Sinalização do receptor opióide kappa no estriado como um potencial modulador da transmissão de dopamina na dependência de cocaína (2013)

A dependência de cocaína é acompanhada por uma diminuição na sinalização de dopamina do estriado, medida como uma diminuição na ligação do receptor dopaminérgico D2, bem como liberação abrupta de dopamina no estriado. Essas alterações na transmissão da dopamina têm relevância clínica e correlacionam-se com o comportamento de procura de cocaína e resposta ao tratamento da dependência de cocaína. No entanto, os mecanismos que contribuem para o estado hipodopaminérgico na dependência de cocaína permanecem desconhecidos. Aqui nós revisamos os estudos de imagem de tomografia por emissão de pósitrons (PET) mostrando alterações no potencial de ligação do receptor D2 e transmissão de dopamina em usuários de cocaína e sua significância no comportamento de busca por cocaína. Com base em estudos em animais e humanos, propomos que o sistema kappa receptor / dinorfina, devido ao seu impacto na transmissão e regulação da dopamina após a exposição à cocaína, poderia contribuir para o estado hipodopaminérgico relatado na dependência de cocaína e poderia ser um alvo relevante para o tratamento. desenvolvimento.

Princípios da imagem de PET

A tomografia por emissão de pósitrons (PET) permite a visualização da neuroquímica associada à dependência de drogas e álcool no cérebro humano. Essa modalidade de imagem utiliza ligantes marcados com radionuclídeo que se ligam a um receptor específico, e os radioligandos usados ​​com mais frequência na pesquisa de dependência rotulam os receptores de dopamina. Os radiomarcadores que marcam a família de receptores tipo 2 da dopamina (referidos como D2) também podem ser usados ​​para medir alterações na dopamina extracelular. Isso é realizado por exames de imagem com radiofármacos que são sensíveis a alterações na dopamina extracelular e à obtenção de exames antes e após a administração de um psicoestimulante (como anfetamina ou metilfenidato). Esses estimulantes aumentam os níveis de dopamina extracelular, o que resulta em uma redução dos receptores de dopamina que estão disponíveis para se ligarem ao radiofármaco, mostrado na figura. Figura 1.1. Por razões que não são completamente compreendidas, este método pode ser usado com a maioria dos radiotraçadores do receptor D2, mas não com radiotraçadores que se ligam ao receptor D1. Assim, estudos de imagem usando os radiotraçadores do receptor D2 (como [11C] racloprida ou [18F] fallypride) podem ser usados ​​para medir mudanças na dopamina endógena, enquanto os radiotraçadores que marcam o receptor D1 (como [11C] NNC112 ou [11C]SCH23390) não pode (Abi-Dargham et al., 1999; Chou et al. 1999; Laruelle, 2000; Martinez e Narendran, 2010).

 

Figura 1

PET scans em controle saudável e dependente de cocaína. A comparação dos painéis de topo (administração prévia e pós-anfetamina) no controlo saudável mostra que a ligação ao radiotraçador ([11C] racloprida) é reduzida no estriado após anfetamina. ...

A principal medida de desfecho nos estudos de imagem radioligante é a ligação do receptor ao radiofármaco, referido como BPND, definido como a razão de ligação específica para não específica (Innis et al., 2007). A alteração na dopamina extracelular resultante da administração de estimulantes é medida comparando a linha de base BPND (administração pré-estimulante) e a BPND seguindo o estimulante. Isso é usado para derivar a alteração percentual em BPND ou ΔBPND, definida como [(BPNDbaseline - BPNDchallenge) / BPNDbaseline]. Estudos prévios em primatas não humanos mostraram que ΔBPND se correlaciona linearmente com mudanças na dopamina extracelular, medida com microdiálise (Breier et al., 1997; Endres et al. 1997; Laruelle et al. 1997). Assim, o ΔBPND fornece uma medida indireta da liberação de dopamina pré-sináptica induzida por estimulantes e pode ser usado para caracterizar as alterações na sinalização de dopamina que ocorrem na dependência de cocaína.

PET imaging de receptores de dopamina na dependência de cocaína

Até à data, foram realizados seis estudos de imagiologia do receptor D2 em abusadores de cocaína, e estes mostram consistentemente uma diminuição na ligação no corpo estriado em comparação com controlos pareados (Volkow et al., 1990, 1993, 1997; Martinez et al. 2004, 2009a, 2011). A diminuição é de cerca de 15-20% e ocorre no estriado ventral e dorsal. É importante ressaltar que animais com baixos níveis de receptores D2 no corpo estriado, antes da exposição ao fármaco, exibem maior autoadministração de cocaína (Morgan et al., 2002; Czoty et al. 2004; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007). Estudos de imagem em humanos mostram que a baixa ligação do receptor D2 do estriatal em usuários de cocaína no estriado se correlaciona com a diminuição do metabolismo da glicose no córtex órbito-frontal e giro do cíngulo, que processam e afetam, e pode levar ao comportamento continuado de tomar drogas (Volkow et al. 1993, 1999). Vários autores propuseram que mudanças na ligação do receptor D2 na dependência poderiam refletir vulnerabilidade comportamental à autoadministração de drogas, como a falta de controle cognitivo ou aumento da impulsividade (Everitt et al., 2008; Dalley et al. 2011; Groman e Jentsch, 2012).

Um estudo de imagem PET mediu a ligação ao receptor D1 no abuso de cocaína (Martinez et al., 2009b). Este estudo não mostrou nenhuma diferença na ligação do receptor D1 em usuários de cocaína em comparação com controles, o que é consistente com um estudo post-mortem do mRNA do receptor D1 do estriado (Meador-Woodruff et al., 1993). No entanto, o estudo de imagem também mostrou que, nos indivíduos dependentes de cocaína, a baixa ligação do receptor D1 no corpo estriado ventral estava associada a uma maior escolha de autoadministração de cocaína. Assim, esse achado pode representar um fenótipo em que a baixa ligação do receptor D1 no estriado límbico está associada a uma maior vulnerabilidade aos efeitos reforçadores da cocaína. Isto está de acordo com os estudos farmacológicos em humanos mostrando que a estimulação dos receptores D1 diminui, enquanto o bloqueio do receptor D1 aumenta, os efeitos reforçadores da cocaína (Haney et al., 1999, 2001). Em conjunto, esses estudos indicam que a diminuição da sinalização no receptor D1 pode estar associada a um maior comportamento de consumo de cocaína.

Liberação de dopamina com imagem de PET em usuários de cocaína

Estudos de imagem que medem a liberação de dopamina pré-sináptica mostram que a dependência de cocaína está associada a uma redução na responsividade do sistema de dopamina a um desafio estimulante. Por exemplo, em voluntários humanos saudáveis, a administração de um psicoestimulante produz uma diminuição na ligação da racloprida [11C] (ΔBPND) de 15-20% (Volkow et al., 1994; Drevets et al. 2001; Martinez et al. 2003; Munro et al. 2006), mas em usuários de cocaína a diminuição na ligação de [11C] raclopride é significativamente diminuída (Volkow et al., 1997; Malison et al. 1999; Martinez et al. 2007b, 2011). Assim, quatro estudos mostraram que a dependência de cocaína está associada a um reduzido deslocamento de [11C] racloprida após administração de estimulantes em comparação com controles saudáveis, o que representa uma redução na liberação de dopamina pré-sináptica. Estudos de imagem por PET também mostram que o abuso de cocaína está associado à diminuição da captação de [18F] DOPA e à ligação do transportador de monoamina vesicular estriatal 2, que fornecem medidas de reservas de dopamina pré-sináptica (Wu et al., 1997; Narendran et al. 2012).

Além de uma redução na liberação de dopamina induzida por estimulantes, a imagem PET também mostrou que os níveis de dopamina na condição de repouso (sem qualquer administração de estimulantes) são reduzidos na dependência de cocaína. Isto é realizado por imagem dos receptores D2 antes e após a depleção aguda de dopamina endógena usando alfa-metil-para-tirosina (AMPT). Assim, a geração de imagens após a administração de AMPT resulta em um aumento na ligação de [11C] racloprida, ao contrário da diminuição observada após a administração do estimulante (Martinez et al., 2009a). A administração de AMPT resultou num aumento de 11.1 ± 4.4% na ligação de racloprida [11C] no corpo estriado para controlos saudáveis, mas apenas 5.7 ± 5.9% para voluntários dependentes de cocaína (Martinez et al., 2009a), indicando que os níveis basais de dopamina estão diminuídos no abuso de cocaína.

Em conjunto, estudos de imagem no abuso de cocaína mostram consistentemente uma redução na transmissão da dopamina do estriado, em comparação com controles saudáveis, medidos como diminuição da liberação de dopamina pré-sináptica (Volkow et al., 1997; Malison et al. 1999; Martinez et al. 2007b, 2011) e níveis basais reduzidos de dopamina endógena (Martinez et al., 2009a). Achados semelhantes foram mostrados em roedores (Parsons et al., 1991; Robertson et al. 1991; Rossetti et al. 1992; Weiss et al. 1992; Gerrits et al. 2002) e primatas não humanos (Castner et al., 2000; Kirkland Henry et al. 2009). Assim, a dependência de cocaína está associada a um estado hipodopaminérgico, que se correlaciona com comportamentos que contribuem para o vício e a recaída (Melis et al., 2005). É importante ressaltar que as tomografias por emissão de pósitrons com liberação de dopamina atenuada foram obtidas após cerca de 2 semanas de abstinência, para evitar o efeito agudo da cocaína na sinalização da dopamina e devido à relevância clínica desse ponto de tempo. Estudos anteriores mostraram que os usuários de cocaína que conseguem atingir 2 semanas de abstinência têm uma melhor resposta ao tratamento em comparação com aqueles que não o fazem (Bisaga et al., 2010; Oliveto et al. 2012).

Sinalização de receptor Kappa / dinorfina

A dinorfina (DYN) é a classe de peptídeos clivados da prodinorfina, que inclui a dinorfina A e B (e outras) que têm alta afinidade pelo receptor kappa (KOR) (Chen et al., 2007). Atualmente, apenas um subtipo KOR (tipo 1) foi clonado e, embora os tipos 2 e 3 tenham sido hipotetizados, eles ainda não foram totalmente caracterizados (Shippenberg et al., 2007). Os agonistas e antagonistas seletivos de KOR foram desenvolvidos nos últimos anos, permitindo investigar os efeitos neuroquímicos e comportamentais do sistema DYN / KOR. Os agonistas de KOR incluem as arilacetamidas U69593 e U50488e salvinorina A, um alcalóide natural encontrado na planta Salvia divinorum (Von Voigtlander e Lewis, 1982; Lahti et al. 1985; Roth et al. 2002). Os antagonistas seletivos de KOR incluem nor-binaltorimina (nor-BNI), 5′-guanidinonaltrindol (GNTI) e JDTic (Endoh et al., 1992; Jones e Portoghese, 2000; Carroll et al. 2004). A ativação do KOR é aversiva em humanos e animais, e os agonistas de KOR não são auto-administrados por animais (Mucha e Herz, 1985; Tang e Collins, 1985; Pfeiffer et al. 1986; Bals-Kubik et al. 1993; Walsh et al. 2001; Wadenberg, 2003), embora o mesmo não possa ser dito de alguns humanos.

A sinalização KOR é complexa e os agonistas demonstraram ativar, inibir e / ou não ter efeito na sinalização a jusante (isto é, cAMP, IP3 / DAG e Ca²⁺) dependendo das condições experimentais (Tejeda et al., 2012). É provável que os agonistas de KOR sejam invertidos Uefeitos de forma, por causa da capacidade de KOR de recrutar tanto Gβγ inibitório, Gα_iGα_oGα_ze Gα₁₆e estimulante, Gα_s, Proteínas G (Law et al., 2000; Tejeda et al. 2012). As concentrações do ligante nanomolar resultam no recrutamento de proteínas G inibitórias e uma diminuição na excitabilidade da membrana, bem como na liberação do transmissor via estimulação de K⁺-channel-atividade (Grudt e Williams, 1993) e inibição do Ca²⁺-canal e atividade de máquinas de liberação pré-sináptica (Gross et al., 1990; Iremonger e Bains, 2009). Em contraste, concentrações de ligantes sub-nanomolares podem resultar no acoplamento de KOR a Gαs e produzir efeitos opostos (Crain e Shen, 1996; Tejeda et al. 2012). Deve notar-se que a actividade de KOR pode modular a diminuição dependente do autoreceptor de D2 na libertação de dopamina por interacção de sinalização (Jackisch et al., 1994; Acri et al. 2001; Fuentealba et al. 2006).

Receptor Kappa / dinorfina em vias diretas e indiretas do corpo estriado

Os neurônios espinhosos médios (MSNs) podem ser categorizados em pelo menos dois subgrupos de acordo com seus locais de projeção e as proteínas que eles expressam (Gerfen, 2000; Gerfen e Surmeier, 2011). A via “direta” ou estriatonigral composta por MSNs que se projetam monossinapticamente para o globus pallidus medial e de volta para os corpos celulares de neurônios dopaminérgicos da substância negra. Os MSNs da via direta expressam o receptor dopaminérgico D1, o receptor de acetilcolina muscarínico M4, a substância P e a dinorfina. A via indireta da diatria é composta por MSNs que se projetam para o globus pallidus lateral, que atinge a substância negra através de relés sinápticos através do globus pallidus lateral e núcleo subtalâmico. Esses MSNs expressam o receptor dopaminérgico D2, os receptores de adenosina e a encefalina. Deve-se notar que a segregação dessas duas populações de MSNs foi estabelecida no estriado dorsal, mas que vários estudos mostram que uma subpopulação de MSNs no NAc parece co-expressar os receptores D1 e D2 (George e O'Dowd, 2007; Valjent et al. 2009). A dopamina pode ativar ou inibir a sinalização dependente de AMP cíclico através do receptor D1 e do receptor D2, respectivamente, conforme será analisado abaixo. Portanto, é provável que a dopamina tenha efeitos diferenciais nos MSNs expressando D1 e D2 e dados recentes sugerem que a administração de cocaína ativa vias de sinalização na expressão D1, mas inibe ativamente as mesmas em MSNs expressando D2 (McClung et al., 2004; Bateup et al. 2010), que poderia explicar o desequilíbrio entre vias diretas e indiretas na dependência (Lobo et al., 2010; Pascoli et al. 2012).

Os receptores D1 recrutam adenilil ciclase através da ativação do estimulante Gα_s proteína e, consequentemente, estimular a produção de adenosina 3 ′, 5′-monofosfato (cAMP) que leva à activação de vias de sinalização dependentes da proteína quinase A (PKA). Em contraste, o receptor D2 inibe as vias da adenilil ciclase e AMPc / PKA recrutando o inibidor Gα._i. Assim, a cocaína ativa a via de sinalização da PKA principalmente através da ativação do receptor D1 e a manipulação dessa via altera as respostas comportamentais à cocaína (Girault, 1998). 2012). Um dos alvos a jusante da PKA é o fator de transcrição CREB. Curiosamente, enquanto a superexpressão de CREB no nucleus accumbens reduz as propriedades recompensadoras da cocaína, a superexpressão de uma forma dominante negativa aumenta (Carlezon et al., 1998; Walters e Blendy, 2001; McClung e Nestler, 2008) sugerindo que a ativação da CREB poderia neutralizar os efeitos pós-sinápticos da cocaína e, portanto, diminuir a resposta comportamental à cocaína. Um dos genes a jusante regulados pelo CREB no nucleus accumbens codifica a preprodynorphin, o produto do gene precursor da dinorfina (McClung e Nestler, 2008). A ativação do receptor kappa diminui a liberação de dopamina induzida pela cocaína (para revisão, ver Wee e Koob, 2010; Muschamp e Carlezon, 2013). Assim, a estimulação do receptor D1 eleva a expressão da dinorfina, que pode ser bloqueada com antagonistas do receptor (Liu e Graybiel, 1998). Assim, foi proposto que a ativação da via D1 / PKA / CREB poderia estar neutralizando os efeitos da cocaína através da síntese e liberação de dinorfina (para revisão, ver Wee e Koob, 2010; Muschamp e Carlezon, 2013), mostrado na figura Figura 22.

 

Figura 2

Modelo pelo qual o sistema dinorfina / kappa poderia neutralizar a liberação de dopamina induzida por cocaína. A administração de cocaína eleva os níveis de dopamina. Ligação de dopamina no receptor D1 expressa por neurônios espinhosos médios da via estriatonigral ...

Sinalização de receptor de Kappa / dinorfina e dopamina

Demonstrou-se que o sistema receptor DYN / KOR desempenha um papel significativo na regulação da transmissão da dopamina estriatal. Terminais de axônio imunorreativos DYN originados de MSNs expressando receptores D1 são encontrados no caudado, putâmen e núcleo accumbens (Hurd e Herkenham, 1995; Van Bockstaele et al. 1995). O KOR é expresso tanto pré como pós-sinapticamente nos neurônios dopaminérgicos, e o KOR pré-sináptico é aplicado ao DAT nos terminais do axônio dopaminérgico, indicando que esse sistema regula de perto os neurônios da dopamina mesoacumbal (Svingos et al., 2001).

Vários estudos em animais mostraram que a administração de um agonista KOR reduz os níveis de dopamina na atividade do estriado e do neurônio dopaminérgico no núcleo accumbens e na área tegmentar ventral (Di Chiara e Imperato, 1988; Heijna et al. 1990, 1992; Donzanti et al. 1992; Spanagel et al. 1992; Maisonneuve et al. 1994; Xi et al. 1998; Thompson et al. 2000; Margolis et al. 2003; Zhang et al. 2004b). De fato, a ativação de KOR reduz os níveis de dopamina basal, bem como a liberação de dopamina induzida por estimulantes (cocaína) (Spanagel et al., 1990; Maisonneuve et al. 1994; Carlezon et al. 2006; Gehrke et al. 2008). A diálise reversa no núcleo accumbens reduz a dopamina extracelular (Donzanti et al., 1992; Zhang et al. 2004a). Notavelmente, este efeito é visto quando o agonista KOR é administrado no estriado, enquanto a administração na VTA parece ser dependente da espécie (Spanagel et al., 1992; Chefer et al. 2005; Ford et al. 2006; Margolis et al. 2006).

A ativação do KOR tem mostrado inibir eletricamente [³Liberação de H] dopamina no nucleus accumbens (Heijna et al., 1992; Yokoo et al. 1992), que também mostra que a ativação desse receptor reduz a transmissão de dopamina do estriado. Mais recentemente, Chefer et al. (2005) mostrou que a deleção de KOR está associada a um aumento da liberação de dopamina basal. Como alternativa, os antagonistas de KOR estimulam a liberação de dopamina no estriado (Maisonneuve et al., 1994; Você et al. 1999; Beardsley et al. 2005). Por fim, a administração repetida de agonistas de KOR reduz a densidade do receptor D2 do estriado (Izenwasser et al., 1998). Esses achados mostram que a sinalização DYN / KOR exerce controle inibitório sobre a liberação de dopamina e sinalização do receptor de dopamina no estriado (Bruijnzeel, 1998). 2009; Pequenino e koob 2010e demonstrar que a ativação excessiva de KOR reduz significativamente a transmissão de dopamina do estriado, independente da modalidade usada para medir a transmissão de dopamina.

Notavelmente, estudos de imagem mostram que, além da dependência de cocaína, a dependência de outras substâncias de abuso também resulta em liberação de dopamina pré-sináptica embotada, medida com PET. Esse achado também foi relatado em estudos de dependência de álcool, metanfetaminas, opiáceos e tabaco (Martinez et al., 2007a, 2012; Busto et al. 2009; Wang et al. 2012). Embora alguns estudos tenham mostrado que o sistema DYN / KOR também desempenha um papel nesses distúrbios (para revisão, ver Wee e Koob, 2010; Koob, 2013), o efeito da exposição ao fármaco no KOR e no DYN é menos claro e pode até ser regulado negativamente na dependência de metanfetaminas e opiáceos (Drakenberg et al., 2006; Frankel et al. 2007). Mais estudos são necessários para esclarecer a interação entre o sistema DYN / KOR e a sinalização da dopamina nesses distúrbios.

Administração de cocaína e dinorfina

Uma série de estudos em animais mostrou que a administração repetida de cocaína aumenta os níveis de mRNA do gene DYN, da prodinorfina e do mRNA de pré-codina. Os estudos iniciais mediram os níveis de péptidos e mostraram que a dosagem crónica de cocaína aumentou os níveis de dinorfina estriatal em 40-100% (Sivam, 1989; Smiley et al. 1990). Outros estudos que mediram o RNAm da prodinorfina e da preprodinorfina, em vez dos níveis de peptídeos, replicaram esses achados. Daunais et al. (Daunais et al. 1993, 1995; Daunais e McGinty, 1995, 1996) mostraram que a auto-administração de cocaína aumenta o ARNm da pré-creatinina no caudado / putâmen em mais de 100%. Resultados semelhantes também foram relatados em estudos realizados por outros grupos, nos quais a administração de cocaína mostrou aumentar os níveis de mRNA de pré-codina em 50-100% no caudado / putâmen de ratos e camundongos (Yuferov et al., 2001; Zhou et al. 2002; Jenab et al. 2003; Schlussman et al. 2003, 2005; Zhang et al. 2013). Spangler et al. (1993, 1996) demonstraram que a cocaína aumentou o mRNA de prodinorfina no caudado / putâmen em 40%, e que esses níveis permaneceram elevados por dias. No geral, os estudos acima em roedores relatam consistentemente que a administração de cocaína aumenta o ARNm de DYN, prodinorfina e preprodinorfina com níveis que variam de cerca de 40 a 100%. Estudos anteriores mostraram que os níveis de mRNA do peptídeo DYN e prodynorphin / preprodynorphin se correlacionam entre si, sugerindo que os aumentos nos mRNAs refletem de perto os aumentos no próprio peptídeo (Li et al., 1988; Sivam, 1996).

Estas descobertas em roedores foram replicadas em estudos de macacos rhesus e humanos. Fagergren et al. (2003) realizaram um estudo em macacos rhesus que auto-administraram cocaína e mostraram que os níveis de mRNA de prodinorfina estavam aumentados no caudado dorsolateral (83%), caudado central (34%) e no putâmen dorsal (194%). Nos humanos, Hurd e Herkenham (1993) primeiro relataram que o abuso de cocaína estava associado a um aumento no RNA mensageiro de preprodynorphin no putâmen e no caudado em um estudo post-mortem de indivíduos que abusavam de cocaína em comparação com os sujeitos de controle. Mais recentemente, Frankel et al. (2008) mediram os níveis de peptídeo DYN em um estudo post-mortem de dependentes de cocaína e indivíduos controle, e relataram um aumento significativo em DYN no caudado e uma tendência em direção a um aumento significativo no putâmen comparado aos controles. Um aumento muito grande foi visto no pálido ventral, mas nenhuma diferença foi observada nos córtices tálamo-frontal, temporal, parietal e occipital. Tomados em conjunto, estes estudos indicam que a exposição à cocaína aumenta a sinalização de DYN do estriado no recetor kappa em roedores, primatas não humanos e humanos. Considerando o efeito do DYN na sinalização da dopamina, é provável que o aumento sustentado nos níveis de DYN pela exposição à cocaína participe do estado hipodopaminérgico descrito em usuários de cocaína.

Estas descobertas em estudos em humanos e animais sugerem que os tratamentos que visam a sinalização de KOR modulam o comportamento de procura de cocaína. No entanto, estudos em animais que exploram o efeito da administração de agonistas ou antagonistas de KOR na auto-administração de cocaína são mistos (para revisão, ver Wee e Koob, 2010; Butelman et al. 2012). Parcialmente, este efeito depende do esquema de reforço usado, doses de droga administrada e tempo do efeito, uma vez que mudanças no KOR / DYN têm um início lento (Wee et al., 2009; Knoll et al. 2011). Além disso, o sistema DYN / KOR parece desempenhar um papel mais significativo na mediação dos efeitos aversivos que ocorrem com a exposição à cocaína.

Comportamento de Kappa / dinorfina e comportamento de busca por cocaína induzida por estresse

Estudos em animais investigaram a relação entre a ativação de KOR e o comportamento de busca por cocaína induzido por estresse. O DYN é liberado em resposta ao estresse físico no estriado, amígdala e hipocampo (Shirayama et al., 2004; Land et al. 2008) e o bloqueio do KOR reduz os efeitos do estresse sobre o comportamento de procura de cocaína. McLaughlin et al. (2003mostraram que o estresse de natação e o estresse de derrota social aumentam significativamente a preferência de lugar condicionada (CPP) pela cocaína em camundongos. Este efeito foi bloqueado pela administração de antagonistas de KOR e não foi observado em camundongos knockout de prodinorfina (McLaughlin et al., 2003, 2006). Além disso, a administração de um agonista KOR antes do condicionamento da cocaína mostrou ser tão eficaz quanto o estresse na potenciação da CPP induzida pela cocaína (McLaughlin et al., 2006). Beardsley et al. (2005) mostrou que a pressão da alavanca por cocaína é restabelecida em roedores após o choque incontrolável e que este efeito é bloqueado pela administração de JDTic, um antagonista de KOR. Ao longo destas mesmas linhas, Redila e Chavkin (2008) mostraram que o choque intermitente do pé, o nado forçado e a administração de agonista de KOR restabeleceram a CPP da cocaína em camundongos. Este efeito foi bloqueado com pré-tratamento com o antagonista KOR nor-BNI, e não ocorreu em camundongos sem o KOR ou prodynorphin. Carey et al. (2007) também mostrou que o pré-tratamento com um antagonista de KOR bloqueou a reinstauração induzida pelo estresse da CPP da cocaína.

Estes estudos mostram que a sinalização no KOR desempenha um papel significativo no comportamento de procura de cocaína após o estresse. Estudos recentes também mostraram que a sinalização de DYN e o fator de liberação de corticotropina (CRF) funcionam juntos para aumentar os efeitos negativos da cocaína (Koob et al., 2004). Land et al. (2008) utilizou um anticorpo fosfo-seletivo para a forma ativada de KOR e mostrou que tanto o estresse físico quanto a administração de CRF resultaram em ativação dependente de DYN do KOR. Valdez et al. (2007) mostrou que, em macacos, o comportamento de procura de cocaína é restabelecido pela administração de um agonista de KOR, e que este efeito é bloqueado pela administração de antagonista de CRF. Os agonistas de KOR estimulam o eixo HPA em roedores e humanos (Ur et al., 1997; Laorden et al. 2000), e foi relatado anteriormente que a ativação de KOR induz liberação de CRF (Nikolarakis et al., 1986; Canção e Takemori, 1992) e vice-versa (Land et al., 2008).

Estudos em usuários humanos de cocaína também mostraram que o estresse aumenta o risco de abuso de drogas e recaída (De La Garza et al., 2009). Foi demonstrado que a ativação farmacológica ou psicológica do eixo hipotalâmico-hipofisário da supra-renal aumenta a fissura, além da probabilidade de aumento do uso de cocaína (Elman et al., 2003; Shoptaw et al. 2004; Elman e Lukas, 2005). Sinha e colegas mostraram que as imagens de estresse aumentam a ansiedade e o desejo por cocaína (Sinha et al., 1999, 2006; Fox et al. 2006). É importante ressaltar que esse grupo também mostrou que o desejo de cocaína induzido pelo estresse está associado a um menor tempo de recaída em dependentes de cocaína após a alta hospitalar (Sinha et al., 2006). Até o momento, os estudos de imagem em dependência não se concentraram na reintegração induzida pelo estresse do comportamento de busca por cocaína, e pesquisas futuras devem se concentrar no papel da dopamina e da sinalização e do estresse do KOR.

Assim, a sinalização DYN / KOR parece desempenhar um papel crucial no restabelecimento do comportamento de procura de drogas, mediando os efeitos negativos associados à cessação da droga e ao consumo de drogas induzido pelo estresse (Koob e Le Moal, 2008; Muschamp e Carlezon, 2013).

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