A base dopaminérgica dos comportamentos humanos: uma revisão de estudos de imagem molecular (2009)

Esta revisão sistemática descreve estudos de imagem molecular humana que investigaram alterações nos níveis extracelulares de DA durante o desempenho de tarefas comportamentais. Embora a heterogeneidade nos métodos experimentais limite a meta-análise, descrevemos as vantagens e limitações de diferentes abordagens metodológicas. A interpretação dos resultados experimentais pode ser limitada pelas mudanças no fluxo sanguíneo cerebral regional (rCBF), movimentação da cabeça e escolha das condições de controle. Revisamos nosso estudo original sobre o lançamento do DA striatal durante a reprodução de videogame (Koepp et al., 1998) para ilustrar as influências potencialmente confusas do movimento da cabeça e alterações na rCBF. Alterações em [¹¹A ligação à racloprida C] pode ser detectada em regiões cerebrais extra-estriatais e estriatais - no entanto, revisamos evidências que sugerem que alterações extrastriatais podem não ser claramente interpretadas em termos de liberação de DA. Embora várias investigações tenham detectado aumentos nas concentrações de DA extracelular durante os componentes da tarefa, como aprendizado e execução motor, processos relacionados à recompensa, estresse e desempenho cognitivo, a presença de fatores potencialmente enviesados ​​deve ser cuidadosamente considerada (e, quando possível, contabilizada) ao projetar e interpretar estudos futuros.

Relação entre os níveis de dopamina extracelular e a ligação do radiotraçador D2

Uma descoberta um tanto contra-intuitiva dos estudos de PET de liberação de DA induzida por tarefa é que a magnitude da mudança detectada em muitos estudos é similar àquela observada após a administração de psicoestimulantes como a anfetamina. Estudos de microdiálise em ratos mostraram que estímulos não farmacológicos, como a transferência para um novo ambiente, aumentam os níveis de DA no estriado ventral (nucleus accumbens), a uma ordem de aproximadamente 20% (Neigh et al., 2001), enquanto a administração de anfetaminas pode aumentar os níveis de DA extracelular em torno de 1500% (por exemplo (Schiffer e outros, 2006). A microdiálise dupla e os estudos de PET demonstraram que a razão entre a magnitude da alteração na AD extracelular e a magnitude da alteração na [¹¹C] raclopride ligação varia de acordo com o estímulo aplicado (Breier et al., 1997; Schiffer e outros, 2006; Tsukada et al., 1999). D₂ o deslocamento do radiotraçador antagonista geralmente não excede cerca de 40-50% (Kortekaas et al., 2004; Laruelle 2000a). Em um nível básico, esse efeito-teto se refere ao fato de que há um número limitado de D₂ receptores no estriado.

In vitro estudos de D₂ receptores revelam a existência de altos níveis intraconverteis (D_2alta) e baixa (D_2low) estados de afinidade para ligação agonista; o D_2alta estado é considerado como o estado funcional devido ao acoplamento da proteína G (Sibley et al., 1982). Embora os antagonistas tenham afinidade igual em ambos os estados receptores, os agonistas têm maior afinidade para o D_2alta (1-10 nM) do que o D_2low estado (0.7-1.5 μM) (Freedman et al., 1994; Richfield e outros, 1989; Seeman et al., 2003; Sibley et al., 1982; Sokoloff et al., 1990; Sokoloff et al., 1992). Com base nisso in vitro dados e in vivo estimativas da linha de base D₂ ocupação por DA e a proporção de receptores no estado de alta afinidade, foram propostos modelos que tentam explicar o efeito teto em D₂ Dados PET (Laruelle 2000a; Narendran e outros, 2004). Esses modelos estimam que a proporção de D₂ A ligação do radiotraçador antagonista suscetível à competição por DA é ~ 38%.

Recentemente, D_2/3 radiotraçadores agonistas foram desenvolvidos na esperança de que possam ser mais sensíveis que D_2/3 radiotraçadores antagonistas na detecção de flutuações em DA, pois um maior grau de competição ocorrerá no mesmo local (Cumming e outros, 2002; Hwang et al., 2000; Mukherjee et al., 2000; Mukherjee et al., 2004; Shi et al., 2004; Wilson et al., 2005; Zijlstra et al., 1993) Maior sensibilidade de D_2/3 radiotraçadores agonistas para alterações na DA extracelular ainda não foram confirmados no homem; um estudo inicial explorando a sensibilidade do D_2/3 radiotracer agonista [¹¹C] PHNO a alterações induzidas por anfetaminas em DA mostrou uma sensibilidade que foi semelhante ou, no máximo, apenas marginalmente maior do que a previamente observada com [¹¹C] racloprida (Willeit e outros, 2008).

A relação entre D_2/3 os níveis de ligação do radiotraçador e DA extracelular também podem refletir a internalização do receptor dependente de agonista (Goggi et al., 2007; Laruelle 2000a; Sun et al., 2003) e / ou D₂ equilíbrio monômero-dímero (Logan et al., 2001a). Como será discutido em mais detalhes abaixo, a cinética das mudanças na DA extracelular em relação à D_2/3 A cinética do radiofármaco também pode ser importante na determinação do grau de alteração no potencial de ligação ao radiotraçador (Morris et al., 2007; Yoder et al., 2004). Portanto, enquanto mudanças na BP de D_2/3 radiotraçadores como [¹¹C] raclopride mostram claramente uma relação dose-dependente com os níveis de DA extracelular, a natureza desta relação é complexa e a linearidade pode variar de acordo com o tipo de estímulo aplicado.

A competição pode ser predominantemente extra-sináptica

Ao longo do D_2/3 Literatura PET, muitas vezes é assumido que a maioria D_2/3 os receptores são sinápticos e D_2/3 O radiotraçador PET mede, portanto, a transmissão sináptica da DA. No entanto, esta interpretação deve ser reconsiderada, pois vários estudos mostram que a localização de D_2/3 receptores, e também DATs, é predominantemente extra-sináptico (Ciliax et al., 1995; Cragg et al., 2004; Hersch et al., 1995; Sesack et al., 1994; Yung et al., 1995; Zoli et al., 1998). Isso está de acordo com a visão bem aceita de que o DA atua via transmissão de volume no corpo estriado (Fuxe et al., 2007; Zoli et al., 1998). Após liberação fásica, DA pode difundir vários microns do local de liberação (Gonon e outros, 2000; Peters et al., 2000; Venton e outros, 2003); uma distância muito maior do que a largura da fenda sináptica (cerca de 0.5 μm) (Groves e outros, 1994; Pickel et al., 1981). As concentrações de DA dentro da fenda sináptica podem subir temporariamente para 1.6 mM (Garris e outros, 1994) e as concentrações extra-sinápticas de DA resultantes de transientes DA naturais ou de impulsos de estímulos eléctricos em roedores variam entre ~ 0.2-1 μM (Garris e outros, 1994; Gonon 1997; Robinson e outros, 2001; Robinson e outros, 2002; Venton e outros, 2003).

Modelos recentes de transmissão estriatal da DA predizem que a ativação de D_2alta os receptores após a liberação de uma única vesícula DA podem ocorrer em um raio máximo efetivo de difusão de até 7 μm, enquanto concentrações de 1 μM, capazes de se ligar a receptores de baixa afinidade, estão associadas a um raio máximo efetivo de <2 μm; ambos os valores excedem em muito as dimensões da fenda sináptica (Cragg et al., 2004; Rice et al., 2008). Uma análise mais aprofundada mostra que, para D_2alta os receptores DA libertados de uma sinapse podem influenciar os receptores (intra ou extra-sinápticos) na vizinhança das sinapses 20-100 DA dentro deste raio (Cragg et al., 2004; Rice et al., 2008). Estas análises cinéticas resultaram na proposta de um novo modelo de sinapses DA estriatosas (Rice et al., 2008), que representa um derrame significativo de DA para o espaço extra-sináptico e a ativação predominante de D extrasináptico sobre o D intrassináptico.₂ receptores. Embora este modelo exija avaliação adicional, parece que os receptores extra-sinápticos desempenham um papel significativo, se não predominante, na ligação e no deslocamento D_2/3 radiotraçadores no estriado.

A competição pode ocorrer dentro de subdivisões anatômicas distintas do corpo estriado

O estriado é comumente dividido em três subdivisões anatômicas; o núcleo caudado, putâmen e estriado ventral. Enquanto o estriado dorsal (neostriatum) inclui a maior proporção do núcleo caudado e do putâmen, o corpo estriado ventral é composto do núcleo accumbens, parte do tubérculo olfatório e das porções mais ventromediais do caudado e do putâmen. O estriado dorsal recebe principalmente fibras DA da substantia nigra, enquanto que a origem da entrada de DA no estriado ventral reside principalmente na área tegmentar ventral (VTA). Os neurônios DA são inervados por aferências glutamatérgicas de áreas corticais, que modulam a liberação de DA no corpo celular e no nível terminal (Cheramy e outros, 1986; Karreman e outros, 1996; Leviel et al., 1990; Murase e outros, 1993; Taber e outros, 1993; Taber e outros, 1995). Entradas corticais para o estriado são organizadas topograficamente, formando alças cortico-estriado-tálamo-corticais paralelas (Alexander et al., 1986). Essas alças são organizadas ao longo de um gradiente dorsolateral a ventromedial, que pode se relacionar funcionalmente com os processos motores, cognitivos e de recompensa (Haber et al., 2000). De modo geral, estudos anatômicos em primatas não humanos mostram que os córtices motor e pré-motor projetam-se para o putâmen (Flaherty e outros, 1994), enquanto a cabeça do caudado recebe entrada do córtex pré-frontal (Selemon et al., 1985) e o estriado ventral recebe projeções do córtex frontal orbital e medial (Kunishio et al., 1994).

Essas subdivisões anatômicas também foram conceituadas como 'subdivisões funcionais' (sensório-motoras, associativas e límbicas) para a análise de imagens PET (Martinez e outros, 2003). Este modelo deve ser visto como probabilístico e não exclusivo devido à sobreposição significativa (Martinez e outros, 2003) e como o delineamento também pode ser limitado pela resolução do scanner e efeitos de volume parcial (Drevets e outros, 2001; Mawlawi et al., 2001). A evidência mais convincente de que o PET pode detectar alterações na liberação de DA em áreas funcionalmente distintas do corpo estriado é fornecida nos estudos de estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) de Strafella e colegas (Strafella et al., 2001; Strafella et al., 2003; Strafella et al., 2005). A estimulação do CPF médio-dorsolateral causou uma diminuição seletiva em [¹¹C] ligação de raclopride na cabeça do núcleo caudado (Strafella et al., 2001). O padrão oposto foi observado quando o córtex motor foi estimulado; diminui em [¹¹C] racloprida foram observados no putâmen, mas não em outras áreas do estriado (Strafella et al., 2003; Strafella et al., 2005). Esses achados estão de acordo com estudos anatômicos de projeções córtico-estriatais em primatas (Flaherty e outros, 1994; Kunishio et al., 1994; Selemon et al., 1985) e sugerem que áreas espacialmente distintas de liberação de DA aumentada, conforme representado com PET, podem estar funcionalmente relacionadas ao processo comportamental discreto sob investigação.

Escolha do radioligante

Atualmente, D_2/3 a ligação do receptor no corpo estriado é normalmente quantificada usando o radioligando PET [¹¹C] racloprida, ou os radioligandos de tomografia de emissão de fótons simples (SPET) [¹²³Eu] IBZM e [¹²³Eu] epideprida. Estes D₂ radiotraçadores antagonistas são prontamente deslocáveis ​​por aumentos ou decréscimos na DA endógena (Endres et al., 1998; Laruelle 2000a). Outro D₂ os radiotraçadores antagonistas, tais como os radiotraçadores de spiperone e D1, não são facilmente vulneráveis ​​a alterações no DA extracelular devido a factores como a internalização do receptor (Laruelle 2000a), formação de dímeros monoméricos (Logan et al., 2001b) ou cinética do traçador (Morris et al., 2007) como acima mencionado. Imagens recentes obtidas com o recém desenvolvido D_2/3 radiotracer agonista [¹¹C] PHNO demonstram maior ligação na porção ventral do estriado e globus pallidus em comparação com [¹¹C] racloprida (Willeit e outros, 2006), que pode ser atribuída a uma maior afinidade de [¹¹C] PHNO para D₃ mais de D₂ receptores (Narendran e outros, 2006). Embora ainda não confirmado em voluntários humanos, [¹¹C] PHNO pode, portanto, oferecer alguma vantagem particular na avaliação de mudanças na liberação de DA no aspecto ventral do corpo estriado, já que o DA também tem maior afinidade pelo D₃ mais de D₂ subtipo de receptor (Sokoloff et al., 1990). Conforme abordado em detalhes abaixo, para medir D extraterracional₂ disponibilidade de receptores e, possivelmente, radiotraçadores antagonistas de alta afinidade, tais como [¹¹C] FLB457 e [¹⁸F] fallypride são necessários (Aalto et al., 2005; Montgomery et al., 2007; Riccardi e outros, 2006a; Riccardi e outros, 2006b; Slifstein et al., 2004).

Alterações no fluxo sanguíneo cerebral

No desenvolvimento dessas metodologias, uma consideração importante tem sido as influências que mudanças induzidas por tarefas no fluxo sanguíneo podem exercer sobre a estimativa de D_2/3 potencial de ligação do radiotraçador. Usando hiperventilação para diminuir o fluxo sanguíneo cerebral regional (rCBF) via vasoconstrição, um [¹¹C] varredura de raclopride em um único sujeito mostrou uma aparente diminuição no volume de distribuição e transporte do radiotraçador para o cérebro (K₁) (Logan et al., 1994) sugerindo que a entrega do radiotraçador pode ser alterada por alterações no rCBF. O SRTM retorna um parâmetro similar, R₁-a entrega do radiotraçador ao estriado em relação ao cerebelo (Lammertsma et al., 1996b) Portanto, usando a análise gráfica Logan e os métodos SRTM, os efeitos do rCBF são teoricamente distinguíveis das alterações na liberação do neurotransmissor - no entanto, essas medidas frequentemente não são relatadas. Estes R₁ ou K₁ as medidas são limitadas em que mudanças transitórias no fluxo sanguíneo durante o período de varredura, que também podem produzir resultados artificiais, não são estimadas (Laruelle 2000b).

No original [11C] racloprida PET estudo de jogos de vídeo-game, reduções em R1 foram observados durante a condição de ativação, além das reduções observadas na PA (Koepp et al., 1998). Essas mudanças em R1 não se correlacionou com alterações na PAND e concluiu-se que a diminuição observada em R1 pode ter sido devido a aumentos relativamente maiores de rCBF no cerebelo em comparação com o estriado durante o jogo. Isto foi posteriormente confirmado quando o fluxo sanguíneo cerebral durante a tarefa foi medido usando H2-150 PET (Koepp et al., 2000).

Figura 1A mostra os valores de rCBF medidos no estriado dorsal e ventral e no cerebelo durante os períodos de descanso e tarefa. Durante o período da tarefa, os maiores aumentos (média 29%) na rCBF ocorreram no cerebelo. Aumentos menores no rCBF ocorreram nas regiões do estriado durante o período da tarefa (estriado dorsal 16%; estriado ventral 10%; caudato 9%). A divisão dos valores de rCBF nas ROIs dorsais e estriatais pela obtida no cerebelo dá uma medida equivalente a R₁ (CBF_{(ROI / CB)}). Como mostrado em Figura 1BCBF_{(ROI / CB)} foi reduzida em ~ 10% no estriado dorsal e ~ 15% no estriado ventral durante a tarefa em relação à condição basal. Estes números são, portanto, consistentes com as mudanças em R₁ que foram detectados no original [¹¹C] investigação de racloprida PET, em que R₁ diminuiu em média 13% no estriado dorsal e 14% no estriado ventral (Koepp et al., 1998). A questão era, portanto, em que medida essas mudanças no fluxo poderiam contribuir para as aparentes diminuições nas estimativas do estriatal [¹¹C] racloprida BP_ND.

  

Figura 1

Fluxo sanguíneo cerebral regional durante a realização de um videogame

Simulações realizadas por Dagher et al., (1998) da abordagem de deslocamento único escaneamento dinâmico mostraram que se k₂ (a taxa constante de efluxo) é aumentada mais que K₁, as mudanças resultantes na ligação do radiotraçador são indistinguíveis das alterações que resultariam do aumento da liberação de DA, resultando potencialmente em resultados falsos positivos. No entanto, pode ser demonstrado sob as hipóteses do modelo Renkin-Crone com transporte passivo de um soluto entre plasma e tecido capilar, que alterações no fluxo sangüíneo ou no produto de superfície de permeabilidade (produto PS) para o soluto afetaria tanto K₁ e k₂ igualmente, de forma que uma mudança aparente na estimativa_ND é improvável sob condições de estado estacionário. Simulações realizadas para validação dos métodos de deslocamento demonstraram que quando K₁ e k₂ são aumentados igualmente, não são detectados efeitos significativos na ligação do radiotraçador (Pappata et al. 2002; Alpert et al. 2003). No entanto, aumentos no rCBF durante o período de washout quando a concentração do radiotraçador no sangue é mínima afetará principalmente o efluxo e não o influxo, e é provável que um aumento no rCBF no estriado ou na região de referência, no início da tarefa durante o período de washout, levaria a estimativas tendenciosas de BP_ND.

Voltando ao exemplo do videogame, Koepp et al. (2000) concluíram que, uma vez que os valores médios de FSC em cada uma das regiões eram relativamente constantes durante os períodos de repouso e ativação, era improvável que o uso de SRTM induzisse um viés nos BPs estimados. Esta conclusão é apoiada por simulações das experiências de videojogos, tendo em conta as flutuações reais do fluxo e a sua variação durante as condições de repouso e de ativação, como referido no Figura 1A. Em resumo, uma função de entrada do pai de plasma arterial para um bolus [¹¹C] varredura de raclopride foi tirada do estudo de Lammertsma et al. (1996) juntamente com os valores médios das constantes de velocidade (K₁, k₂) descrevendo o ajuste do cerebelo a um modelo compartimental tecidual com uma função de entrada no plasma, conforme relatado por Farde et al. (1989). Os produtos de média PS equivalentes foram calculados para o cerebelo a partir dos valores médios para o fluxo sanguíneo sob repouso e as condições ativadas dadas em Tabela 1A, segundo o modelo de Renkin-Crone;

PS = −F.log (1 - K₁/ F), em que F é o caudal de plasma assumindo um hematócrito de 0.4.

Assumiu-se que o volume total de distribuição para [¹¹C] raclopride no cerebelo não se alterou entre o repouso e as condições da tarefa. Os valores para os produtos PS e as constantes de velocidade equivalente para o estriado dorsal e ventral foram então derivados do fluxo sanguíneo médio em condições de repouso (Figura 1A), juntamente com estimativas de R₁ e BP em relação ao cerebelo relatado por Koepp et al. (1998) sob condições de repouso. Foi então possível construir curvas individuais de atividade do tempo (TACs) para o cerebelo sob condições de linha de base e teste e para regiões do estriado sob condições basais levando em conta as flutuações individuais no fluxo sanguíneo durante os períodos de varredura. Assumiu-se também que os produtos PS variavam em proporção ao fluxo, de modo a exagerar os possíveis efeitos das pequenas flutuações no fluxo sanguíneo durante os exames. Os TACs do estriado foram simulados sob condições de teste, assumindo uma diminuição na PA, conforme Koepp et al., 1998 ou sem alteração no BP. As estimativas de BP foram estimadas usando o STRM, como em Koepp et al., (1998) que não leva em conta o viés induzido por flutuações no fluxo sanguíneo. Essas simulações mostraram que, sob as suposições acima, não houve efeito de confusão devido a flutuações no fluxo; a média aparente BP_ND para estriato ventral teria mudado de um valor de referência de 2.231 para 2.238 devido a alterações no fluxo sanguíneo sozinho ao contrário de 1.918 dada uma tarefa induzida mudança na verdadeira BP_ND. Os vales correspondentes para o estriado dorsal foram 2.407, 2.412 e 2.213.

No presente caso, um efeito do fluxo sangüíneo sobre as aparentes mudanças na PA_ND portanto, era improvável, devido à tarefa ser iniciada antes do início da varredura e relativa constância do fluxo sanguíneo dentro de cada varredura. No entanto, variações no fluxo sanguíneo durante uma única varredura resultariam em uma subestimação da PA_ND se a tarefa tivesse sido iniciada dentro do período de washout após uma única injeção em bolus e considerássemos esse fator de preocupação significativa nas abordagens de deslocamento para quantificar as mudanças na liberação de DA. O método menos influenciado por alterações locais ou globais no rCBF é a abordagem de infusão em bolus (BI); uma vez estabelecido o equilíbrio secular, os níveis constantes do radiofármaco no plasma evitam quaisquer efeitos confusos do fluxo sanguíneo sobre os valores de ligação específica (Carson et al., 1993; Carson et al., 1997; Carson 2000; Endres et al., 1997; Endres et al., 1998). Portanto, consideramos a administração de radiofármacos BI a escolha ideal da metodologia disponível quando as influências de alterações concomitantes no rCBF durante o período de varredura são preocupantes.

o movimento da cabeça

O movimento da cabeça pode ser especialmente problemático em estudos comportamentais em que os voluntários são obrigados a fazer uma resposta verbal ou motora (Montgomery et al., 2006a). O movimento durante a digitalização pode reduzir significativamente a resolução efetiva do scanner (Green et al., 1994) e pode levar a uma medição imprecisa da PA. Embora o movimento incorreto da cabeça influencie as medidas da PA obtidas usando todos os métodos de análise, isso pode ser de particular importância em estudos de deslocamento, pois é possível que o movimento da cabeça ocorra consistentemente no início da tarefa de ativação e leve a mudanças falsas positivas na PA (Dagher et al., 1998). Os métodos de análise de voxel (veja abaixo) também podem ser particularmente sensíveis aos efeitos do movimento da cabeça, como a ligação de [¹¹C] racloprida é muito mais elevada nas regiões estriatais em comparação com as áreas extrastriatais adjacentes (Zald et al., 2004).

O movimento da cabeça pode ser reduzido durante a varredura usando restrições como máscaras faciais termoplásticas, Ouchi et al., (2002) durante uma tarefa motora e de la Fuente-Fernandez et al.2001; 2002) no exame do efeito placebo. No entanto, máscaras faciais termoplásticas podem ser desconfortáveis ​​para voluntários e estudos comparativos anteriores mostraram que, embora o movimento da cabeça possa ser consideravelmente reduzido, ele não é eliminado (Green et al., 1994; Ruttimann et al., 1995). Uma abordagem alternativa ou complementar é corrigir os efeitos do movimento da cabeça post hoc, usando o realinhamento quadro a quadro (FBF). As técnicas típicas de realinhamento FBF alinham todos os quadros a um quadro inicial ou posterior selecionado com base em uma alta relação sinal-ruído (Mawlawi et al., 2001; Woods et al., 1992; Woods et al., 1993). A técnica de realinhamento do FBF é limitada pela má qualidade estatística dos dados adquiridos em quadros posteriores e pela incapacidade de corrigir o movimento da cabeça dentro de quadros (que podem ter até 10 minutos de duração) (Montgomery et al., 2006b). Além disso, esses métodos assumem que a distribuição do radiotraçador é semelhante nos quadros iniciais e tardios; este não é o caso após a administração do radiotraçador em bolus, o que pode levar a resultados falso-positivos (Dagher et al., 1998). Para reduzir a influência da redistribuição do radiotraçador produzindo alinhamentos errôneos, a imagem corrigida de não atenuação pode ser usada; essas imagens têm um sinal de couro cabeludo mais alto que fornece mais informações para o programa de realinhamento trabalhar com (Montgomery et al., 2006a). Além disso, a denoização usando wavelets pode ser aplicada para diminuir os erros introduzidos por má relação sinal / ruído (Mawlawi et al., 2001; Turkheimer et al., 1999). Recentes [¹¹C] estudos em bolus de racloprida de liberação de DA induzida por tarefa publicada por Dagher e colaboradores (Hakyemez et al., 2008; Soliman et al., 2008; Zald et al., 2004) utilizar um novo processo de realinhamento (Perruchot e outros, 2004). Aqui, as regiões cerebrais, seguindo a segmentação automatizada a partir de imagens de ressonância magnética individuais, recebem curvas genéricas de tempo-atividade com base em dados anteriores. Os quadros adquiridos durante as varreduras experimentais são então realinhados automaticamente para os volumes alvo usando um algoritmo de realinhamento. Novos métodos, como o uso de software de rastreamento de movimento e correção de movimento durante o recolocação de dados no modo lista, estão em desenvolvimento e mostram confiabilidade superior no teste-reteste (Montgomery et al., 2006b). Esta abordagem só foi usada em um estudo de liberação de DA relacionada a tarefas até o momento (Sawamoto et al., 2008) e pode ser de particular valor neste contexto, pois a confiabilidade melhorada dos dados aumentará a capacidade de detectar pequenas mudanças na liberação do DA.

Para ilustrar a importância da correção apropriada do movimento da cabeça, revisitamos novamente nosso original [¹¹C] dados de videogame bolus de raclopride (Koepp et al., 1998). Na análise original, o movimento da cabeça, embora minimizado usando um colar ortopédico e suporte de cabeça, não foi corrigido. Além disso, o ROI do estriado foi definido como limiar usando um limiar fixo de 40% do máximo da imagem. Isso também pode produzir artefatos; Se aumentos sistemáticos no volume regional (devido ao movimento da cabeça) ocorrerem sob a ativação em comparação com a condição de repouso, a atividade medida diminuirá, o que pode levar a resultados falso-positivos. Para ilustrar o viés introduzido por essas abordagens, comparamos os dados originais com aqueles obtidos por meio de re-análise com realinhamento anatômico e ROI e realinhamento de FBF.

Para obter ROIs estriado e cerebelar anatomicamente definidos, usamos os critérios descritos Mawlawi et al., (2001) para definir estrias dorsais e ventrais em uma ressonância magnética posicionada no espaço do Instituto Neurológico de Montreal (MNI). A [¹¹Modelo C] racloprida foi construído no espaço MNI (Meyer et al., 1999) usando uma imagem média de varreduras 8 obtidas em controles saudáveis. Este molde foi então espacialmente transformado em espaço PET individual e os parâmetros de transformação resultantes foram usados ​​para transformar a ROI do estriado no espaço individual. Em seguida, combinamos a análise em ROIs redefinidos com a correção do movimento da cabeça usando realinhamento de FBF. As imagens dinâmicas não atenuadas corrigidas foram desenhadas usando um nível 2, ordem 64 Batalha Lemarie wavelet (Batalha 1987; Turkheimer et al., 1999). Os quadros foram realinhados em um único quadro que apresentava uma alta relação sinal / ruído, usando um algoritmo de informação mútua (Studholme et al., 1996) e os parâmetros de transformação foram então aplicados às correspondentes imagens dinâmicas corrigidas de atenuação. Este procedimento foi aplicado a todos os quadros para gerar uma imagem dinâmica corrigida pelo FBF.

tabela 2 apresenta os valores regionais da PA obtidos na análise original (Koepp et al., 1998) e os obtidos após a redefinição do ROI com o realinhamento subsequente do FBF. No estudo original, medidas repetidas ANOVA revelaram um efeito significativo de jogar o videogame (F₍₁₎= 7.72; p <0.01), que foi particularmente marcado no estriado ventral (ver tabela 2). Após a redefinição do ROI, a ANOVA mostrou apenas um efeito de nível de tendência de jogar o videogame (F₍₁₎ = 3.64; p= 0.10) e um efeito significativo da região (F₍₃₎= 90.98; p<0.01). Em comum com nossos resultados anteriores, mas de menor magnitude, os testes t post hoc revelaram uma redução significativa da PA no estriado ventral direito durante a condição de videogame (t₍₇₎= 4.94; p= 0.01; significante −7.3%), embora este efeito só tenha atingido significância no nível de tendência no estriado ventral esquerdo (t₍₇₎= 2.10; p= 0.07; significa −4.7%). Enquanto em nossos dados originais BP em todas as áreas correlacionadas com o desempenho da tarefa (Koepp et al., 1998), quando o ROI foi redefinido, não houve correlação entre o desempenho e a mudança na PA. Após a definição do ROI e realinhamento do FBF, a ANOVA mostrou um efeito global significativo da condição (F₍₁₎ = 7.44; p= 0.03) e região (F₍₃₎ = 22.23; p= 0.01). No entanto, as magnitudes de mudança foram muito menores tabela 2) e os testes t não revelaram alterações significativas nas regiões dorsal ou ventral do estriado.

  

tabela 2

Valores de potencial de ligação da racloprida [11C] obtidos por re-análise

Embora não tenhamos observado mudanças significativas no tamanho do ROI, ou correlações entre o tamanho do ROI e o desempenho durante a varredura, os efeitos experimentais diminuídos observados quando o ROI não-limiar foi usado na reanálise sugere que o movimento da cabeça pode ter influenciado nossos resultados publicados. Esta conclusão é ainda reforçada pela observação de que, quando a re-análise do FBF foi aplicada, a significância da magnitude das alterações detectadas foi ainda mais diminuída. Assim, não podemos exagerar a importância de métodos adequados de correção do movimento da cabeça para a análise da liberação de DA induzida pela tarefa usando [¹¹C] racloprida PET. A correção do movimento da cabeça também é de particular importância em estudos de liberação de DA evocada farmacologicamente quando o desafio farmacológico pode estar associado à ativação comportamental (por exemplo, anfetamina).

Cinética e timing da dopamina

Um fator mais importante pode ser a forma e o momento da curva de liberação do DA em comparação com a curva tempo-atividade do radiofármaco. A análise gráfica, após administração em bolus de [18F] -N-metilpiridol, mostrou que a mudança na taxa de captação é máxima para picos de DA grandes e depuração de DA lenta (Logan et al., 1991). Resultados semelhantes foram obtidos para a condição dual, abordagem de BI de varredura única; alterações na ligação específica após o desafio da anfetamina correlacionam-se com a altura do pulso DA (nM) e com a taxa de depuração da DA (min^-1), e correlações mais firmes são obtidas quando a mudança na ligação específica é correlacionada com a integral do pulso DA (μM · min) (Endres et al., 1997). Não está claro no momento se as curvas DA obtidas sob todos os estímulos fisiológicos serão suficientes para produzir um deslocamento significativo do radiofármador usando esta técnica.

Simulações realizadas por Morris e colegas (1995) para a abordagem em bolus pareada sugerem que as alterações da PA podem ser maximizadas quando a tarefa de ativação é realizada durante um longo período de tempo, e começaram na ou antes da administração do radiofármaco. Resultados semelhantes foram obtidos por Logan et al., (1991), onde a maior mudança na taxa de captação de [18F] -N-methylspiroperidol ocorreu quando a tarefa começou simultaneamente com injeção de radiofármaco, um achado também replicado em [¹¹C] simulações de raclopride de Endres et al., (1998). Yoder et al., (2004) demonstraram ainda que a mudança na BP pode ser marcadamente afetada pelo tempo de resposta DA em relação ao tempo de [¹¹C] concentração de raclopride após a administração bolus, uma interação denominada 'Disponibilidade Ponderada Eficaz' (EWA). Aqui, maiores alterações na PA foram detectadas se o início da resposta da DA ocorresse imediatamente antes de [¹¹C] administração de racloprida (Yoder et al., 2004). Além disso, a magnitude da mudança na PA refletiu não apenas a magnitude da liberação de DA (área sob a curva), mas também diferenças na cinética temporal da DA (ie o gradiente da curva de liberação de DA), com curvas rombas produzindo mudanças maiores na PA. dada quantidade de DA liberada (Yoder et al., 2004). Ao usar a abordagem de bolus pareado, recomenda-se, portanto, que as tarefas comecem pouco antes da administração do radiofármaco e continuem por uma duração significativa da varredura.

Melhoria farmacológica da liberação de dopamina

Uma estratégia interessante para aumentar a detecção de alterações induzidas pela tarefa na liberação de DA é o uso de inibidores de recaptação de DA tais como metilfenidato (MP), que tem sido usado com algum sucesso (Volkow et al., 2002b; Volkow et al., 2004). Como MP inibe a recaptação de DA liberada para o terminal pré-sináptico através de transportadores de dopamina, a liberação de DA acumula, produzindo assim uma magnitude maior de mudança em [¹¹C] ligação de racloprida (Volkow et al., 2002a). Entretanto, pequenas, mas significativas diferenças entre quatro combinações de condições (placebo ou MP mais controle ou ativação) são necessárias para efeitos aditivos claros serem observados, o que significa que essa abordagem tem sido difícil de validar; idealmente estudos dose-resposta de inibição de recaptação são necessários. Além disso, a absorção variável da MP oral introduzirá algum ruído nessas medidas. Também é necessário cuidado, pois os inibidores de recaptação de DA também podem produzir efeitos adicionais no fluxo sanguíneo regional, ou na liberação de DA por ação em outros sistemas de neurotransmissores. No entanto, a inibição da recaptação de AD pode, teoricamente, ser uma "manobra de melhoria farmacológica" útil para a liberação de DA induzida por tarefa de imagem.

Análise baseada em voxel

Diferenças na PA entre as condições de controle e ativação também podem ser determinadas usando análise paramétrica. A análise padrão do voxel pode ser realizada usando o software de mapeamento paramétrico estatístico (SPM) (Friston e outros, 1995); (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/). Uma outra abordagem é o método estatístico de voxel de Aston et al., (2000), atualmente disponível para dados obtidos usando varreduras de bolus pareadas. Diferente da abordagem usual de SPM, o método de Aston et al., (2000), usa resíduos do ajuste de mínimos quadrados do modelo cinético para estimar o desvio padrão das medições de PA em cada voxel a partir do ruído de dados dinâmicos. Estes desvios padrão são então usados ​​para estimar a estatística t em cada voxel e, em proporção ao número de quadros de tempo nos dados dinâmicos, os graus de liberdade (df) são, portanto, grandemente aumentados. As simulações mostraram que a sensibilidade estatística para detectar mudanças na PA foi grandemente aumentada; de fato, mudanças poderiam ser detectadas em sujeitos individuais em condições experimentais em dados simulados (Aston et al., 2000). Ao considerar o que é atualmente conhecido sobre a neuroanatomia do corpo estriado (ver acima), parece prudente que as abordagens baseadas em voxel sejam apresentadas ao lado de análises baseadas em ROI.

Desempenho motor e aprendizado motor sequencial

Vários estudos mostraram que D_2/3 o radiotraçador BP no estriado dorsal diminui quando os sujeitos executam movimentos repetitivos dos membros durante a varredura; Os paradigmas incluem uma tarefa de escrita à mão, extensão / flexão do pé e movimentos simples dos dedos (Badgaiyan et al., 2003; Goerendt et al., 2003; Lappin et al., 2008; Lappin et al., 2009; Larisch et al., 1999; Ouchi et al., 2002; Schommartz et al., 2000). Estas diminuições na BP foram relatadas após [¹²³I] IBZM SPET (Larisch et al., 1999; Schommartz et al., 2000), emparelhado bolus [¹¹C] racloprida PET (Goerendt et al., 2003; Lappin et al., 2009; Ouchi et al., 2002) ou [¹¹C] deslocamento do bolus de racloprida (Badgaiyan et al., 2003) metodologias. O único estudo para relatar resultados negativos administrados [¹¹C] racloprida após a conclusão de uma tarefa motora (corrida em esteira) (Wang et al., 2000), sugerindo que pode haver uma necessidade de liberação contínua de DA na presença do radiofármaco para que efeitos significativos sejam observados. O estudo positivo de Schommartz et al., (2000) foi o primeiro estudo de liberação de DA induzida por tarefa a empregar uma condição de controle sem repouso; [¹²³I] A vinculação do IBZM em uma tarefa de caligrafia foi comparada com aquela em uma tarefa de leitura, considerada como envolvendo uma carga cognitiva equivalente, mas sem os requisitos motores. Conforme detalhado em tabela 3, esta abordagem já foi adotada em vários estudos.

Algumas evidências sugerem que a liberação de DA também pode mediar o aprendizado motor. Reduções generalizadas no estriado [¹¹C] ligação de racloprida foi recentemente relatada durante uma tarefa de aprendizado de sequência dedo usando um único bolus mais constante paradigma de infusão (Garraux et al., 2007), apesar de a condição de controle não corresponder à saída do motor, a liberação de DA associada à aprendizagem motora não pôde ser dissociada daquela associada ao desempenho motor. O uso de condições de controle motor para investigar mudanças no DA que podem especificamente se relacionar com a aprendizagem motora tem sido empregado em dois estudos de Badgaiyan e colegas (Badgaiyan et al., 2007; Badgaiyan et al., 2008). Aqui, o aprendizado implícito e explícito de seqüências motoras complexas, relativas a uma condição de controle motor, aumentou [¹¹C] deslocamento de racloprida no caudado e putâmen (Badgaiyan et al., 2007; Badgaiyan et al., 2008). Entretanto, como esses estudos usaram um¹¹C] paradigma de deslocamento de bolus único de raclopride, os efeitos confundidores das alterações do fluxo sanguíneo não podem ser excluídos (ver acima). Recentemente, comparamos a liberação de DA durante o aprendizado da seqüência motora e a execução de uma sequência motora dentro de indivíduos usando bolus pareado [¹¹C] análises de racloprida (Lappin et al., 2009), e não encontrou diferenças significativas em [¹¹C] raclopride entre o aprendizado e a execução da seqüência, embora ambas as condições tenham diminuído significativamente [¹¹C] ligação de racloprida no corpo estriado sensório-motor e associativo em comparação com os valores basais de repouso. Esse resultado, portanto, questiona até que ponto os componentes de tarefas motoras e cognitivas podem ser separados em termos de liberação de DA em subdivisões do estriado.

Processos relacionados à recompensa

Os estudos de 11C-raclopride PET investigaram o papel do DA estriatal em vários aspectos da recompensa em humanos. Com relação ao consumo de recompensa, Small et al., 2003 demonstraram que diminuições em [¹¹C] racloprida BP ocorre no caudado dorsal e no putâmen dorsal, após o consumo de uma 'refeição favorita' imediatamente antes do escaneamento (Small et al., 2003). Neste estudo, as diminuições induzidas pela alimentação em¹¹C] raclopride BP, que foram observados em indivíduos previamente privados de alimentos, foram correlacionados com classificações subjetivas de agradabilidade, fome e saciedade.

Estudos em animais experimentais revelam que a relação entre recompensa e níveis de DA estriatais é complexa. Embora os estudos de microdiálise demonstrem que a pressão de alavanca para reforçadores naturais, como alimentos, aumenta a liberação de estriatal (por exemplo: Hernandez et al., 1988), pesquisas adicionais indicam que é a exigência de resposta operante (pressão da alavanca), em vez da presença da própria recompensa, que está associada ao aumento de DA (Salamone et al., 1994; Sokolowski e outros, 1998). Isto é espelhado em estudos humanos de liberação de DA; diminuição do 11C-racloprida estriado BP é observada durante umZald et al., 2004) mas não uma tarefa de recompensa passiva (Hakyemez et al., 2007). Diminui em [¹¹C] raclopride BP no estriado ventral e dorsal também foram recentemente detectados em pacientes parkinsonianos durante uma tarefa de jogo que requer respostas ativas (Steeves et al., 2009). Curiosamente, no estriado ventral, a mudança em [¹¹C] racloprida A PA foi maior em pacientes com distúrbio do jogo patológico do que em pacientes controle, enquanto a disponibilidade basal do receptor D2 / 3 foi menor (Steeves et al., 2009). Isso está de acordo com pesquisas com animais sugerindo que a baixa disponibilidade de receptores D2 / 3 pode mediar a vulnerabilidade à dependência (Dalley et al., 2007), e que os aspectos da dependência podem ser mediados pela liberação sensibilizada da DA (Robinson and Berridge, 2000; Volkow et al., 2006).

Em animais, como uma sugestão torna-se emparelhada com uma recompensa durante o condicionamento pavloviano, os aumentos na taxa de disparo dos neurónios DA tornam-se mais sintonizados com a sugestão de previsão de recompensa do que com a própria recompensa (Schultz 1998), de modo que os aumentos na liberação do corpo estriado ocorrem na apresentação da sugestão (Kiyatkin et al., 1996; Phillips e outros, 2003). Recentemente, a liberação de DA induzida por estímulo foi investigada usando uma tarefa de incentivo monetário atrasada (Schott et al., 2008). Em comparação com uma condição de controle neutro (projetada para minimizar as diferenças sensório-motoras e cognitivas entre as condições), as diminuições em [¹¹C] racloprida BP foram observados no estriado ventral esquerdo (nucleus accumbens). Volkow e cols.., (Volkow et al., 2002b; Volkow et al., 2006) investigaram liberação de DA induzida por estímulo em voluntários privados de comida ou dependentes de cocaína. Em indivíduos com privação alimentar, as sugestões associadas aos alimentos não alteraram significativamente [¹¹C] raclopride BP no estriado, exceto quando combinado com metilfenidato (Volkow et al., 2002b). No entanto, em voluntários viciados em cocaína, os estímulos associados às drogas transmitidos por meio de um vídeo de compra simulada, preparação e consumo de crack provocaram quedas significativas no estriatalgia dorsal [¹¹C] racloprida BP. TEstas alterações estão correlacionadas com auto-relatos de desejo e podem estar relacionadas a aspectos habituais da ingestão compulsiva de drogas. (Volkow et al., 2006). Juntos, esses resultados são consistentes com a hipótese de que a antecipação de recompensa e o aprendizado de reforço podem estar relacionados às respostas do DA no estriado ventral, mas que o processo de DA vinculado a comportamentos habituais na dependência é mediado por regiões dorsais do estriado (Porrino e outros, 2004).

Há alguma evidência de que, em distúrbios clínicos, os placebos de drogas também podem agir como indicadores preditivos de recompensa, já que a administração de placebo pode levar à expectativa de benefícios clínicos, como alívio da dor, que funcionam como recompensas (de la Fuente-Fernandez e outros, 2004). A libertação de DA induzida por placebo através do estriado foi observada em doentes com doença de Parkinson após administração de solução salina em vez de apomorfina (de la Fuente-Fernandez e outros, 2001; de la Fuente-Fernandez e outros, 2002) e durante a simulação de EMTr (Strafella et al., 2006). No estudo da apomorfina, a mudança de [¹¹C] ligação de racloprida no estriado dorsal correlacionada com a quantidade de benefício clínico relatada após a administração de placebo (de la Fuente-Fernandez e outros, 2001; de la Fuente-Fernandez e outros, 2002; de la Fuente-Fernandez e outros, 2004) e uma tendência semelhante, mas não significativa, foi observada após EMTr (Strafella et al., 2006). Embora apenas observada usando voxel-wise e não ROI análise, um resultado semelhante no estriado ventral foi recentemente sugerido após a administração de um placebo para glicose em homens em jejum (Haltia et al., 2008). Esses estudos, realizados por diferentes grupos, utilizaram varreduras em bolus pareadas. Aumento do DA extracelular no corpo estriado em resposta à administração de placebo também foi observado em estudos de analgesia usando metodologia de BI; [¹¹C] racloprida BP diminuiu na condição placebo tanto durante a expectativa de dor (Scott et al., 2007a) e durante o parto do estímulo doloroso (Scott et al., 2008). Aqui, a liberação de DA no estriado ventral parecia estar particularmente associada à resposta placebo (Scott et al., 2007a; Scott et al., 2008). Diminuiu [¹¹C] racloprida A BP também pode ser particularmente aparente no estriado ventral quando comprimidos placebo são administrados no lugar de drogas psicoestimulantes; quando os comprimidos de placebo, idênticos aos comprimidos de anfetamina anteriormente administrados, foram administrados num cenário ambiental previamente emparelhado com administração de anfetaminas, diminuições marcadas em [¹¹C] racloprida no estriado ventral foram detectados (23%) (Boileau et al., 2007).

Na novela [¹¹C] método de deslocamento de racloprida de Pappata et al.2002,) significativo [¹¹C] deslocamento da racloprida no estriado ventral ocorreu em uma condição de ganho monetário inesperado (Pappata et al., 2002). Usando um estudo cuidadosamente projetado com uma condição de controle sensório-motora apropriada e um¹¹C] técnica de modelagem de racloprida, tem sido demonstrado que recompensas monetárias imprevisíveis aumentam os níveis de DA no núcleo caudado medial esquerdo (Zald et al., 2004). Como afirmado acima, de acordo com os estudos de microdiálise de resposta operante em animais (Salamone et al., 1994), este aumento na DA parece dependente da exigência de que os sujeitos façam uma resposta comportamental, uma vez que nenhum aumento na AD foi observado durante uma tarefa de recompensa passiva (Hakyemez et al., 2008). Curiosamente, durante as tarefas de recompensa ativa e passiva, o aumento de [¹¹C] ligação de racloprida foram detectados no putâmen, indicando diminuição na liberação de DA, possivelmente devido à retenção das recompensas esperadas (Hakyemez et al., 2008; Zald et al., 2004). Da mesma forma, quando o álcool previa pistas enquanto os participantes estavam no scanner, mas o álcool não era administrado até que a varredura terminasse, aumentos em [¹¹C] raclopride foram observados no estriado ventral direito (Yoder et al., 2009). Aumenta em [¹¹C] ligação de racloprida também foi observada no estriado dorsal de homens em jejum que receberam placebo para glicose (Haltia et al., 2008). Embora não estejam claros no momento, esses resultados podem estar relacionados a diminuições na queima neuronal de DA que foram observadas em animais quando as recompensas esperadas são omitidas ('erro de predição negativo') (Schultz, 1997; Schultz, 1998) e um equilíbrio alterado entre os efeitos potencialmente opostos (Grace, 1991) da liberação de DA fásica e do nível de atividade dopaminérgica tônica (população) em [¹¹C] ligação de racloprida (Hakyemez et al., 2008). Embora interessante, trabalho substancial em animais experimentais investigando mudanças no estriatal [¹¹C] ligação de racloprida em relação ao disparo neuronal tônico e fásico DA, e sob diferentes paradigmas de recompensa em animais acordados (Patel e outros, 2008), é necessário antes que esses efeitos possam ser claramente interpretados.

A literatura animal sobre liberação de DA em recompensa e reforço apresenta um quadro complexo, e o papel preciso de DA em diferentes divisões do estriado na aprendizagem de recompensa e reforço ainda está em debatee (Salamone 2007). WEmbora esses estudos de PET ofereçam evidências convincentes de liberação de DA no corpo estriado em vários paradigmas de recompensa, a direção, magnitude e seletividade regional dessas respostas provavelmente dependem de fatores como contingências de recompensa / reforço e previsibilidade, condicionamento e formação de hábito, como é o caso. caso na literatura animal.

Estresse psicológico e dor

Em animais, a liberação cortical e estriatal de DA aumenta após a exposição a estressores, como restrição crônica, choque no pé ou cauda (Abercrombie et al., 1989; Imperato et al., 1991; Sorg et al., 1991). Acredita-se que o estresse seja um fator importante no desenvolvimento de distúrbios como esquizofrenia e depressão, e essa associação pode ser mediada por alterações moleculares nos sistemas DA (Butzlaff et al., 1998; Howes et al., 2004; Thompson et al., 2004; Walker et al., 1997). A resposta do DA estriado ao estresse usando [¹¹C] raclopride PET foi investigada usando tarefas aritméticas como estressores psicológicos (Montgomery et al., 2006a; Pruessner et al., 2004; Soliman et al., 2008) e estresse doloroso (Scott et al., 2006; Scott et al., 2007b). O desenho experimental empregado em dois estudos do mesmo grupo (Pruessner et al., 2004; Soliman et al., 2008) usou uma tarefa aritmética que foi realizada na frente de um investigador do estudo, que regularmente deu feedback verbal negativo. Este design é pensado para induzir particularmente estresse psicossocial. Na condição de estresse diminui em [¹¹C] ligação de raclopride eram aparentes e estes eram particularmente notáveis ​​no striatum ventral. Curiosamente, as diminuições em [¹¹C] ligação de raclopride foram apenas aparentes em indivíduos vulneráveis ​​(aqueles que relatam baixo cuidado materno ou pontuando altamente em uma escala negativa de esquizotipia). Em uma tarefa aritmética diferente, mas relativa a uma condição de controle correspondente e usando BI de condição dupla [¹¹C] administração de racloprida, não foi possível detectar qualquer liberação de DA induzida por estresse (Montgomery et al., 2006a). Essa diferença pode ser porque a tarefa pode não ter sido tão carregada de estresse psicossocial, ou pode estar relacionada ao fato de que apenas uma pequena proporção desses voluntários relatou baixo cuidado materno. Em semelhança a isto, o estudo em bolus de Volkow et al., (2004), realizado em indivíduos que não foram selecionados com base na vulnerabilidade ao estresse, não mostrou diferença¹¹C] ligação de racloprida durante uma tarefa aritmética, exceto na presença de metilfenidato. Portanto, a vulnerabilidade dos sujeitos e o grau em que as tarefas são carregadas no estresse psicossocial (além do desafio cognitivo da tarefa aritmética) podem ser importantes para induzir a liberação do DA.

O uso de estímulos dolorosos como estressores pode causar uma grande resposta DA. Usando metodologia de BI, grandes reduções em [¹¹C] racloprida BP ocorreu através do estriado na administração de solução salina hipertônica ao músculo masseter (Scott et al., 2006; Scott et al., 2007b). Curiosamente, embora as mudanças nas áreas do estriado dorsal estivessem particularmente associadas às classificações de dor, as do estriado ventral correlacionavam-se com um estado afetivo negativo e classificações de medo (Scott et al., 2006). Estes dados indicam que a liberação de DA no estriado no cérebro humano pode ocorrer em resposta a aversão (Scott et al., 2006; Scott et al., 2007b) bem como gratificante (Hakyemez et al., 2008; Small et al., 2003; Volkow et al., 2006; Zald et al., 2004) estímulos.

Tarefas e estados cognitivos

Estudos funcionais de ressonância magnética e rCBF revelam ativação estriatal durante o desempenho de várias tarefas cognitivas, incluindo planejamento espacial, memória de trabalho espacial e deslocamento de conjuntos (Dagher et al., 1999; Mehta et al., 2003; Monchi et al., 2001; Monchi et al., 2006b; Owen et al., 1996; Owen 2004; Rogers et al., 2000). Embora menos trabalho tenha sido realizado nessa área, as contribuições dopaminérgicas para alguns aspectos do funcionamento cognitivo foram investigadas usando o PET. Em particular, diminui em [¹¹C] raclopride BP foram observados ao planejar um turnoMonchi et al., 2006a) e durante o ordenamento do território (Lappin et al., 2009) e tarefas de memória de trabalho espacial (Sawamoto et al., 2008). Enquanto diminui em [¹¹C] raclopride BP foram detectados em comparação com as condições de controle não-repouso nas investigações de Monchi et al., 2006a e Sawamoto et al., 2008; na investigação do planejamento espacial de Lappin et al., (2009) os componentes cognitivos da tarefa não poderiam ser claramente separados dos componentes motores. Interessante, os resultados de todos esses estudos sugerem que os efeitos podem ser maiores no caudado, o que estaria de acordo com as previsões da anatomia do estriado (Alexander et al., 1986; Haber et al., 2000) eo modelo de subdivisão funcional (Martinez e outros, 2003) que sugerem que DA no caudado (estriado associativo) pode modular particularmente funções cognitivas.

Finalmente, algumas evidências sugerem que [¹¹C] racloprida Os valores da PA também podem variar de acordo com o estado cognitivo interno do indivíduo, quando nenhum resultado comportamental é necessário. A mediação do Yoga-Nidra está associada à diminuição da PA no estriado ventral (Kjaer et al., 2002) e um pequeno estudo sugeriu que a incerteza voluntária do procedimento experimental (se o álcool seria ou não infundido) também altera a PA basal (Yoder et al., 2008). Embora seja necessária confirmação adicional, este último estudo, juntamente com os do estresse psicológico em indivíduos vulneráveis ​​(Pruessner et al., 2004; Soliman et al., 2008) pode ilustrar a importância de condições experimentais cuidadosamente controladas durante as investigações PET de liberação de DA.

Os autores gostariam de agradecer ao Prof. Alain Dagher (Instituto Neurológico de Montreal, McGill University, Montreal, Canadá) e à Dra. Stephanie Cragg (Universidade de Oxford, Reino Unido) por sua contribuição valiosa para este manuscrito.

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