Você está lá Deus É eu neurônio dopamina
Setembro 30, 2013 · por Talia Lerner
Os neurônios dopaminérgicos são alguns dos neurônios mais estudados e mais sensacionalistas que existem. Ultimamente, porém, eles estão passando por uma crise de identidade. O que é um neurônio de dopamina? Algumas reviravoltas recentes e interessantes na pesquisa de dopamina derrubaram definitivamente o mito de que os neurônios dopaminérgicos são todos do tipo - e você deve questionar qualquer estudo que os trate como tal.
Há muitas maneiras pelas quais um neurônio da dopamina (definido como um neurônio que libera o neurotransmissor dopamina) não é apenas um neurônio da dopamina. Vou me concentrar em três maneiras muito legais aqui:
- Nem todos os neurônios que liberam dopamina o liberam no mesmo lugar ao mesmo tempo. Os neurônios dopaminérgicos têm papéis diferentes na função e no comportamento do cérebro, dependendo de como estão conectados aos circuitos neurais.
- Nem todos os neurônios que liberam dopamina liberam apenas dopamina. Alguns também podem liberar outros neurotransmissores, o que poderia ter efeitos profundos sobre como eles influenciam a função do circuito neural.
- Nem todos os neurônios que liberam dopamina sempre liberam dopamina. Alguns neurônios podem ligar ou desligar suas máquinas de síntese de dopamina. Por causa dessa habilidade, eles podem nem ter sido reconhecidos em pesquisas anteriores como sendo neurônios dopaminérgicos.
Antes de descrever essas descobertas novas e excitantes, deixe-me dar a introdução padrão da Neurociência 101 aos neurônios dopaminérgicos. Esta teoria influente da função neuronal da dopamina vem até nós através do artigo de Wolfram Schultz e colegas 1997 Science, “Um substrato neural de predição e recompensa." Ele mostrou que os neurônios dopaminérgicos, que disparam em alguma taxa de fundo, disparam mais em resposta a recompensas imprevisíveis, mas não previstas. Além disso, se você está esperando uma recompensa e não consegue, os neurônios da dopamina disparam menos. Esse achado levou Schultz et al. propor que os neurônios dopaminérgicos codifiquem o “erro de predição de recompensa”. Isto é, eles dizem se as coisas são tão boas, melhores ou piores do que você esperava. Schultz et al. prossiga para afirmar “As respostas desses neurônios são relativamente homogêneas - diferentes neurônios respondem da mesma maneira e diferentes estímulos apetitivos provocam respostas neuronais semelhantes. Todas as respostas ocorrem na maioria dos neurônios dopaminérgicos (55 a 80%). ”
O papel dos neurônios dopaminérgicos como computadores do erro de predição de recompensa continua sendo uma fascinante e valiosa linha de pesquisa, mas se o erro de previsão de recompensa é TODOS os neurônios dopaminérgicos, então para que precisamos de 400,000-600,000? os neurônios de dopamina do cérebro localizam-se (em uma seção transversal de um cérebro de roedor):
Distribuição dos grupos de células neuronais da dopamina A8-A16 no cérebro de roedores adultos. Adaptado de Björklund, A. & Dunnett, SB Sistemas de neurônios de dopamina no cérebro: uma atualização. Trends in Neurosciences 30, 194–202 (2007).
*Em humanos. Existem 160,000-320,000 em macacos e apenas 20,000-45,000 em roedores.
Olhando para este diagrama, já parece haver algumas distinções anatômicas grosseiras entre grupos de neurônios dopaminérgicos, e é por isso que eles são rotulados como A8-A16. Há também distinções anatômicas mais refinadas, que acabam tendo implicações funcionais não tão sutis. Na primeira linha de estudo vou me concentrar aqui, Lammel et al. definir sobre a distinção de neurônios dopamina na área tegmental ventral (VTA, ou A10 na imagem acima) por sua conectividade com outras áreas do cérebro. Lammel et al. observaram que há pelo menos duas populações separáveis de neurônios dopaminérgicos dentro da VTA. Uma população recebe sinais de entrada de uma área do cérebro chamada de tegmento laterodorsal e envia sinais de saída para uma área do cérebro chamada nucleus accumbens (chame esses neurônios LDT-dopamina-NAc). A outra população obtém insumos da habenula lateral e envia resultados para o córtex pré-frontal (chame-os de neurônios LHb-dopamina-PFC). E daí? O fato de esses neurônios de dopamina estarem ligados a diferentes circuitos cerebrais é importante para o comportamento? Lammel et al. mostrou que isso importa. Quando (usando optogenética!) eles ativaram as entradas para os neurônios LDT-dopamina-NAc em camundongos, eles descobriram que os animais formaram associações positivas com o contexto no qual eles foram estimulados. Eles escolheram passar mais tempo na parte de uma caixa onde receberam a estimulação cerebral. Em contraste, quando Lammel et al. ativadas as entradas para os neurônios LHb-dopamina-PFC, o oposto exato foi observado. Os animais evitavam uma parte de uma caixa onde conseguiram a estimulação. Em outro estudo pelo mesmo grupo, quando os ratos naturalmente experimentavam algo bom ou algo ruim, as forças desses circuitos distintos eram moduladas diferencialmente. Camundongos que receberam cocaína mostraram um aumento na força da via LDT-dopamina-NAc, mas nenhuma mudança na via da LHb-dopamina-PFC. Camundongos que receberam um irritante em sua pata não mostraram nenhuma mudança na via LDT-dopamina-NAc, mas uma força aumentada da via da PFC-dopamina-LHb.
Minando a afirmação inicial de Schultz et al. De que os neurônios dopaminérgicos são homogêneos, Lammel et al. descobriu que eles não são. Essa revisão provavelmente ocorreu devido à crescente sensibilidade das ferramentas disponíveis, que mudaram um pouco dos 1990s para os 2010s. Ferramentas mais novas e melhores, combinadas com um pouco de criatividade, permitiram que Lammel et al. para distinguir sutilezas que não eram acessíveis a Schultz et al. Ao revelar essas sutilezas, Lammel et al. ajudou a demonstrar a arrogância de acreditar que você descobriu uma classe inteira de neurônios porque vê respostas em 55-80% de uma população, especialmente quando você não está totalmente certo (ou não deveria) sobre os critérios que você costumava definir essa população. (A questão de definir neurônios dopaminérgicos durante gravações neurais in vivo é um outro problema). Todo o crédito do mundo para Schultz et al. para acender o fogo da pesquisa de dopamina, mas era mais um ponto de partida do que um ponto final.
Agrupar neurônios pelos circuitos cerebrais dos quais eles participam faz muito sentido se você está tentando descobrir como os circuitos cerebrais funcionam. Mas e se você estiver tentando descobrir a parte dopaminérgica dos neurônios dopaminérgicos? A maioria das pesquisas com neurônios dopaminérgicos assumiu que, quando um neurônio dopaminérgico dispara, libera o neurotransmissor dopamina, uma pequena molécula que se parece com isso:
Na verdade, foi assim que definimos o “neurônio da dopamina”. No entanto, como geralmente acontece na ciência, a situação não é tão simples. Na segunda linha de pesquisa recente que vou discutir aqui, os cientistas mostraram evidências de que os neurônios da dopamina podem co-liberar outras moléculas de neurotransmissores, chamadas glutamato e GABA, juntamente com a dopamina.
Na verdade, subconjuntos diferentes de neurônios dopaminérgicos provavelmente compartilham predominantemente o glutamato ou o GABA. Estudos por Hnasko et al. e Stuber et al. demonstraram que os neurônios dopaminérgicos no glutamato de co-liberação de VTA. Primeiro, eles notaram que muitos neurônios de dopamina VTA expressam um transportador de glutamato chamado VGLUT2, uma proteína que empacota o glutamato para ser liberado pelos neurônios. A presença de VGLUT2 significou que os neurônios de dopamina estavam empacotando glutamato em adição à dopamina? Para examinar essa questão, os cientistas analisaram as respostas dos neurônios no nucleus accumbens (um lugar para o qual os neurônios da dopamina enviam resultados, ver a discussão de Lammel et al. Acima) para a estimulação dos neurônios dopaminérgicos. De fato, eles observaram respostas rápidas e excitatórias dos neurônios do nucleus accumbens à estimulação de neurônios de dopamina de VTA de um tipo que seria consistente com uma resposta glutamatérgica e não dopaminérgica. Essas respostas foram bloqueadas pelos antagonistas dos receptores de glutamato, mas não pelos antagonistas dos receptores de dopamina. Além disso, em camundongos geneticamente manipulados para a falta de VGLUT2 em neurônios dopaminérgicos, não foram observadas tais respostas.
A co-liberação de glutamato pode não ocorrer em todos os neurônios da dopamina. Como nos estudos de Lammel et al., A conectividade é importante. Stuber et al. observaram que os neurônios dopaminérgicos em uma área vizinha chamada substantia nigra (A9), que envia resultados para o estriado dorsal, não exibiam evidências de liberação de glutamato. Esse resultado negativo ainda é controverso. Outro grupo, Tritsch et al., observou algumas evidências de liberação de glutamato pelos neurônios da dopamina substantia nigra. Além disso, eles demonstraram que esses neurônios da dopamina da substância negra também co-lançam outro neurotransmissor: o GABA. Estranhamente, no entanto, neurônios dopaminérgicos substantia nigra não expressam VGAT, o transportador normal de GABA. Em vez disso, Tritsch et al. descobriu que o VMAT, o transportador de dopamina, também pode co-transportar o GABA, embalando-o para liberação sináptica junto com a dopamina. As descobertas de Tritsch et al. Podem generalizar além dos neurônios da dopamina nigra da substância. Contanto que haja algum GABA por perto, qualquer coisa expressando VMAT poderia potencialmente empacotar e liberar esse GABA também. Uma questão chave que surge do estudo de Tritsch et al. É exatamente onde e quando o GABA na substantia nigra está sendo sintetizado. No entanto, está lá.
As implicações do glutamato e da liberação de GABA dos neurônios dopaminérgicos, em sua maior parte, continuam a ser vistas. O único efeito comportamental relatado é do Hnasko et al. papel. Eles mostram que camundongos sem VGLUT2 em neurônios de dopamina correm menos em resposta a cocaína do que os ratos normais. É isso por agora. Se nada mais, demonstra o quanto mais temos que aprender sobre o fenômeno do co-lançamento do transmissor.
Até agora, vimos que os neurônios dopaminérgicos podem sinalizar coisas diferentes se estiverem conectados a circuitos cerebrais diferentes e puderem desempenhar seu papel atribuído em um circuito cerebral, pelo menos em parte, usando outros produtos químicos que não apenas a dopamina. Na terceira linha de pesquisa que examinarei aqui, adicionaremos mais uma camada de complexidade muito legal à imagem: os neurônios dopaminérgicos podem mudar a maneira como participam de um circuito cerebral, mudando se estão ou não fazendo liberando dopamina em tudo. Nesse caso, Dulcis et al. olhei para um grupo ligeiramente diferente de neurônios dopaminérgicos daqueles que eu tenho falado até agora, localizados no hipotálamo. Eles notaram que o número de neurônios dopaminérgicos em ratos parecia flutuar com a duração da “luz do dia” experimentada pelos ratos. Eu coloco a luz do dia entre aspas porque não é luz do dia real - apenas se as luzes estão acesas ou não em um ambiente de laboratório muito controlado. A maioria dos animais de laboratório vê 12 horas de luz por dia, mas Dulcis et al. também tentou apenas 5 horas por dia ou até 19. Ratos que tiveram dias longos tiveram menos neurônios de dopamina no hipotálamo, enquanto ratos que tiveram dias curtos tiveram mais. Após um exame mais aprofundado, eles determinaram que as mudanças no número de neurônios dopaminérgicos nas diferentes condições de luz não eram devidas a neurônios morrendo e nascendo. Os mesmos neurônios estavam presentes em todas as condições, mas estavam ligando ou desligando a dopamina. Ainda não está claro por que a exposição à luz provoca essas mudanças ou quais são as consequências comportamentais exatas. Os ratos que tiveram dias longos e menos neurônios dopaminérgicos apresentaram comportamentos depressivos e ansiosos (lembre-se de que os ratos são noturnos e preferem o escuro). Assim como os ratos cujos neurônios dopaminérgicos hipotalâmicos foram mortos com uma toxina. Contudo, se os neurónios de dopamina foram mortos com uma toxina enquanto os ratos receberam 12 horas de luz por dia e depois os ratos receberam apenas 5 horas de luz por dia, neurónios anteriormente não dopaminérgicos foram recrutados para libertar dopamina e menos depressivos e ansiosos comportamentos foram observados. Muito legal! E, mais importante, este trabalho demonstra que os neurônios que não identificamos anteriormente como neurônios dopaminérgicos podem se transformar nas condições corretas. Alguns aspectos do nosso cérebro são construídos para serem estáveis, mas muitos estão mudando o tempo todo, permitindo que nos internalizemos e nos adaptemos à nossa experiência.
Depois de todos esses estudos, o que aprendemos? Para mim, a grande ideia é que entender o cérebro significa apreciar a complexidade. Para ser um pouco mais específico, significa ligar moléculas e células a circuitos e comportamentos para fornecer definições de entidades biológicas que abrangem modalidades de estudo. Não há mais o agrupamento de neurônios apenas por um neurotransmissor que eles possam liberar. Esse agrupamento às vezes pode ser relevante, mas como vimos nos estudos acima, nem sempre. Pensando em redefinir o grupo formalmente conhecido como neurônios dopaminérgicos, também precisamos rever as décadas de literatura anterior com a perspectiva que a retrospectiva proporciona. Não é que os dados em estudos de neurônios de dopamina mais antigos estejam errados, mas as conclusões podem não ser exatamente o que pensávamos que fossem. O que poderia ser uma coisa boa. Muitos argumentos arcanos sobre exatamente o que os neurônios da dopamina codificam podem, na verdade, acabar sendo resolvidos, entendendo que eles fazem muitas coisas diferentes em diferentes contextos. Não se assuste: pode parecer confuso, mas esse é o processo normal de amadurecimento da ciência. Não é apenas o processo normal, é absolutamente crucial. Os cientistas devem constantemente questionar e revisar nossas definições para refletir avanços conceituais significativos.
Definições podem ser confusas. Eles também podem ser entediantes, e eu me preocupo com o fato de que eles muitas vezes afastam as pessoas da ciência. Quando eu era um estudante de biologia iniciante, eu passava horas e horas fazendo flashcards para me ajudar a memorizar o que pareciam infinitas definições. Eu o vi como uma iniciação tediosa, mas necessária, para o clube de biólogos. Basicamente, apesar de ser um tanto fedorento, eu disse a mim mesmo que tinha que aprender o vocabulário para poder discutir questões de ordem superior com cientistas em atividade. O que eu aprendi a apreciar ao progredir ainda mais em minha carreira é como as definições aparentemente negras e brancas, certas ou erradas, são sutis - quanta sutileza e história estão contidas nelas. Definições científicas, como a definição de um neurônio dopaminérgico, não apenas fornecem uma linguagem comum; eles estruturam a própria natureza de nossas investigações. Precisamos dessa estrutura para prosseguir com nossos experimentos, mas, ao fazer isso, também precisamos estar cientes das maneiras pelas quais essas definições podem nos limitar. Nós comparamos grupos definidos entre si. Nós falamos sobre as médias do grupo. Então, exatamente quais coisas estão incluídas em nossos grupos podem afetar drasticamente a aparência de nossos dados e o que nós decidimos que eles significam. Assim, devemos sempre estar conscientes dos vieses inerentes às nossas categorizações. Talvez as definições não sejam tão chatas depois de tudo! As discussões sobre essas advertências podem incrementar bastante o material do curso enquanto ensinam os alunos a pensar como verdadeiros cientistas.
A questão particular de definir tipos de células neuronais na verdade acaba sendo bastante oportuna. Apenas algumas semanas atrás, o primeiro relatório intercalar do grupo de trabalho da iniciativa BRAIN saiu (veja também Astra Bryant's postar sobre o tema). Nele, nove áreas de pesquisa de alta prioridade para o FY 2014 são delineadas, sendo a primeira delas “gerar um censo de tipos de células”. O relatório reconhece os problemas que tenho discutido aqui:
Ainda não há um consenso sobre o que é um tipo neuronal, uma vez que uma variedade de fatores, incluindo experiência, conectividade e neuromoduladores, podem diversificar as propriedades moleculares, elétricas e estruturais de neurônios inicialmente similares. Em alguns casos, pode até não haver limites precisos que separem os subtipos uns dos outros. Não obstante, existe um consenso geral de que os tipos podem ser definidos provisoriamente por propriedades invariantes e geralmente intrínsecas, e que essa classificação pode fornecer um bom ponto de partida para um censo. Assim, o censo deve começar com grandes classes de neurônios bem descritos (por exemplo, neurônios piramidais excitatórios do córtex) e, então, seguir para categorias mais refinadas dentro dessas classificações. Esse censo seria feito com o conhecimento de que inicialmente será incompleto e melhorará em relação às iterações.
A resposta para a pergunta “O que é um neurônio de dopamina?” Não é muito fácil, mas o reconhecimento de alto nível da questão e o financiamento que deve sucedê-la é um primeiro passo importante. Felicidades para isso.