A farmacologia comportamental do comportamento de escolha relacionado ao esforço: dopamina, adenosina e além (2012)

J Exp Anal Behav. 2012 Jan;97(1):125-46. doi: 10.1901/jeab.2012.97-125.

Salamone JD1, Correa M, Nunes EJ, Randall PA, Pardo M.

Sumário

Por muitos anos, foi sugerido que as drogas que interferem na transmissão da dopamina (DA) alteram o impacto “recompensador” dos reforçadores primários, como os alimentos. A pesquisa e a teoria relacionadas às funções do mesolímbico DA estão passando por uma reestruturação conceitual substancial, com a ênfase tradicional na hedonia e a recompensa primária gerando outros conceitos e linhas de investigação. A presente revisão enfoca o envolvimento do nucleus accumbens DA no comportamento de escolha relacionado ao esforço. Visto da estrutura da economia comportamental, os efeitos das depleções de acumbens DA e do antagonismo no comportamento reforçado por alimento são altamente dependentes dos requisitos de trabalho da tarefa instrumental, e os ratos depletados de DA mostram uma sensibilidade elevada aos custos de resposta, especialmente requisitos de razão. Além disso, a interferência na transmissão DA do accumbens exerce uma influência poderosa sobre o comportamento de escolha relacionado ao esforço. Ratos com depleções ou antagonismo de acumbens DA realocam seu comportamento instrumental longe de tarefas reforçadas por alimentos que têm requisitos de alta resposta e mostram maior seleção de opções de baixo reforço / baixo custo. O Nucleus accumbens DA e a adenosina interagem na regulação das funções relacionadas ao esforço, e outras estruturas cerebrais (córtex cingulado anterior, amígdala, pálido ventral) também estão envolvidas. Estudos dos sistemas cerebrais que regulam os processos baseados no esforço podem ter implicações para a compreensão do abuso de drogas, bem como sintomas como desaceleração psicomotora, fadiga ou anergia na depressão e outros distúrbios neurológicos.

Palavras-chave: dopamina, adenosina, esforço, trabalho, reforço, economia comportamental, revisão

Para sobreviver, os organismos devem ter acesso a estímulos significativos, como comida, água, sexo e outras condições. Os processos envolvidos em tais atividades comportamentais são variados e complexos, e o mecanismo cerebral relacionado a esses processos é um assunto de considerável atividade de pesquisa. Processos instrumentais de aprendizagem envolvendo reforço e punição levam à aquisição de comportamentos que regulam a probabilidade, a proximidade e a disponibilidade de estímulos significativos. Mas mesmo quando tais respostas já são adquiridas, múltiplos fatores contribuem para a seleção de comportamentos instrumentais específicos em um determinado contexto ambiental. Por exemplo, em um ambiente complexo, os organismos geralmente têm acesso a múltiplos reforços, que podem variar em relação a sua qualidade, quantidade e características temporais. Além disso, ações instrumentais distintas podem ser associadas a reforçadores específicos, e essas ações podem variar amplamente na topografia e em termos das características quantitativas dos requisitos de resposta. Várias áreas de investigação em ciência comportamental, incluindo pesquisa sobre correspondência resposta-reforço, teoria ótima de forrageamento e economia comportamental, surgiram a fim de caracterizar o comportamento de escolha observado nesses ambientes complexos (Allison, 1981, 1993; Aparicio, 2001, 2007; Baum, 1974; Hengeveld, van Langevelde, Groen, & de Knegt, 2009; Hursh, Raslear, Shurtleff, Bauman e Simmons, 1988; Madden, Bickel e Jacobs, 2000; Madden & Kalman, 2010; Salamone, 1987; Tustin, 1995; Vuchinich e Heather, 2003; Williams, 1988). Esta pesquisa forneceu abordagens para entender como o valor do reforço, bem como os requisitos de resposta, influenciam a alocação relativa do comportamento instrumental entre as várias opções.

Este artigo de perspectivas fornecerá uma visão geral de pesquisas recentes sobre a farmacologia comportamental de um aspecto específico dessas questões mais amplas. Um fator relacionado à resposta que influencia profundamente o comportamento instrumental são os custos de resposta relacionados ao trabalho (Foltin 1991; Hursh et al., 1988; Kaufman 1980; Kaufman, Collier, Hill e Collins, 1980; Madden et al., 2000; Salamone, 1986, 1987, 1992; Staddon 1979; Tustin, 1995). A presente revisão enfocará os efeitos de drogas e manipulações neuroquímicas que afetam a transmissão de dopamina (DA), e como esses efeitos interagem com os requisitos de resposta, particularmente requisitos de proporção, impostos ao comportamento instrumental reforçado por alimentos. Além disso, o artigo revisará a literatura sobre o papel do DA no comportamento de escolha relacionado ao esforço, com uma ênfase particular no DA em uma área do cérebro conhecida como nucleus accumbens. Finalmente, as interações entre o nucleus accumbens DA e outros neurotransmissores e áreas do cérebro serão discutidas, e a relevância mais ampla desses achados será considerada.

AÇÕES HIPOTESIONADAS DOS ANTAGONISTAS: O DECLÍNIO E A QUEDA DA HIPÓTESE DE RECOMPENSA DA DA FUNÇÃO

Houve desenvolvimentos teóricos substanciais nos últimos anos relacionados às funções comportamentais hipotéticas do DA, particularmente do nucleus accumbens DA. A fim de considerar o envolvimento de AD em aspectos relacionados ao trabalho de alocação de resposta instrumental, deve-se colocar essas idéias em um contexto histórico relativo a outras funções hipotetizadas de DA. Algumas décadas atrás, tornou-se comum na literatura de neurociência comportamental rotular o DA como um transmissor de “recompensa”, que, segundo se dizia, produzia sentimentos de prazer subjetivo ou apetites motivacionais que mediam ou conduzem fenômenos de reforçamento positivo. No entanto, tornou-se evidente para muitos pesquisadores que existem limitações conceituais e problemas empíricos com a hipótese tradicional de DA de “recompensa” (Baldo & Kelley, 2007; Barbano & Cador 2007; Salamone, Correa, Farrar e Mingote, 2007; Salamone, Correa, Farrar, Nunes e Collins, 2010; Salamone, Correa, Mingote e Weber, 2005; Salamone, Cousins, & Snyder, 1997; Salamone, et al., 2009), não menos importante é o uso do termo “recompensa” em si (Cannon & Bseikri 2004; Salamone 2006; Salamone et al. 2005; Sanchis-Segura e Spanagel, 2006; Yin, Ostlund e Balleine, 2008). O termo "recompensa" raramente é definido pelos pesquisadores quando o estão usando para descrever um processo comportamental. Alguns usam o termo como se fosse um sinônimo de “reforço”, enquanto outros o usam em referência ao “apetite” ou “motivação primária”. Outros ainda empregam esse termo como um rótulo velado para “prazer”. Em muitos casos, a palavra “recompensa” parece ser usada como um termo bastante monolítico e abrangente que se refere globalmente a todos os aspectos da aprendizagem, motivação e emoção de reforço, sejam eles condicionados ou incondicionados. Se usado dessa maneira, o termo recompensa é tão amplo que praticamente não tem significado. Deve ficar evidente que é difícil testar uma hipótese que sustente que um neurotransmissor medeia um conjunto de funções tão mal definido. Assim, foi sugerido que é vantajoso manter a distinção entre os termos recompensa e reforço; com esse uso, o reforço se refere mais diretamente aos mecanismos de aprendizagem instrumental (Sanchis-Segura e Spanagel, 2006; Wise 2004), enquanto a recompensa tende a conotar os principais efeitos motivacionais e emocionais dos estímulos de reforço (Everitt e Robbins, 2005; Salamone et al., 2005, 2007).

Além dessas questões lexicográficas e conceituais, há também um corpo substancial de evidências empíricas que foram acumuladas nos últimos anos, que não suportam as várias formas da hipótese DA de “recompensa”. Uma observação irônica é que os processos mais diretamente ligados ao uso do termo recompensa (isto é, prazer subjetivo, motivação primária) são aqueles que demonstraram ser mais problemáticos em termos de demonstrar o envolvimento dos sistemas DA (Salamone et al., 2007). Por exemplo, a ideia de que o nucleus accumbens DA media o prazer relatado subjetivamente associado a reforçadores positivos tem sido fortemente desafiada (Berridge, 2007; Berridge & Kringlebach, 2008; Salamone et al., 2007). A interferência com a transmissão accumbens DA não prejudica a reatividade do sabor apetitivo para a sacarose (Berridge, 2007; Berridge & Kringlebach, 2008), que é um marcador comportamental freqüentemente usado de reatividade hedônica em roedores. Estudos em humanos relataram que os antagonistas de AD não conseguiram neutralizar a euforia subjetivamente classificada produzida por drogas de abuso (Brauer & de Wit, 1997; Gawin, 1986; Haney, Ward, Foltin, & Fischman, 2001; Nann-Vernotica, Donny, Bigelow e Walsh, 2001; Venugopalan et al., 2011; Wachtel, Ortengren, & de Wit, 2002).

Além disso, o papel potencial dos sistemas de DA no comportamento instrumental ou aprendizagem não se limita a situações envolvendo reforço positivo. Existem evidências consideráveis ​​de que os mecanismos estriatais em geral, e o núcleo accumbens, em particular, também participam de aspectos da aprendizagem aversiva, punição e responsividade a estímulos aversivos (Blazquez, Fujii, Kojima, & Graybiel, 2002; Delgado, Li, Schiller e Phelps, 2008; Faure, Reynolds, Richard, & Berridge, 2008; Martinez, Oliveira, Macedo, Molina, & Brandão, 2008; Munro & Kokkinidis, 1997; Salamone, 1994). Embora os estudos de imagem em humanos sejam usados ​​para apoiar a ideia de que o nucleus accumbens medeia o prazer subjetivo (por exemplo, Sarchiapone e outros, 2006), a situação é muito mais complicada (Pizzagalli, 2010); de fato, pesquisas que empregam vários métodos de imagem demonstraram que o núcleo humano accumbens também responde ao estresse, aversão e hiperexcitabilidade / irritabilidade (Delgado et al., 2008; Delgado, Jou, & Phelps, 2011; Jensen e outros, 2003; Levita et al., 2009; Liberzon e outros, 1999; Pavic, 2003; Phan et al., 2004; Pruessner, Champagne, Meaney e Dagher, 2004). Estudos neuroquímicos e fisiológicos em animais indicam claramente que a atividade dos neurônios DA não está simplesmente ligada à entrega de reforçadores positivos primários. Em estudos envolvendo reforço alimentar em animais treinados, aumentos na liberação de DA foram mais fortemente associados com a resposta instrumental, ou estímulos condicionados sinalizando a disponibilidade de reforçador, ao invés de entrega de reforço (Roitman, Stuber, Phillips, Wightman e Carelli, 2004; Segovia, Correa & Salamone, 2011; Sokolowski, Conlan e Salamone, 1998). Além disso, a atividade neuronal DA e a liberação de DA podem ser ativadas por um número de aversivos diferentes (por exemplo, choque nas patas, contusão de cauda, ​​tensão de contenção, estímulos condicionados aversivos, drogas aversivas, estresse de derrota social) e apetitivos (Anstrom & Woodward 2005; Brischoux, Chakraborty, Brierley, & Ungless, 2009; Broom & Yamamoto 2005; Guarraci & Kapp 1999; Marinelli, Pascucci, Bernardi, Puglisi-Allegra, & Mercuri, 2005; McCullough & Salamone, 1992; McCullough, Sokolowski e Salamone, 1993; Schultz 2007a, 2007b; Jovem, 2004). Essas mudanças neuroquímicas são vistas em diferentes horizontes de tempo (incluindo mudanças fônicas tônicas, lentas e rápidas; Hauber 2010; Roitman et al., 2004; Salamone 1996; Salamone et al. 2007; Schultz 2007a, 2007b; Segovia et al., 2011). Estudos de aprendizagem indicam que os sistemas de DA em geral e o núcleo accumbens em particular não estão envolvidos apenas na aprendizagem relacionada com o reforço (eg Sábio, 2004), mas também estão envolvidos no aprendizado relacionado à punição (Salamone et al., 2007; Schoenbaum & Setlow, 2003). Assim, sugeriu-se que o termo “aprendizagem instrumental” seria mais amplamente aplicável do que “aprendizado por reforço” para descrever o papel hipotético do DA nos processos de aprendizagem (Salamone et al., 2007).

Se o antagonismo de DA está, na verdade, interferindo nas características fundamentais dos estímulos de reforço, isso leva a indagar sobre quais são essas características. Evidentemente, reforço refere-se a contingências comportamentais que agem para fortalecer um comportamento específico; Reforço positivo refere-se a um processo pelo qual uma resposta é seguida pela apresentação de estímulo que normalmente é contingente a essa resposta, e esses eventos são seguidos por um aumento na probabilidade de ocorrência dessa resposta no futuro. No entanto, vale a pena considerar quais propriedades permitem que um estímulo atue como um reforçador. Como é frequentemente observado, Skinner não discutiu com frequência as características críticas dos estímulos que lhes permitem agir como reforçadores. No entanto, Skinner, na ocasião, considerou o papel de variáveis ​​motivacionais, como a privação de alimentos no processo de reforço. Por exemplo, Skinner (1953) afirmou “O reforço, portanto, coloca o comportamento sob o controle de uma privação apropriada. Depois de condicionarmos um pombo a esticar o pescoço, reforçando com comida, a variável que controla o esticar o pescoço é a privação de comida ”(p. 149). Muitos outros pesquisadores ofereceram suas próprias perspectivas sobre esta questão, e foi argumentado que existem algumas características comuns que são evidentes em diferentes áreas de pesquisa (Salamone & Correa, 2002). Um grande número de pesquisadores que escreveram sobre as características fundamentais dos estímulos reforçadores chegou à conclusão de que estímulos que atuam como reforçadores positivos tendem a ser relativamente preferidos, ou a provocar comportamento de aproximação, e que esses efeitos são um aspecto fundamental do reforço positivo. . Por exemplo, Tapp (1969) afirmou “No nível mais simples, os reforçadores têm a capacidade de direcionar o comportamento de um organismo. Aqueles estímulos que são abordados são considerados positivamente reforçadores ”(p. 173). Os reforçadores têm sido descritos como uma mercadoria que está em demanda ou um estímulo que está sendo abordado, autoadministrado, alcançado ou preservado; eles também foram descritos como atividades preferidas, privadas ou de alguma forma regulamentadas (Dickenson & Balleine, 1994; Hursh et al., 1988; Lea, 1978; Premack, 1959; Staddon & Ettinger, 1989; Timberlake, 1993; Tustin, 1995; ver a discussão do “corolário motivacional da lei empírica do efeito” em Salamone & Correa, 2002). De acordo com a análise econômica comportamental oferecida por Hursh (1993) “Responder é considerado uma variável dependente secundária que é importante porque é instrumental no controle do consumo” (p. 166).

Por estas razões, é importante notar que doses baixas de antagonistas de DA que suprimem o comportamento instrumental reforçado com alimentos tipicamente mostraram deixar um comportamento direcionado para a aquisição e consumo de alimentos (Salamone et al., 1991); estas manipulações têm pouco efeito sobre a ingestão de alimentos (Fibiger, Carter e Phillips, 1976; Ikemoto e Panksepp, 1996; Rolls et al., 1974; Rusk & Cooper, 1994; Salamone et al., 1991), discriminação e preferência com base na magnitude do reforço alimentar (Martin-Iverson, Wilke, & Fibiger, 1987; Salamone, Cousins, & Bucher, 1994), e respostas de abordagem simples reforçadas pela distribuição de alimentos (Salamone 1986). Embora seja bem conhecido que depleções do prosencéfalo total podem produzir afagia (ou seja, falta de alimentação), são depleções de DA em áreas sensoriomotoras e motoras relacionadas ao caudato / putâmen lateral ou ventrolateral que têm sido mais conclusivamente ligadas a esse efeito, em vez do núcleo accumbens (Dunnett & Iversen 1982; Salamone, JD, Mahan, K., & Rogers, S., 1993; Ungerstedt, 1971). Em contraste, a depleção e o antagonismo de AD do nucleus accumbens mostraram repetidamente não prejudicar substancialmente a ingestão de alimentos (Bakshi & Kelley 1991; Baldo, Sadeghian, Basso, & Kelley, 2002; Kelley, Baldo, Pratt, & Will, 2005; Koob, Riley, Smith e Robbins, 1978; Salamone, Mahon e outros, 1993; Ungerstedt 1971). Além disso, os efeitos dos antagonistas de DA ou da depleção de accumbens DA no comportamento instrumental reforçado com alimentos não se assemelham aos efeitos dos medicamentos de pré-alimentação ou supressores de apetite (Aberman & Salamone, 1999; Salamone, Arizzi, Sandoval, Cervone e Aberman, 2002; Salamone et al., 1991; Sink, Vemuri, Olszewska, Makriyannis e Salamone, 2008). Assim, aspectos fundamentais de reforçamento primário e motivação para obter acesso ao reforçador permanecem intactos após o antagonismo DA ou o esgotamento de accumbens DA.

Embora tenha sido sugerido que as ações “relacionadas à recompensa” de baixas doses de antagonistas de DA ou de depleções de nucleus accumbens DA devam produzir efeitos que se assemelhem a extinção (por exemplo, Beninger e outros, 1987; Wise, Spindler, de Wit e Gerberg, 1978), existem vários problemas com esta hipótese. Embora o declínio intrapulmonar na resposta induzida por antagonistas de DA tenha sido rotulado de “extinção”, efeitos similares são observados nos sintomas motores do parkinsonismo. Haase & Janssen (1985) observaram que a micrografia apresentada por pacientes com parkinsonismo induzido por neurolépticos é caracterizada por uma piora progressiva dentro de uma sessão de escrita. Eles afirmaram que “um grau crescente de estreitamento da escrita de estrofe em estrofe é particularmente característico e, em casos típicos, a área coberta pela escrita assume a forma de uma pirâmide invertida” (p 43). Esses autores também relataram que a intensidade do toque de dedo geralmente diminui dentro de uma sessão em pacientes com parkinsonismo induzido por neurolépticos (p. 234). Da mesma forma, os pacientes parkinsonianos que estão repetidamente comprimindo suas mãos mostram uma diminuição progressiva da produção motora (Schwab, 1972). Em ratos, os antagonistas de DA causam incrementos dentro da sessão na duração da resposta (Liao & Fowler, 1990), e dentro de decréscimos de sessão na força de lambida (Das & Fowler, 1996) e locomoção (Pitts & Horvitz, 2000). Além disso, a administração repetida de antagonistas de DA a ratos leva a uma sensibilização específica do contexto da resposta de catalepsia ao longo das sessões (Amtage & Schmidt, 2003). Além disso, vários estudos compararam diretamente os efeitos do antagonismo e da extinção de DA e identificaram diferenças substanciais entre essas condições (Asin & Fibiger, 1984; Evenden & Robbins, 1983; Faustman & Fowler, 1981, 1982; Feldon & Winer, 1991; Gramling, Fowler e Collins, 1984; Gramling, Fowler e Tizzano, 1987; Rick, Horvitz e Balsam, 2006; Salamone 1986; Salamone, Kurth, McCullough e Sokolowski, 1995, Salamone, et al., 1997; Spivak & Amit, 1986; Willner, Chawala, Sampson, Sophokleous e Muscat, 1988; Wirtschafter & Asin, 1985) Por exemplo, Evenden & Robbins mostraram que baixas doses de α-flupentixol (0.33-0.66 mg / kg) que reduziu a taxa de resposta não produziram efeitos que se assemelharam à extinção em ratos respondendo em uma tarefa ganha-fica / perde-turno. Rick et al. relataram que a extinção aumentou a variabilidade comportamental em ratos treinados em uma tarefa instrumental, enquanto as baixas doses do antagonista D1 SCH 23390 ou do antagonista D2 racloprida não.

Outro exemplo dessa literatura é Salamone (1986), que relatou que os efeitos de 0.1 mg / kg do antagonista DA haloperidol diferiram substancialmente dos efeitos da extinção em ratos respondendo em um esquema de reforço de razão fixa (FR) 20. Sob extinção, os ratos responderam em taxas mais altas no início da sessão do que os ratos tratados com haloperidol, indicando que os ratos tratados com haloperidol não mostraram uma "explosão de extinção" (ver também Salamone et al., 2005, que mostrou que ratos com depleções de AD de accumbens começam a responder mais lentamente no início da sessão, em contraste com os efeitos da extinção). Além disso, os ratos expostos à extinção emitiram proporcionalmente mais rácios que foram mais rápidos do que a taxa de resposta de base anterior quando comparados com os animais tratados com haloperidol (Salamone, 1986) Um experimento adicional mostrou que, em contraste com os efeitos de 0.1 mg / kg de haloperidol na resposta de FR 20, uma dose quatro vezes maior não teve efeito sobre a resposta reforçada de simplesmente estar próximo ao prato de comida em um intervalo fixo de 30 segundos cronograma (Salamone, 1986). A falta de efeito do antagonismo de DA nesta resposta simples reforçada por alimento está em marcado contraste com o efeito da extinção, que substancialmente suprimiu a resposta instrumental. Neste mesmo experimento, a atividade locomotora induzida pelo programa também foi registrada em paralelo com a resposta instrumental de estar na proximidade do prato de comida. Como mostrado no painel superior do Figura 1, 0.4 mg / kg de haloperidol suprimiu a atividade motora induzida pela apresentação programada de alimentos, mas, como mostrado no painel inferior, o haloperidol não afetou a resposta reforçada. Em combinação com outros estudos, esses resultados destacam várias características importantes dos efeitos do antagonismo de DA. Em primeiro lugar, os efeitos do antagonismo de DA não se assemelham aos efeitos da extinção em uma ampla gama de condições (Salamone et al., 1997). Segundo, o antagonismo de DA suprimiu a atividade motora induzida pelo esquema; estudos comportamentais mostraram que a entrega programada de reforços pode ter propriedades ativadoras (Killeen, 1975; Killeen, Hanson e Osborne, 1978), e evidências consideráveis ​​indicam que o antagonismo de AD e os esgotamentos de accumbens DA podem reduzir as atividades induzidas pelo esquema (McCullough & Salamone, 1992; Robbins & Everitt, 2007; Robbins & Koob, 1980; Robbins, Roberts e Koob, 1983; Salamone 1988; Wallace, Singer, Finlay e Gibson, 1983). Finalmente, esses resultados foram consistentes com o crescente corpo de evidências indicando que os efeitos dos antagonistas de DA no comportamento instrumental interagem fortemente com a exigência de resposta instrumental, e que alguns comportamentos reforçados são relativamente pouco afetados pelo antagonismo de DA (Ettenberg et al., 1981; Mekarski, 1988).

Fig 1  

Este valor é re-desenhado com base em dados de Salamone (1986). Os ratos foram testados em uma grande câmara de atividade e foram reforçados com pellets de comida de 45 mg em um esquema FI-30 seg para ficar no painel do piso em frente ao prato de comida. Locomotor ...

OS EFEITOS DO ANTAGONISMO E DOS ACCUMBENS DA DEPLEÇÃO INTERAGEM-SE COM OS REQUISITOS DE RESPOSTA INSTRUMENTAL

Paralelamente aos desenvolvimentos históricos descritos acima, dos 1970s aos 1990s, houve uma ênfase emergente na literatura comportamental sobre esforço, custos de resposta ou restrições, e modelos econômicos de comportamento operante. Vários pesquisadores enfatizaram como os custos ou restrições de resposta afetaram a saída da resposta do operante (Foltin 1991; Kaufman 1980; Kaufman et al. 1980; Staddon 1979; Tustin, 1995). Os requisitos de trabalho, como o número de prensas de alavancas necessárias para a obtenção de alimentos, mostraram-se atuantes como determinantes do rendimento da resposta instrumental e também para afetar o consumo de alimentos (Collier & Jennings, 1969; Johnson & Collier 1987). Modelos econômicos comportamentais enfatizam como vários fatores, incluindo não apenas o valor de reforço, mas também as condições relacionadas às características da resposta instrumental, podem determinar o resultado comportamental (Allison, 1981, 1993; Bickel, Marsch e Carroll, 2000; Lea, 1978). Hursh et al. (1988) Sugeriu que o preço do reforço alimentar como uma mercadoria é uma relação custo / benefício expressa como o esforço despendido por unidade de valor alimentício consumido.

Várias linhas de evidência têm servido para reforçar o apoio à hipótese de que os efeitos da interferência na transmissão da DA interagem fortemente com o requisito de resposta instrumental. Uma das maneiras de controlar os requisitos de trabalho em um cronograma operante é usar vários planejamentos de razão. Caul e Brindle (2001) observaram que os efeitos do haloperidol antagonista de DA no comportamento reforçado por alimentos eram dependentes da exigência de razão, com uma programação FR 1 sendo menos sensível que uma relação progressiva. Pode-se esgotar o acúmulo de DA por injeções locais de uma substância neurotóxica, como a 6-hidroxidopamina, e vários estudos têm usado essa abordagem. Aberman e Salamone (1999) empregou uma série de programações de razão (FR 1, 4, 16 e 64) para avaliar os efeitos das depleções de AD de accumbens. Embora o desempenho do FR 1 não tenha sido afetado pela depleção de DA (ver também Ishiwari, Weber, Mingote, Correa e Salamone, 2004), e FR 4 respondendo mostrou apenas uma supressão leve e transitória, os programas FR 16 e FR 64 foram muito mais prejudicados. Este padrão indicou que as depleções de accumbens DA promoveram a indução da cepa de razão; isto é, ratos com depleções de accumbens DA eram muito mais sensíveis ao tamanho do requisito de razão. Esse padrão pode ser descrito como refletindo um aumento na elasticidade da demanda por reforço alimentar (Aberman & Salamone 1999; Salamone et al., 1997, 2009). Se o requisito de relação é análogo ao preço da mercadoria (pelotas de reforço), parece que os ratos com depleções de AD da accumbens são mais sensíveis do que os animais de controle ao preço dos reforçadores de alimentos (Figura 2). Escusado será dizer que os ratos não usam moeda para comprar pellets operantes. Em vez disso, sugeriu-se que um procedimento operante é mais um sistema de troca, no qual o rato negocia seu trabalho (ou reduções no lazer) por uma mercadoria (Rachlin, 2003; Tustin, 1995). Assim, ratos com depleções de accumbens DA são mais sensíveis do que animais de controle a custos de resposta relacionados ao trabalho e menos propensos a comercializar altos níveis de produção de ração para alimentos. Em um experimento subsequente, Salamone, Wisniecki, Carlson e Correa (2001) relataram que a sensibilidade aumentada para maiores requisitos de razão em ratos com depleções de accumbens DA foi observada quando os ratos foram testados em uma ampla gama de regimes de razão (tão alto quanto FR300), mesmo quando a relação geral entre pressão de alavanca e comida entregue por alavanca foi mantida constante (isto é, um preço unitário de 50: FR 50 para um pellet; FR 100 para dois pellets; FR 200 para quatro pellets; e FR 600 para seis pellets). Esses resultados mostraram que tanto a magnitude quanto a organização da exigência de razão parecem ser determinantes críticos da sensibilidade de um cronograma operante aos efeitos de depleções de AD de accumbens.

Fig 2  

Esta figura mostra o efeito do requisito de razão no número de prensas de alavanca emitidas e pellets operantes consumidas em ratos com depleções de accumbens DA em comparação com ratos no grupo de controle de veículo (com base em dados de Aberman & Salamone, ...

Experimentos adicionais examinaram os efeitos de depleções de accumbens DA em escalas tandem, em que um requisito de razão foi anexado a um requisito de intervalo. Isso foi feito para garantir que os resultados Aberman e Salamone (1999) e Salamone et al. (2001) refletiu a influência do tamanho da proporção, em oposição a outras variáveis, como o tempo. A pesquisa empregando esquemas tandem de intervalo variável (VI) / FR com combinações variadas (por exemplo, VI 30 s / FR5, VI 60 s / FR10, VI 120 s / FR10) produziu um padrão consistente; As depleções de acumbens DA não suprimiram a saída de resposta geral em ratos respondendo nos esquemas VI convencionais (ou seja, aqueles que requerem apenas uma resposta após o intervalo), mas reduziram substancialmente a resposta no esquema VI correspondente com o requisito de maior razão anexado (Correa, Carlson, Wisniecki e Salamone, 2002; Mingote, Weber, Ishiwari, Correa e Salamone, 2005). Esses achados são consistentes com pesquisas mostrando que o antagonismo do DA no accumbens não prejudicou o desempenho em uma tarefa de intervalo progressivo (Wakabayashi, Fields, & Nicola, 2004), e que os esgotamentos de accumbens DA não afetaram o desconto de atraso (Winstanley, Theobald, Dalley, & Robbins, 2005). Além disso, o antagonista de haloperidol DA demonstrou aumentar o número de respostas reforçadas em ratos que responderam num esquema DRL 72-sec (Paterson, Balci, Campbell, Olivier e Hanania, 2010). Esses resultados sugerem que as exigências de intervalo por si só não representam uma restrição severa para ratos com transmissão de DA comprometida no nucleus accumbens. Para além de qualquer efeito de intermitência ou tempo, os requisitos de relação fornecem um desafio relacionado com o trabalho que é muito prejudicial para os ratos com depleções ou antagonismo da accumbens DA.

Em resumo, os depletões de nucleus accumbens DA parecem ter dois efeitos principais na resposta de razão: 1) eles reduzem os efeitos de aumento de resposta que as exigências de razão de tamanho moderado têm na resposta operante (isto é, o membro ascendente da função invertida em forma de u requisito de razão para a saída de resposta) e 2) eles aumentam os efeitos de supressão de resposta que as taxas muito grandes têm na resposta operante (isto é, o membro descendente da função; aumento da tensão de relação; Salamone & Correa 2002; Salamone et al., 2001, 2007, 2009). Outro fator importante a considerar ao discutir os efeitos dos medicamentos é que a taxa de referência gerou o cronograma de reforço (Barrett & Bergman, 2008; Dews, 1976; McMillan & Katz, 2002). Embora a taxa de resposta de base não tenha sido um fator crítico para induzir Salamone et al. (2001) experimento, as reduções na taxa de resposta observadas em vários esquemas de reforço (várias proporções fixas e progressivas, FI 30 seg, VI 30 seg e esquemas VI / FR em tandem) que são produzidas por depleções de acumbens DA parecem estar relacionadas à taxa de resposta de linha de base . Ao longo desses esquemas, há uma relação linear entre a taxa de linha de base de resposta sob condições de controle e o grau de supressão produzido por depleções de acumbens DA, com o déficit sendo maior para esquemas que geram taxas de resposta aumentadas (Figura 3). Além disso, análises comportamentais moleculares indicam que os esgotamentos de accumbens DA produzem uma ligeira redução na taxa local de resposta, como indicado pela distribuição dos tempos de resposta (Mingote et al., 2005; Salamone, Kurth, McCullough, Sokolowski e Cousins, 1993; Salamone, Aberman, Sokolowski, & Cousins, 1999), bem como um aumento na pausa (Mingote et al., 2005; Salamone, Kurth e outros, 1993; Veja também Nicola, 2010). Abordagens computacionais têm sido usadas para caracterizar esses efeitos de depleções de DA accumbens na taxa de resposta em programas de razão (por exemplo, Niv, Daw, Joel e Dayan, 2007; Phillips, Walton e Jhou, 2007). Phillips et al. Sugeriu que a liberação de DA no núcleo accumbens parece fornecer uma janela de orientação oportunista durante a qual o gasto de limiar de custo para obter a recompensa é diminuído.

Fig 3  

Gráfico de dispersão mostrando a relação entre a linha de base ou as taxas de controle de resposta em vários horários de intervalo e razão de reforço versus a magnitude da supressão da taxa de resposta produzida por depleções do DA accumbens (expressa em porcentagem média ...

No contexto dessa discussão sobre os efeitos de drogas dopaminérgicas sobre o desempenho da razão, é útil considerar o termo “eficácia de reforço”, que às vezes é usada para descrever os efeitos das manipulações de drogas no desempenho da razão. Com os escalonamentos de relação progressiva, o requisito de razão aumenta à medida que taxas sucessivas são completadas, e o “ponto de quebra” é dito que ocorre no ponto em que o animal deixa de responder. Pode-se definir operacionalmente a eficácia do reforço em termos do ponto de quebra em um programa de razão progressiva, ou medindo a tensão da razão em ratos respondendo através de diferentes esquemas FR. A determinação da eficácia do reforço pode ser uma ferramenta muito útil para caracterizar as ações de drogas que são auto-administradas, e para comparar o comportamento de auto-administração em diferentes substâncias ou classes de drogas (por exemplo, Marinelli et al. 1998; Morgan, Brebner, Lynch e Roberts, 2002; Ward, Morgan e Roberts, 2005; Woolverton & Rinaldi, 2002). No entanto, dadas as dificuldades terminológicas discutidas acima, é útil enfatizar que o termo “eficácia de reforço” não deve ser usado simplesmente como um substituto para “recompensa”, e que os pontos de ruptura de razão progressiva não devem ser vistos como fornecendo necessariamente alguns diretos e não ambíguos. medida relacionada ao prazer subjetivo produzido pelo estímulo (Salamone, 2006; Salamone et al., 1997; 2009). As alterações induzidas por drogas nos pontos de quebra da relação progressiva podem refletir ações sobre diversos processos comportamentais e neuroquímicos (Arnold & Roberts, 1997; Bickel et al., 2000; Hamill, Trevitt, Nowend, Carlson e Salamone, 1999; Killeen, 1995; Lack, Jones e Roberts, 2008; Madden, Smethells, Ewan, & Hursh, 2007; Mobini, Chiang, Ho, Bradshaw e Szabadi, 2000). Por exemplo, a alteração dos requisitos de resposta, aumentando a altura da alavanca, diminuiu os pontos de quebra da relaçãoSchmelzeis & Mittleman 1996; Skjoldager, Pierre e Mittlman, 1993). Embora alguns pesquisadores tenham sustentado que o ponto de quebra fornece uma medida direta das características motivacionais apetitivas de um estímulo, ele é, como declarado em uma revisão histórica por Stewart (1975)mais diretamente uma medida de quanto trabalho o organismo fará para obter esse estímulo. O animal está fazendo uma escolha de custo / benefício sobre se deve ou não continuar respondendo, baseado parcialmente em fatores relacionados ao reforçador em si, mas também nos custos de resposta relacionados ao trabalho e restrições de tempo impostos pelo cronograma. Por essas razões, as interpretações das ações de drogas ou lesões em pontos de quebra de proporção progressiva devem ser feitas com cautela, como deveria ser o caso de qualquer tarefa individual. Um medicamento que altera o ponto de quebra pode fazê-lo por diversos motivos. Mobini et al., (2000) analisaram os efeitos de vários fármacos na taxa progressiva respondendo usando os métodos quantitativos desenvolvidos por Killeen (1994), que sugeriu que o desempenho do cronograma é devido a interações entre múltiplas variáveis ​​(ativação específica, acoplamento e tempo de resposta). Mobini et al. relataram que o haloperidol afetou tanto o parâmetro tempo de resposta como também diminuiu o parâmetro de ativação, enquanto a clozapina aumentou o parâmetro de ativação. Estudos recentes mostraram que o haloperidol, antagonista de DA, pode suprimir a resposta progressiva reforçada por alimentos e reduzir os pontos de quebra, mas deixa intacta a ingestão de uma fonte alimentar concorrentemente disponível, mas menos preferida (Pardo et al., 2011; Randall, Pardo, et al., 2011). Estas acções do haloperidol nesta tarefa diferiram marcadamente daquelas produzidas pelos fármacos pré-adjuvantes e supressores do apetite (Pardo et al., 2011; Randall, Pardo, et al., 2011).

O ANTAGONISMO E O NÚCLEO ACUMBEM DOS DEPLETOS AFETAM A ALOCAÇÃO RELATIVA DE RESPOSTA INSTRUMENTAL EM TAREFAS DE ESCOLHA RELACIONADAS AO ESFORÇO

Como observado acima, os animais devem fazer escolhas em ambientes complexos que apresentam múltiplas oportunidades para obter estímulos significativos, e vários caminhos para acessá-los (Aparicio, 2001, 2007; Williams, 1988). As variáveis ​​que influenciam essas escolhas são complexas e multidimensionais, e incluem não apenas o valor de reforço, mas também fatores relacionados à resposta. Entre os mais importantes estão os fatores que envolvem interações custo / benefício baseadas no esforço e valor de reforço (Hursh et al., 1988; Neill & Justice, 1981; Salamone, 2010a; Salamone & Correa 2002; Salamone, Correa, Mingote e Weber, 2003; Salamone et al., 2005, 2007; Van den Bos, van der Harst, Jonkman, Schilders e Spruijt, 2006; Walton, Kennerley, Bannerman, Phillips, & Rushworth, 2006). Evidências consideráveis ​​indicam que baixas doses sistêmicas de antagonistas de DA, bem como a interrupção local da transmissão de DA nucleus accumbens, afetam a alocação relativa de comportamento em animais que respondem a tarefas que avaliam o comportamento de escolha baseado em esforço (Floresco, St. Onge, Ghods-Sharifi, & Winstanley, 2008; Floresco, Tse, & Ghods-Sharifi, 2008b; Hauber & Sommer 2009; Salamone et al. 2003, 2005, 2007).

Uma tarefa que tem sido usada para avaliar os efeitos das manipulações dopaminérgicas na alocação de resposta é um procedimento que oferece aos ratos a opção de pressionar a alavanca reforçada pela entrega de um alimento relativamente preferido (por exemplo, pelotas Bioserve; geralmente obtido em um cronograma FR 5), ou aproximando-se e consumindo um alimento menos preferido (comida de laboratório) que está simultaneamente disponível na câmara (Salamone et al., 1991). Ratos treinados sob condições de linha de base ou de controle obtêm a maior parte de seus alimentos pressionando a alavanca e consomem apenas pequenas quantidades de ração. Doses baixas a moderadas de antagonistas DA, que bloqueiam D1 ou D2 subtipos de receptores familiares (cis-flupentixol, haloperidol, racloprida, eticloprida, SCH 23390, SKF83566, ecopipam), produzem uma alteração substancial na alocação de resposta em ratos que realizam esta tarefa; eles diminuem a pressão de alavanca reforçada por alimentos, mas aumentam substancialmente a ingestão de ração disponível simultaneamente (Cousins., Wei, & Salamone, 1994; Koch Schmid, & Scnhnitzler, 2000; Salamone et al., 2002; Salamone, Cousins, Maio, Champion, Turski e Kovach, 1996; Salamone et al., 1991; Sink et al. 2008; Worden et al. 2009).

O uso dessa tarefa para avaliar o comportamento de escolha relacionado ao esforço foi validado de várias maneiras. Doses de antagonistas de DA que produzem a mudança de pressão de alavanca para ingestão de ração não afetam a ingestão total de alimentos ou alteram a preferência entre esses dois alimentos específicos em testes de escolha de alimentação livre (Koch et al., 2000; Salamone et al., 1991). Em contraste, os inibidores de apetite de diferentes classes, incluindo a anfetamina (Cousins ​​et al., 1994) fenfluramina (Salamone et al., 2002) e antagonistas da canabinóide CB1 (Sink et al., 2008) não conseguiu aumentar a ingestão de ração em doses que suprimiam a pressão da alavanca. Da mesma forma, a pré-alimentação reduziu tanto a pressão da alavanca quanto a ingestão de comida (Salamone et al., 1991). Além disso, com maiores exigências de razão (até FR 20, ou proporções progressivas), os animais que não são tratados com drogas mudam de pressão de alavanca para ingerir ração (Pardo et al., 2011; Randall, Pardo, et al., 2011b; Salamone et al., 1997), indicando que esta tarefa é sensível à carga de trabalho. Esses resultados indicam que a interferência com a transmissão da DA não reduz simplesmente a ingestão de alimentos, mas, em vez disso, atua para alterar a alocação de respostas entre fontes alternativas de alimento que podem ser obtidas através de diferentes respostas instrumentais.

A mudança da pressão da alavanca para a ingestão de ração nos ratos que realizam esta tarefa está associada com depleções de DA no núcleo accumbens; diminuições na pressão da alavanca e aumento na ingestão de ração ocorrem como resultado de depleções de DA na accumbens, bem como injeções locais de D1 ou D2 os antagonistas da família no núcleo ou nas sub-regiões do núcleo accumbens (Cousins ​​& Salamone 1994; Cousins, Sokolowski e Salamone, 1993; Farrar et al., 2010; Koch et al. 2000; Nowend, Arizzi, Carlson, & Salamone, 2001; Salamone et al., 1991; Sokolowski & Salamone, 1998). Assim, embora a pressão da alavanca seja diminuída pelo antagonismo ou esgotamento de DA na accumbens, esses ratos mostram uma realocação compensatória do comportamento e selecionam um novo caminho para uma fonte alternativa de alimento.

Salamone et al. (1994) também desenvolveu um procedimento em labirinto em T, no qual os dois braços escolhidos do labirinto levavam a diferentes densidades de reforço (por exemplo, quatro contra dois pellets de alimento, ou quatro contra zero); sob algumas condições, uma barreira pode ser colocada no braço com a maior densidade de reforço alimentar para apresentar um desafio relacionado ao esforço. Quando o braço de alta densidade tem a barreira no lugar, e o braço sem a barreira contém menos reforços, os depleções ou antagonismo de DA diminuem a escolha para o braço de alta densidade e aumentam a seleção do braço de baixa densidade sem barreira (Cousins, Atherton, Turner, & Salamone, 1996; Denk, Walton, Jennings, Sharp, Rushworth e Bannerman, 2005; Mott et al., 2009; Pardo et al., Submetido para publicação; Salamone et al., 1994).

Como a tarefa de escolha concorrente operante, essa tarefa do labirinto em T também passou por considerável validação e avaliação comportamental (Cousins ​​et al., 1996; Pardo et al., Submetido para publicação; Salamone et al., 1994; van den Bos e outros, 2006). Por exemplo, quando não há barreira no labirinto, os ratos preferem esmagadoramente o braço de alta densidade de reforço, e nem a depleção de haloperidol nem de accumbens DA altera sua opção de resposta (Salamone et al., 1994). Quando o braço com a barreira continha quatro pastilhas, mas o outro braço não continha pellets, os ratos com depleções de accumbens ainda conseguiam escolher o braço de alta densidade, subir a barreira e consumir os pellets (Cousins ​​et al., 1996). Em um estudo recente em labirinto em T com camundongos, enquanto o haloperidol reduziu a escolha do braço com a barreira, essa droga não teve efeito na escolha quando ambos os braços tinham uma barreira no local (Pardo et al., Submetido para publicação). Assim, manipulações dopaminérgicas não alteram a preferência pela alta densidade de recompensa alimentar sobre a baixa densidade e não afetam a discriminação, a memória ou os processos de aprendizagem instrumental relacionados à preferência do braço. Os resultados dos estudos de labirinto em T em roedores, juntamente com os achados dos estudos de escolha concorrente FR5 / chow revisados ​​acima, indicam que doses baixas de antagonistas de DA e de depleções de DA accumbens fazem com que os animais realoquem sua seleção de resposta instrumental com base nos requisitos de resposta da tarefa e selecionar alternativas de menor custo para a obtenção de reforçadores Salamone et al., 2003, 2005, 2007; Floresco, St. Onge, e outros, 2008).

Os procedimentos de desconto de esforços também foram empregados para estudar os efeitos das manipulações dopaminérgicas. Floresco, Tse et al. (2008) demonstraram que o haloperidol antagonista de DA alterou o desconto de esforço mesmo quando os efeitos do atraso de tempo foram controlados para Wade, de Wit, & Richards, 2000; e Koffarnus, Newman, Grundt, Rice, & Woods, 2011 para uma discussão dos achados mistos na literatura sobre os efeitos de antagonistas de DA e desconto de atraso). Bardgett, Depenbrock, Downs, Points, & Green (2009) recentemente desenvolveram uma tarefa de desconto de esforço no labirinto em T, na qual a quantidade de alimento no braço de alta densidade do labirinto era diminuída a cada tentativa em que os ratos selecionavam aquele braço (ex: uma variante de desconto do valor de ajuste). Procedimentos em labirinto em T, que permitem a determinação de um ponto de indiferença para cada rato). O desconto do esforço foi alterado pelo D1 antagonista familiar SCH23390 e o D2 antagonista da família haloperidol; Essas drogas tornaram mais provável que os ratos escolhessem o braço de baixo reforço / baixo custo. O aumento da transmissão de AD pela administração de anfetamina bloqueou os efeitos de SCH23390 e haloperidol, e também ratos tendenciosos na escolha do braço de alto reforço / alto custo, o que é consistente com estudos de escolha operante usando camundongos knockdown de transportador DA (Cagniard, Balsam, Brunner e Zhuang, 2006). Juntamente com outros resultados, os achados relatados por Bardgett et al. e Floresco, Tse, et al. apóiam a sugestão de que, através de uma variedade de condições, a transmissão de DA exerça uma influência bidirecional sobre o comportamento de escolha relacionado ao esforço.

DA INTERATA COM OUTROS TRANSMISSORES PARA INFLUENCIAR O COMPORTAMENTO DE ESCOLHA RELACIONADO AO ESFORÇO

Como revisto acima, os antagonistas de AD e os esgotamentos de accumbens DA afectam a resposta de resposta instrumental, a alocação de resposta e o comportamento de escolha relacionado com o esforço. Obviamente, nenhuma área cerebral ou neurotransmissor participa de um processo comportamental isolado de outras estruturas ou substâncias químicas; por esse motivo, é importante rever como outras áreas do cérebro e neurotransmissores interagem com mecanismos dopaminérgicos. Nos últimos anos, vários laboratórios começaram a caracterizar o papel que múltiplas estruturas cerebrais (p. Ex., Amígdala, córtex cingulado anterior, pálido ventral) e neurotransmissores (adenosina, GABA) desempenham no comportamento de escolha relacionado ao esforço (Denk et al., 2005; Farrar et al., 2008; Floresco & Ghods-Sharifi, 2007; Floresco, St. Onge, e outros, 2008; Hauber & Sommer, 2009; Mott et al. 2009; Pardo et al., Submetido para publicação; Schweimer & Hauber, 2006; van den Bos et al. 2006; Walton, Bannerman, Alterescu, & Rushworth, 2003; Walton, Bannerman, & Rushworth, 2002).

Nos últimos anos, uma ênfase considerável foi colocada nas interações DA / adenosina. A cafeína e outras metilxantinas, que são antagonistas não seletivos da adenosina, atuam como estimulantes menores (Ferré et al., 2008; Randall, Nunez e outros, 2011). Áreas cerebrais ricas em DA, incluindo o neostriatum e o nucleus accumbens, têm um alto grau de adenosina A2A expressão do receptor (DeMet & Chicz-DeMet, 2002; Ferré et al., 2004; Schiffman, Jacobs, & Vanderhaeghen, 1991). Existem evidências consideráveis ​​de interações celulares entre DA D2 e adenosina A2A receptores (Ferré, 1997; Fink e outros, 1992; Fuxe et al., 2003; Hillion e outros, 2002). Essa interação freqüentemente tem sido estudada no que diz respeito às funções motoras neostriatais relacionadas ao parkinsonismo (Correa et al. 2004; Ferré, Fredholm, Morelli, Popoli e Fuxe, 1997; Ferré et al., 2001; Hauber & Munkel, 1997; Hauber, Neuscheler, Nagel, & Muller, 2001; Ishiwari et al., 2007; Morelli & Pinna, 2002; Pinna, Wardas, Simola, & Morelli, 2005; Salamone, Betz et al. 2008; Salamone, Ishiwari, et al., 2008; Svenningsson, Le Moine, Fisone, & Fredholm, 1999; Wardas, Konieczny, & Lorenc-Koci, 2001). No entanto, vários relatos também caracterizaram aspectos da adenosina A2A função receptora relacionada à aprendizagem (Takahashi, Pamplona e Prediger, 2008), ansiedade (Correa & Font, 2008) e resposta instrumental (Font et al., 2008; Mingote et al., 2008).

Drogas que agem sobre a adenosina A2A os receptores afetam profundamente o rendimento da resposta instrumental e o comportamento de escolha relacionado ao esforço (Farrar et al., 2007, 2010; Font et al., 2008; Mingote et al., 2008; Mott et al., 2009; Pardo et al., Submetido para publicação; Worden et al., 2009). Injeções intra-accumbens da adenosina A2A O agonista CGS 21680 reduziu a resposta em um agendamento VI 60-sec com um requisito FR10 anexado, mas não prejudicou o desempenho em um agendamento VI 60-sec convencional (Mingote et al., 2008), um padrão semelhante ao anteriormente mostrado com depleções de accumbens DA (Mingote et al., 2005). Nos ratos que responderam ao procedimento de escolha concorrente FR5 / chow, as injeções de CGS 21680 nos accumbens diminuíram a pressão da alavanca e aumentaram a ingestão de ração (Font et al.). Estes efeitos foram específicos do local, porque as injecções de CGS 21680 num local de controlo dorsal ao accumbens não tiveram efeito (Mingote et al., 2008; Font et al.).

Também foi demonstrado que a adenosina A2A os antagonistas dos receptores podem reverter os efeitos da DA administrada sistemicamente2 antagonistas em ratos testados na tarefa de escolha simultânea de alimentação FR5 / chow (Farrar et al., 2007; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2009; Worden et al., 2009). Além disso, injeções sistêmicas ou intra-acúmulo de adenosina A2A o antagonista MSX-3 foi capaz de bloquear os efeitos das injeções intra-accumbens do D2 eticlopride antagonista em ratos que responderam à tarefa de escolha simultânea FR5 / chow (Farrar et al., 2010). Em estudos utilizando o procedimento de barreira do labirinto em T, a adenosina A2A antagonistas foram mostrados para reverter os efeitos de DA D2 antagonismo em ratos (Mott et al., 2009) e ratinhos (Pardo et al., submetidos para publicação). Além disso, a adenosina A2A camundongos knockout de receptor são resistentes aos efeitos do haloperidol na seleção do braço de alto reforço / alto custo do labirinto em T (Pardo et al.).

O padrão de efeitos observado nesses estudos depende de quais subtipos específicos de receptores estão sendo usados ​​pelas drogas administradas. Embora a adenosina A2A Os antagonistas de receptores MSX-3 e KW 6002 atenuam de forma confiável e substancial os efeitos de D2 antagonistas como haloperidol e eticloprida em ratos que responderam ao procedimento de escolha simultânea FR5 / chow (Farrar et al., 2007; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2009; Worden et al., 2009), eles produzem apenas uma leve reversão dos efeitos do D1 ecopipam antagonista (SCH 39166; Worden et al .; Nunes et al.). Além disso, a adenosina altamente seletiva A1 antagonista do receptor foi completamente ineficaz na reversão dos efeitos de DA D1 ou D2 antagonismo (Salamone et al., 2009; Nunes et al.). Resultados semelhantes foram obtidos com ratos e camundongos respondendo na tarefa de escolha da barreira do labirinto em T; enquanto o MSX-3 foi capaz de reverter o efeito do D2 antagonista do haloperidol na seleção do braço de alto reforço / alto custo, o1 antagonistas DPCPX e CPT não eram (Mott et al., 2009; Pardo et al., Submetido para publicação). Estes resultados indicam que há uma interação relativamente seletiva entre drogas que atuam sobre DA D2 e adenosina A2A subtipos de receptores tabela 1). Com base em estudos anatômicos, parece que isso é provavelmente devido ao padrão de localização celular da adenosina A1 E A2A receptores em áreas estriatais, incluindo o nucleus accumbens (Ferré, 1997; Fink e outros, 1992; Fuxe et al., 2003; Hillion e outros, 2002; Svenningsson et al., 1999). Adenosina A2A os receptores são normalmente co-localizados nos neurónios espinhosos medianos positivos para encefalinas estriados e accumbens com DA D2 família de receptores e ambos os receptores convergem nas mesmas vias de sinalização intracelular. Assim, a adenosina A2A Os antagonistas dos receptores podem ser tão eficazes na reversão das ações de D2 antagonistas devido a interações diretas entre DA D2 e adenosina A2A receptores localizados nos mesmos neurônios (Farrar et al., 2010; Salamone et al., 2009, 2010).

tabela 1  

Antagonistas dos receptores de adenosina.

RESUMO E CONCLUSÕES: IMPLICAÇÕES PARA ANÁLISE DE COMPORTAMENTO E PSICOPATOLOGIA

Em resumo, há um consenso geral de que o nucleus accumbens DA e os sistemas cerebrais relacionados participam de muitas funções que são importantes para o comportamento instrumental, embora as especificidades desse envolvimento ainda estejam sendo caracterizadas. Uma limitação conceitual nessa área é que os construtos globais como “recompensa”, “reforço”, “aprendizado”, “motivação” e “controle motor” são gerais demais para servir como descritores úteis dos efeitos do antagonismo ou esgotamento de DA. Essas construções, na verdade, envolvem vários processos distintos, muitos dos quais podem ser dissociados uns dos outros por manipulações cerebrais, tais como drogas ou lesões que prejudicam gravemente um processo, deixando outro em grande parte intacto (Berridge & Robinson, 2003; Salamone & Correa, 2002; Salamone et al., 2007). Com base nas evidências revisadas acima, a interferência na transmissão da DA não prejudica a “recompensa” em nenhum sentido geral, porque a interferência na transmissão da DA dificulta algumas características do comportamento instrumental, deixando aspectos fundamentais de reforço primário ou motivação basicamente intacta (por exemplo, reforço de respostas instrumentais; consumo do reforçador).

Outra consideração importante é o grau de sobreposição entre construções muito amplas, como “motivação” e “função motora”. Embora se possa tentar aderir a uma dicotomia estrita entre as funções motivacionais versus motoras do nucleus accumbens DA, não é conceitualmente necessário fazê-lo. Argumentou-se que o “controle motor” e a “motivação”, embora um tanto distintamente conceitual, se sobrepõem consideravelmente em termos de algumas das características específicas do comportamento descrito e dos circuitos cerebrais envolvidos (Salamone, 1987, 1992, 2010b; Salamone & Correa 2002; Salamone et al., 2003, 2005, 2007). Consistente com esta linha de pensamento, é razoável sugerir que o accumbens DA realiza funções que representam áreas de sobreposição entre processos motores e motivacionais (Salamone, 1987, 2010b; Salamone et al., 2007). Tais funções incluiriam os tipos de ativação comportamental e processos relacionados ao esforço discutidos acima. O Nucleus accumbens DA é importante para permitir que os animais participem de atividades induzidasMcCullough & Salamone, 1992; Robbins & Everitt, 2007; Robbins & Koob, 1980; Robbins e outros, 1983; Salamone 1988; Wallace et al., 1983), e para responder aos desafios relacionados com o trabalho impostos pelosAberman & Salamone, 1999; Correa et al. 2002; Mingote et al., 2005; Salamone et al., 2002, 2003, 2005; Salamone, Correa, Mingote, Weber e Farrar, 2006) e barreiras nos labirintos (Cousins ​​et al., 1996; Salamone et al., 1994). Além disso, o envolvimento sugerido do DA accumbens na ativação e no esforço comportamental está relacionado à hipótese de que o nucleus accumbens é importante para facilitar a responsividade às propriedades ativadoras dos estímulos condicionados pavlovianos (Day, Wheeler, Roitman e Carelli, 2006; Di Ciano, Cardinal, Cowell, Little, & Everitt, 2001; Everitt et al., 1999; Everitt e Robbins, 2005; Parkinson et al., 2002; Robbins & Everitt, 2007; Salamone et al., 2007).

Assim, apesar do fato de que os animais com transmissão prejudicada de accumbens DA permanecem direcionados à aquisição e ao consumo de reforçadores primários, o accumbens DA parece ser particularmente importante para superar os desafios relacionados ao trabalho apresentados por comportamentos instrumentais com altas exigências de resposta. Isso representa uma função do accumbens DA, mas certamente não é o único. Como enfatizado em artigos anteriores (por exemplo, Salamone et al., 2007), é improvável que accumbens DA desempenhe apenas uma função, e evidências em favor da hipótese de que o DA esteja envolvido no esforço ou comportamento de escolha relacionado ao esforço não é incompatível com o envolvimento hipotético deste sistema na aprendizagem instrumental (Baldo & Kelley, 2007; Beninger e Gerdjikov, 2004; Kelley et al., 2005; Segovia et al., 2011; Sábio, 2004) aspectos da motivação de incentivo (por exemplo, reforço “querer”; Berridge 2007; Berridge & Robinson, 2003; Wyvell & Berridge, 2001) ou transferência instrumental pavloviana (Everitt e Robbins, 2005).

Uma medida derivada de observações de comportamento, ou um parâmetro gerado a partir de análises de ajuste de curvas, pode ter muitos fatores que contribuem para isso e, como observado acima, a pesquisa farmacológica muitas vezes pode dissociar esses fatores, porque uma droga pode afetar deixando outro basicamente intacto. Um exemplo útil desse princípio é o ponto de quebra do índice progressivo, que, como discutido acima, é influenciado por vários fatores (Pardo et al., 2011; Randall, Pardo, et al., 2011b). Outro caso em que esse ponto é altamente relevante é a medida dos limiares de autoestimulação intracraniana. Tais medidas geralmente são vistas como fornecendo índices “livres de taxas” de “recompensa”, ou mesmo “hedonia”, no entanto, elas são influenciadas pelos requisitos de razão de pressão de alavanca, bem como o nível de corrente elétrica (Fouriezos, Bielajew, & Pagotto, 1990). Estudos recentes com limiares de autoestimulação intracraniana indicam que a modulação dopaminérgica dos limiares de autoestimulação não afeta o valor da recompensa em si, mas altera a tendência de pagar os custos de resposta (Hernandez, Breton, Conover e Shizgal, 2010). A correspondência de reforçamento de resposta também tem sido usada em algumas pesquisas relacionadas à economia comportamental, ao valor reforçador e às funções dos sistemas de DA (por exemplo, Aparicio, 2007; Heyman, Monaghan e Clody, 1987). Equações de correspondência têm sido empregadas para descrever os resultados de estudos com esquemas VI e parâmetros de equações de correspondência (por exemplo, Ro) foram usados ​​para representar o valor de reforço (por exemplo, Herrnstein 1974; Ro foi referida como a taxa de reforço de outras fontes e está inversamente relacionada ao valor de reforço das contingências programadas). Conforme observado por Killeen (1995), empiricamente, Ro representa uma “constante de meia-vida” para a fórmula de ajuste de curva. No entanto, usado desta forma, Ro não representa seletivamente o valor de reforço dos alimentos per se. Na melhor das hipóteses, esta medida reflete o valor relativo de toda a atividade de alavanca pressionando e consumindo o reforçador de alimentos em comparação com o valor de reforço de todos os outros estímulos e respostas disponíveis (Salamone et al., 1997, 2009; Williams, 1988). Vários fatores podem contribuir para essa medida composta, e uma manipulação de drogas ou lesões poderia produzir efeitos aparentes no “valor de reforço” que realmente refletem mudanças em fatores relacionados à resposta (Salamone, 1987; Salamone et al., 1997, 2009). Além disso, foram desenvolvidas equações de correspondência que levam em conta os desvios de correspondência, permitindo estimativas de preferência de resposta ou vieses (Aparicio, 2001; Baum, 1974; Williams, 1988), que também pode ser afetado por drogas.

Em vista desses pontos, é útil considerar como termos como “valor” são usados ​​na economia comportamental e na pesquisa de neuroeconomia. O valor de reforço agregado de uma atividade instrumental (por exemplo, pressionar e consumir a alavanca) provavelmente deve ser visto como uma medida composta que inclui tanto o valor reforçador do próprio reforçador, quanto qualquer valor líquido ou custos associados à resposta instrumental que é necessário para obter o reforçador. Visto desta maneira, os efeitos de antagonistas ou depleções de DA sobre o comportamento de escolha relacionado ao esforço poderiam ser descritos em termos de ações sobre os custos de resposta associados à resposta instrumental específica, em vez do valor reforçador do próprio estímulo de reforço. Embora os efeitos do haloperidol no viés possam ser mínimos quando duas alavancas que são relativamente similares são usadas (por exemplo, Aparicio, 2007), eles podem ser muito maiores quando comparadas substancialmente diferentes respostas (por exemplo, pressionando a alavanca vs nariz cutucando ou sniffing; pressionando a alavanca versus acesso irrestrito a comida; barreira de escalada vs. locomoção para um local contendo alimentos).

Além de fornecer insights sobre aspectos do comportamento instrumental observados no laboratório, a pesquisa sobre o comportamento de escolha relacionado ao esforço também tem implicações clínicas. O vício é caracterizado por uma reorganização da estrutura de preferência da pessoa, mudanças dramáticas na alocação de recursos comportamentais em direção à substância aditiva (Heyman, 2009; Vezina et al., 2002) e inelasticidade da demanda (Heyman, 2000). Tipicamente, há uma tendência acentuada para se envolver em comportamento instrumental reforçado por drogas e consumo de drogas, muitas vezes à custa de outras atividades comportamentais. Viciados vão ao extremo para obter sua droga preferida, superando numerosos obstáculos e restrições. Assim, o comportamento instrumental reforçado por drogas em humanos envolve muitos processos, incluindo o esforço. Evidências recentes indicam que a inibição da síntese de DA induzida pela depleção de precursores resultou em uma diminuição nos pontos de ruptura de relação progressiva reforçada por cigarros contendo nicotina, apesar do fato de que essa manipulação não afetou a “euforia” ou “desejo” auto-relatado (Venugopalan et al., 2011).

Além de estar relacionada a aspectos relacionados ao consumo de drogas e à dependência, pesquisas sobre o comportamento de escolha relacionado ao esforço têm implicações na compreensão das bases neurais de sintomas psicopatológicos, como lentificação psicomotora, anergia, fadiga e apatia, que são vistas na depressão e na depressão. outras condições psiquiátricas ou neurológicas (Salamone et al., 2006, 2007, 2010). Estes sintomas, que podem ter manifestações comportamentais devastadoras (Demyttenaere, De Fruyt, & Stahl, 2005; Stahl, 2002), representam essencialmente deficiências em aspectos de comportamento instrumental, esforço e escolha relacionada ao esforço, que podem levar a dificuldades no local de trabalho, bem como limitações em termos de função vital, interação com o ambiente e capacidade de resposta ao tratamento. Nos últimos anos, tem havido um interesse crescente na terapia de ativação comportamental para o tratamento da depressão, que é usada para aumentar a ativação sistematicamente através do emprego de exercícios graduais para aumentar o acesso do paciente ao reforço e identificar processos que inibem a ativação (Jacobson, Martell e Dimidjian, 2001; Weinstock, Munroe, & Miller, 2011). Além disso, existe uma considerável sobreposição entre os circuitos neurais envolvidos nas funções relacionadas ao esforço em animais e os sistemas cerebrais que foram implicados na desaceleração psicomotora e anergia na depressão (Salamone et al. 2006, 2007, 2009, 2010; Treadway & Zald, 2011). Assim, pesquisas básicas e clínicas sobre processos comportamentais relacionados ao esforço e sua regulação neural poderiam ter um impacto substancial na pesquisa clínica relacionada à dependência, depressão e outras desordens.

Agradecimentos

Agradecimentos: Grande parte do trabalho citado nesta revisão foi apoiado por uma concessão à JDS da NIH / NIMH (MH078023) dos EUA, e à MC da Fundació UJI / Bancaixa (P1.1B2010-43).

Merce Correa e Marta Pardo estão agora em Area de Psicobiol., Dept. Psic., Universitat de Jaume I, Castelló, 12071, Espanha.

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