Perda de sinalização fásica de dopamina: um novo marcador de dependência (2014)

Sumário

Qual o papel da dopamina no vício? Essa questão esteve na vanguarda da pesquisa sobre dependência nas últimas quatro décadas. Durante este período de tempo, numerosos estudos implicaram a transmissão de dopamina mesolimbica e nigrostriatal nos efeitos recompensadores de drogas psicoestimulantes e efeitos condicionados de drogas. Em paralelo, várias teorias proeminentes de vício centradas no dopaminérgico, que argumentam que a transmissão de dopamina no estriado ventral e / ou dorsal é crítica para o vício do psicoestimulante. ^1-5, tem emergido. Essas teorias foram derivadas principalmente de estudos utilizando lesões, farmacologia de receptores e técnicas de microdiálise que não têm a resolução temporal para avaliar o papel da transmissão rápida de dopamina fásica, que é fundamental para recompensar a aprendizagem. ⁵, em modelos animais de dependência psicoestimulante. O desenvolvimento de varredura rápida in vivo voltametria para medir a liberação sub-segundo de dopamina em fases e o subseqüente desenvolvimento de microssensores implantáveis ​​crônicos ⁶ para determinar as flutuações na liberação de neurotransmissores em roedores se comportando ao longo do tempo permitiram que Willuhn et ai. ⁷ para resolver esta questão.

Em um estudo anterior ⁸, o grupo de pesquisa usou a metodologia microssensor implantável crônica para testar uma previsão específica da teoria da dependência de aprendizagem de hábito aberrante baseada em dopamina ⁵, que argumenta que o controle da dopamina na autoadministração da cocaína muda do estriado ventral para o estriado dorsal ao longo do tempo. Eles descobriram que no estriado ventral de ratos treinados para auto-administrar cocaína por 1 hora por dia (condição de acesso limitado) o sinal fásico de dopamina imediatamente após a injeção de cocaína foi maior na semana 1 do que nas semanas 2 e 3 . Em contraste, o sinal de dopamina fásica não foi observado no estriado dorsal na semana 1, mas surgiu durante as semanas 2-3. Estes dados apoiam a teoria aberrante da dependência de aprendizagem de hábito baseada em dopamina.

No presente estudo, Willuhn et ai. ⁷ testaram ainda essa teoria influente usando um procedimento de autoadministração relevante para dependência em que os ratos que receberam acesso prolongado à cocaína (6 horas ou mais por dia) aumentaram ou aumentaram sua ingestão de cocaína ao longo do tempo. Este procedimento é pensado para modelar a transição do uso intermitente e limitado de drogas para o uso excessivo de drogas em humanos. ⁹. Uma previsão direta seria que, no procedimento de escalonamento de acesso estendido, o sinal de dopamina fásica será transferido "mais cedo" do estriado ventral para o estriado dorsal. Os resultados de seu estudo, no entanto, foram contrários a essa previsão.

Os autores implantaram eletrodos voltamétricos no estriado ventral (região central do núcleo accumbens) e estriado dorsal (região dorsolateral) de ratos. Eles então os treinaram para a semana 1 para cutucar o nariz (uma resposta operante) para a cocaína intravenosa durante as sessões diárias de curta duração com 1-hora; infusões de cocaína foram emparelhadas com uma sugestão de luz de tom de 20 segundo. Durante as semanas 3 subsequentes, os ratos receberam um acesso diário prolongado de 6 à cocaína. Durante estas semanas 3, os autores mediram a sinalização fásica da dopamina imediatamente após cada resposta do nariz-cutucar. Acredita-se que o sinal de dopamina fásica reflita a resposta da dopamina condicionada aos sinais associados ao medicamento ⁶.

Na semana 1, os autores observaram um sinal fásico de dopamina no corpo estriado ventral imediatamente após o reforço do nariz; este sinal declinou progressivamente durante as semanas 2 e 3. Os dados confirmam e ampliam suas descobertas anteriores para ratos que receberam acesso curto a cocaína ⁸. No entanto, em contraste com suas descobertas anteriores para a sinalização fásica da dopamina no estriado dorsal durante o acesso curto à cocaína, durante o acesso prolongado o sinal de dopamina fásica emergiu fracamente durante a segunda semana e desapareceu completamente durante a terceira semana (Figura 1). Estes dados sugerem que a perda da sinalização fásica da dopamina no estriado ventral, mas não no estriado dorsal, prediz a escalada da autoadministração de cocaína.

  

Figura 1

Comparação de observações in vivo de alterações dopaminares fásicas por Willuhn et al.7 com as previsões de três teorias viciantes proeminentes para a neurotransmissão fásica de dopamina durante o escalonamento da autoadministração de cocaína.

Os autores apoiaram ainda esta conclusão com post-hoc análises de dados do presente estudo de acesso estendido ⁷ e o estudo prévio de acesso curto ⁸, mostrando que a perda da sinalização fásica da dopamina no estriado ventral, mas não no estriado dorsal, está associada à escalada da autoadministração de cocaína, independente das condições diárias de acesso. Por outras palavras, não houve perda do sinal de dopamina fásica ao longo do tempo em ratos, a partir de ambas as condições de acesso que mantiveram a auto-administração estável da cocaína durante o período da semana 3. O apoio adicional à conclusão dos autores é a observação provocativa de que as injeções sistêmicas ou ventrais do estriado da L-DOPA, um precursor da dopamina, diminuem a escalada da autoadministração de cocaína para níveis "pré-escalonados" e, notavelmente, a L-DOPA também restaurou a sinal de dopamina fásica no estriado ventral. Em conjunto, os resultados sugerem que a autoadministração escalonada de cocaína se deve à comprometida função da dopamina ventricular estriada, que se reflete na perda da sinalização fásica de dopamina nesta região do cérebro. Os resultados inesperados de Willuhn et ai. ⁷ pode ter implicações tanto para as teorias do vício quanto para o tratamento da dependência de cocaína.

Em relação às teorias da dependência, vamos considerar o grau em que os dados presentes se encaixam com três classes influentes de teorias da dependência: sensibilização de incentivo ³aprendizagem de hábitos aberrantes ⁵ e processo adversário ¹⁰ (Figura 1). A teoria de sensibilização de incentivo prevê que a escalada da autoadministração de cocaína estaria associada a respostas dopaminérgicas ventriculares estriadas aumentadas a estímulos associados a drogas, uma predicação que é diretamente oposta à de Willuhn. et ai. dados. Como mencionado acima, o hábito aberrante baseado na dopamina, aprendendo a teoria da dependência ⁵ prediz que a escalada da autoadministração de cocaína estaria associada à resposta dopaminérgica do estriado dorsal aumentada a estímulos associados a drogas, esta previsão também não foi confirmada. Por outro lado, as teorias do processo adversário preveem que o acesso prolongado à cocaína e o aumento do consumo de drogas estariam associados à diminuição da sinalização fásica da dopamina devido ao estado hipodopaminérgico induzido pelo medicamento, levando a uma abstinência disfórica que leva a cocaína a restaurar a sinalização normal da dopamina. níveis ingênuos de drogas ^{10, 11}. No entanto, é cedo demais para descartar qualquer uma dessas teorias com base nos resultados de Willuhn et ai.: seu estudo avaliou apenas uma faceta da transmissão pré-sináptica da dopamina, e todas as avaliações foram limitadas a sessões diárias de autoadministração.

Os resultados do presente estudo levantam questões para futuras pesquisas. Uma questão é se a sinalização fásica da dopamina no estriado ventral e / ou dorsal ressurgiria durante os períodos de abstinência, quando a resposta à cocaína aumenta progressivamente ao longo do tempo. Outra questão é se a perda de sinal de dopamina fásica do estriado ventral poderia prever a escalada da auto-administração de opiáceos (por exemplo, heroína). Como evidência sugere que o estriado ventral dopamina não desempenha um papel crítico na auto-administração de heroína ¹², nós prevemos que isso pode não ser o caso.

Finalmente, os resultados provocativos da administração crônica de levodopa demonstrada por Willuhn et ai. ⁷ pode ter implicações para o desenvolvimento de medicamentos para dependência de cocaína. Ainda não há medicamentos aprovados pela FDA para a dependência de cocaína. No entanto, vários estudos clínicos sugeriram que o tratamento de substituição baseada em agonistas (por exemplo, prescrição de anfetaminas orais) diminui o uso ilegal de cocaína ¹³. Os dados de Willuhn et ai. ⁷ fornecer evidências pré-clínicas adicionais para a utilidade desta modalidade de tratamento baseada em agonistas.

Figura 1 Comparação de observações in vivo de alterações dopaminares fásicas por Willuhn et ai. ⁷ com as previsões de três teorias de vício proeminentes para a neurotransmissão fásica de dopamina durante a escalada da auto-administração de cocaína. Previsões para sensibilização de incentivo (sombreamento azul), teorias de aprendizagem aberrante (sombreamento laranja) e teorias do processo adversário (sombreamento vermelho), bem como as mudanças de dopamina fásicas observadas de Willuhn et ai. (sombreamento turquesa, traços ousados) para o estriado ventromedial (VMS, área do cérebro azul e vestígios) e estriado dorsolateral (DLS, área do cérebro vermelho e vestígios). O sinal da dopamina fásica é alinhado (tempo 0) nas respostas reforçadas do rinoceronte do nariz dos ratos, que resultam na entrega de uma infusão de cocaína emparelhada com um sinal luminoso de tom. Todos os traços associados às previsões teóricas são hipotéticos, e traços empíricos são representativos dos resultados de Willuhn et ai. Parte superior: semana 1 de acesso prolongado a 6-hora à auto-administração de cocaína. Meio: semana 2. Parte inferior: semana 3. As mudanças observadas de dopamina no VMS se aproximam mais das previsões das teorias do processo adversário. CC, corpo caloso. Em sensibilização de incentivo teorias, drogas aditivas aumentam a neurotransmissão da dopamina no sistema dopaminérgico mesolímbico que atribui saliência de incentivo a contextos e pistas. Adaptações induzidas por drogas de longa duração no sistema dopaminérgico tornam-na hipersensível a drogas e a estímulos associados a drogas ^2-4. em aprendizagem aberrante teorias, a exposição repetida a drogas aumenta a capacidade de resposta pavloviana e instrumental para sugestões associadas a drogas através de ações no estriado ventral ⁴estriado dorsal ¹⁴ ou ambos ^{5, 15}. A capacidade de resposta aumentada é insensível à desvalorização do resultado, levando ao uso continuado de drogas, apesar das conseqüências adversas, um processo mediado por um desvio progressivo do estriado ventral-dorsal dependente de dopamina no controle sobre a busca e a ⁵. em processo-oponente teorias, o uso inicial de drogas é controlado principalmente pelos efeitos recompensadores da droga, mas o uso crônico de drogas está associado à diminuição do funcionamento do sistema de recompensa da dopamina mesolímbica, levando a um estado de abstinência disfórica que leva a cocaína a restaurar a função da dopamina ao normal, ingênua de drogas níveis ^{10, 11}. Nota: não indicamos as previsões de sinal de dopamina no estriado dorsal para teorias de incentivo-sensibilização, porque essas teorias só fizeram previsões específicas sobre dopamina ventral estriada.

Notas de rodapé

Referências