drogas requer administração crônica de medicamentos, é provável que ele esteja enraizado - em indivíduos vulneráveis - na perturbação repetida do sistema DA, desencadeando neuro-adaptações em recompensa / saliência, motivação / impulso, controle inibitório / função executiva e memória / condicionamento circuitos, todos modulados por vias dopaminérgicas (Volkow et al., 2003a).

Consistente com esta linha de pensamento, há evidências crescentes de que a exposição a estimulantes, nicotina ou opiáceos produz mudanças adaptativas persistentes na estrutura dos dendritos e espinhas dendríticas nas células em áreas-chave do cérebro com papéis na motivação, recompensa, julgamento e o controle inibitório do comportamento (Robinson e Kolb, 2004). Por exemplo, adaptações crônicas na sinalização do receptor DA podem desencadear respostas do receptor de glutamato compensatórias com o potencial de afetar a plasticidade sináptica (Wolf et al., 2003). O fato de que DA (Wolf et al., 2003; Liu et al., 2005), mas também glutamato, GABA e outros neurotransmissores, são moduladores altamente versáteis da plasticidade sináptica, traçam um caminho direto conectando os efeitos das drogas de abuso com as alterações adaptativas, não apenas no centro de recompensa, mas também em muitos outros circuitos. através do fortalecimento, formação e eliminação de sinapses.

Vários radiotraçadores foram usados para detectar e medir esses tipos de alterações em alvos dentro da rede DA no cérebro humano (tabela 1). Usando [¹⁸F]N-metilspiroperidol ou [¹¹C] raclopride nós e outros (Martinez e outros, 2004, 2005, 2007) mostraram que indivíduos dependentes de uma ampla variedade de drogas (cocaína, heroína, álcool e metanfetamina) exibem reduções significativas na disponibilidade do receptor D2 DA no estriado (incluindo estriado ventral) que persistem meses após a desintoxicação prolongada (Volkow et al., 2007a). Achados semelhantes também foram relatados recentemente em indivíduos dependentes de nicotina (Fehr et al., 2008).

Resumo dos achados da PET comparando vários alvos envolvidos na neurotransmissão de DA entre usuários abusadores de substâncias e controles, para os quais foram identificadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos

É também relevante salientar, neste contexto, que o aumento do striatal na DA induzida por metilfenidato intravenoso ou anfetamina intravenosa (avaliada com [¹¹C] racloprida) em usuários abusivos de cocaína e alcoólatras são pelo menos 50% menores do que em controles (Volkow et al., 1997b; Martinez e outros, 2007). Uma vez que os aumentos de DA induzidos pelo metilfenidato dependem da liberação de DA - uma função do disparo de células DA - é razoável supor que a diferença provavelmente reflete a diminuição da atividade das células DA nesses usuários de drogas.

É importante ter em mente que os resultados dos estudos de PET realizados com [¹¹C] racloprida, que é sensível à competição com DA endógena, é meramente um reflexo de receptores D2 DA vazios disponíveis para se ligar ao traçador. Assim, qualquer redução na disponibilidade do receptor D2 DA, medida com [¹¹C] racloprida pode reflectir quer diminuições nos níveis de receptores D2 DA e / ou aumentos na libertação de DA (competindo pela ligação com [¹¹C] racloprida para os receptores D2) no estriado (incluindo NAc). No entanto, o fato de que os usuários abusivos de cocaina, quando administrados com iv MP, apresentaram reduções diminuídas na ligação específica (indicativo de diminuição da liberação de DA) indica que nos usuários de cocaína há uma redução nos níveis de receptores D2, bem como uma diminuição na liberação de DA no estriado. Cada um deles contribuiria para a diminuição da sensibilidade em indivíduos dependentes de reforços naturais (Volkow et al., 2002b). Como as drogas são muito mais potentes em estimular circuitos de recompensa regulados por DA do que os reforçadores naturais, as drogas ainda seriam capazes de ativar os circuitos de recompensa deprimidos. Essa sensibilidade diminuída, por outro lado, resultaria em um interesse reduzido por estímulos ambientais, possivelmente predispondo os indivíduos a buscar a estimulação de drogas como um meio de ativar temporariamente esses circuitos de recompensa. À medida que o tempo avança, a natureza crônica desse comportamento pode explicar a transição do uso de drogas para se sentir “alto” para levá-las apenas para se sentirem normais.

Quais são os correlatos metabólicos e funcionais de tais perturbações induzidas por drogas a longo prazo no equilíbrio dopaminérgico? Utilizando o radiofármaco PET [¹⁸F] fluoro-deoxiglicose (FDG) que mede o metabolismo regional da glicose no cérebro, nós e outros mostraram atividade reduzida no córtex orbitofrontal (OFC), giro do cíngulo (CG) e córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) em indivíduos dependentes (alcoólatras, usuários de cocaína, abusadores de maconha) (London et al., 1990; Galynker et al., 2000; Ersche et al., 2006; Volkow et al., 2007a). Além disso, na cocaína (Volkow e Fowler, 2000) e metanfetamina (Volkowet al., 2001a) dependentes e alcoólatras (Volkow et al., 2007d), mostramos que a atividade reduzida em OFC, CG e DLPFC está associada à diminuição da disponibilidade de receptores D2 DA no estriado FIG. 1 para resultados de cocaína e metanfetamina). Desde o OFC, CG e DLPFC estão envolvidos com controle inibitório (Goldstein e Volkow, 2002) e com processamento emocional (Phan et al., 2002postulamos que sua regulação anormal por DA em indivíduos dependentes poderia ser a base de sua perda de controle sobre a ingestão de drogas e sua má auto-regulação emocional. De fato, em alcoólatras, reduções na disponibilidade do receptor D2 DA no estriado ventral mostraram estar associadas à severidade do desejo por álcool e à maior ativação induzida por estímulo do córtex pré-frontal medial e do CG anterior, avaliada com fMRI (Heinz et al., 2004). Além disso, porque o dano ao OFC resulta em comportamentos perseverativos (Rolos, 2000) - e em humanos, as deficiências em OFC e CG estão associadas a comportamentos obsessivo-compulsivos (Saxena e outros, 2002) - postulamos também que o comprometimento da DA nessas regiões poderia estar por trás do consumo compulsivo de drogas que caracteriza o vício (Volkow et al., 2005).

(A) Distribuição normalizada de volume de [¹¹C] ligação de racloprida no corpo estriado de abusadores de cocaína e metanfetamina e sujeitos de comparação que não abusam de drogas. (B) Correlação da disponibilidade do receptor DA (B_max/K_d) no estriado com medidas metabólicas ...

No entanto, a associação também pode ser interpretada para indicar que a atividade prejudicada em regiões pré-frontais poderia colocar indivíduos em risco de abuso de drogas e que somente o uso repetido de drogas poderia resultar na diminuição da regulação dos receptores D2 DA.

DA também modula a atividade do hipocampo, da amígdala e do estriado dorsal, que são regiões implicadas na memória, no condicionamento e na formação de hábitos (Volkow et al., 2002a). Além disso, as adaptações nestas regiões foram documentadas em modelos pré-clínicos de abuso de drogas (Kauer e Malenka, 2007). De fato, há crescente reconhecimento da relevância e provável envolvimento de mecanismos de memória e aprendizado na dependência de drogas (Vanderschuren e Everitt, 2005). Os efeitos das drogas de abuso nos sistemas de memória sugerem maneiras pelas quais os estímulos neutros podem adquirir propriedades reforçadoras e saliência motivacional - isto é, através do aprendizado de incentivo condicionado. Na pesquisa sobre recaída, tem sido muito importante entender por que os dependentes de drogas experimentam um desejo intenso pelo medicamento quando expostos a lugares onde tomaram o medicamento, para pessoas com quem ocorrera o uso anterior de drogas e para a parafernália usada para administrar o medicamento. a droga. Isso é clinicamente relevante, uma vez que a exposição a estímulos condicionados (estímulos que se tornaram fortemente ligados à experiência com drogas) é um fator essencial para a recaída. Desde DA está envolvido com previsão de recompensa (Schultz, 2002), DA foi previsto para fundamentar as respostas condicionadas que desencadeiam o desejo. Estudos pré-clínicos suportam esta hipótese: quando os estímulos neutros são emparelhados com um fármaco, os animais adquirem, com associações repetidas, a capacidade de aumentar o DA na NAc e no estriado dorsal quando expostos à sugestão agora condicionada. Previsivelmente, essas respostas neuroquímicas foram encontradas associadas ao comportamento de busca por drogas (Vanderschuren e Everitt, 2005).

Em humanos, estudos de PET com [¹¹C] raclopride recentemente confirmou esta hipótese mostrando que em traficantes de cocaína as pistas de droga (vídeo de cocaína de cenas de indivíduos que tomam cocaína) aumentaram significativamente DA no estriado dorsal, e que estes aumentos também foram associados com cravação de cocaína (Volkow et al., 2006c; Wong et al., 2006) de uma maneira dependente da sugestão (Volkow et al., 2008). Como o estriado dorsal está implicado na aprendizagem do hábito, essa associação provavelmente reflete o fortalecimento dos hábitos à medida que a cronicidade da dependência se desenvolve. Isso sugere que as respostas condicionadas desencadeadas por DA, primeiros hábitos e depois consumo compulsivo de drogas, podem refletir uma perturbação neurobiológica fundamental no vício. É provável que essas respostas condicionadas envolvam adaptações nas vias glutamatérgicas córtico-estriatais que regulam a liberação de DA (Vanderschuren e Everitt, 2005).

Para avaliar se os estímulos induzidos por estímulo indutor refletem uma resposta primária ou secundária ao estímulo, um estudo recente de imagem em indivíduos dependentes de cocaína avaliou os efeitos do aumento do DA (obtido pela administração oral de metilfenidato), com e sem a sugestão. determinar se o DA aumenta por si só pode induzir o desejo. Os resultados do estudo revelaram uma clara dissociação entre os aumentos de DA induzidos por metilfenidato oral e cravings associados à sugestão (Volkow et al., 2008) sugerindo que os aumentos de DA induzidos por sugestão não são os efectores primários mas sim reflectem a estimulação a jusante de células DA (vias glutamatérgicas cortico-estriatais que regulam a libertação de DA; Kalivas e Volkow, 2005). Esta observação ilumina ainda mais os efeitos sutis da taxa de disparo de DA nos circuitos de dependência, pois a falha dos aumentos de DA induzidos por metilfenidato para induzir o desejo neste paradigma poderia ser explicada pela natureza lenta dos aumentos de AD. Por outro lado, as mudanças DA rápidas como desencadeadas pela queima de células DA fásica - como uma resposta secundária à ativação de caminhos descendentes - podem estar por trás da indução bem-sucedida de ânsias com a exposição a uma dica. Vale ressaltar que Martinez et al. relataram uma correlação negativa entre os aumentos de DA induzidos por anfetaminas intravenosas em usuários de cocaína e sua escolha de cocaína por dinheiro quando testados em um paradigma separado (Martinez e outros, 2007). Ou seja, os sujeitos que apresentaram a DA mais baixa quando receberam anfetamina foram os mais propensos a selecionar cocaína em relação a um reforçador monetário. Porque em seus estudos eles também relataram um aumento reduzido de AD em usuários de cocaína quando comparados aos controles, isto pode indicar que os usuários de cocaína com as mais severas diminuições na atividade dopaminérgica do cérebro são os mais propensos a escolher cocaína em detrimento de outros reforçadores.

4. DA e vulnerabilidade ao abuso de drogas

Entender por que alguns indivíduos são mais vulneráveis a se tornarem dependentes de drogas do que outros continua sendo uma das questões mais desafiadoras na pesquisa sobre o abuso de drogas. Em controles saudáveis que não abusam de drogas, mostramos que a disponibilidade do receptor D2 DA no estriado modulou suas respostas subjetivas ao medicamento estimulante metilfenidato. Sujeitos descrevendo a experiência como agradável tiveram níveis significativamente mais baixos de receptores comparados com aqueles descrevendo o metilfenidato como desagradável (Volkow et al., 1999, 2002c). Isso sugere que a relação entre os níveis de DA e as respostas de reforço segue uma curva invertida em forma de U: muito pouco é sub-ótimo para o reforço, enquanto o excesso pode se tornar aversivo. Assim, níveis elevados de receptores D2 DA poderiam proteger contra a auto administração de medicamentos. O suporte para isso é fornecido por estudos pré-clínicos, que mostraram que níveis mais altos de receptores D2 DA no NAc reduziram significativamente a ingestão de álcool em animais previamente treinados para auto-administrar álcool (Thanos et al., 2001) ea tendência de macacos cynomolgus alojados em grupo em auto-administrar cocaína (Morgan et al., 2002), e por estudos clínicos mostrando que os indivíduos que apesar de terem uma história familiar densa de alcoolismo não eram alcoólatras tinham receptores D2 DA significativamente maiores no corpo estriado do que os indivíduos sem tais histórias familiares (Volkow et al., 2006a). Quanto maiores os receptores D2 DA nesses sujeitos, maior o seu metabolismo em OFC e CG. Assim, podemos postular que altos níveis de receptores D2 DA podem proteger contra o alcoolismo através da modulação de circuitos frontais envolvidos na atribuição de saliência e controle inibitório.

No outro extremo do espectro, encontramos evidências de atividade de dopamina deprimida em regiões específicas do cérebro de adultos com TDAH em comparação com controles. Deficiências foram observadas no nível dos receptores D2 DA e liberação de DA no caudado (Volkow et al., 2007b) e no estriado ventral (Volkow et al., 2007c). E, de acordo com o modelo atual, o fenótipo DA deprimido foi associado a escores mais altos nos autorrelatos de gosto de metilfenidato (Volkow et al., 2007b). Curiosamente, se não for tratada, os indivíduos com TDAH têm um alto risco de transtornos por abuso de substâncias (Elkins e outros, 2007).

Finalmente, as diferenças entre os sexos nos distúrbios aditivos têm sido observadas repetidamente, e seria razoável perguntar se os estudos de imagem poderiam comprovar as evidências pré-clínicas sugerindo que tais diferenças se devem em parte às diferenças no sistema estriatal e / ou se resultam de diferenças na atividade de regiões pré-frontais (Koch et al., 2007). De fato, estudos recentes documentaram padrões sexualmente dimórficos de liberação de DA estriatal induzida por anfetaminas (Munro e outros, 2006; Riccardi e outros, 2006) que poderiam afetar a vulnerabilidade ao abuso de substâncias de forma diferente em homens e mulheres; embora os dados não permitam, neste ponto, uma conclusão clara sobre se homens ou mulheres apresentam maiores respostas DA. Também é provável que os padrões sejam sensíveis às condições experimentais, como contexto, idade e estágio do ciclo menstrual.

Quando combinadas, essas observações fornecem uma visão crítica sobre a contribuição do sistema do DA do estriado para a vulnerabilidade do vício, para o surgimento de pares frequentes de comorbidades psiquiátricas e para os padrões sexualmente dimórficos do abuso de substâncias.

5. Implicações no tratamento

Estudos de imagem corroboraram o papel da DA nos efeitos reforçadores das drogas de abuso em humanos e ampliaram as visões tradicionais do envolvimento da DA na dependência de drogas. Essas descobertas sugerem estratégias de múltiplas etapas para o tratamento da dependência de drogas que devem tentar (a) diminuir o valor da recompensa da droga de escolha e aumentar o valor da recompensa dos reforços não relacionados à droga; (b) enfraquecer os comportamentos condicionados dos medicamentos e o impulso motivacional para tomar o medicamento; e (c) fortalecer o controle frontal inibitório e executivo. Não discutido nesta revisão é o envolvimento crítico de circuitos que regulam emoções e resposta ao estresse (Koob e Le Moal, 1997), bem como os responsáveis pela percepção interoceptiva das necessidades e desejos (Gray e Critchley, 2007), que também são alvos potenciais para intervenções terapêuticas.

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