Os Efeitos do Estabilizador de Monoamina (-) - OSU6162 no Desejo em Indivíduos Dependentes de Álcool: Um Estudo de Laboratório Humano (2015)

Khemiri, Lotfi et al. Neuropsicofarmacologia Europeia

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, Olof Beck, Arvid Carlsson, Johan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Artigo Esboço

1. 1. Introdução
2. 2. Procedimentos experimentais
   1. 2.1. Participantes
   2. 2.2. Design de estudo
   3. 2.3. Sessões de teste de desejo de álcool
   4. 2.4. Medidas clínicas
   5. 2.5. Tarefa comportamental de impulsividade
   6. 2.6. Análise Estatística
3. 3. Resultados
1. 3.1. Participantes
2. 3.2. OSU6162 não atenuou classificações subjetivas de desejo induzido por sugestão
3. 3.3. OSU6162 atenuou classificações subjetivas de craving induzido pelo priming
4. 3.4. A capacidade do OSU6162 de atenuar o desejo por álcool foi impulsionada por indivíduos com alta impulsividade na linha de base
5. 3.5. OSU6162 não teve efeito significativo no consumo, desejo ou humor durante o tratamento
6. 3.6. Efeitos colaterais
7. 4. Discussão
8. Financiamento e Divulgação
9. Contribuintes
10. Fonte de financiamento
11. Apêndice A. Material Suplementar
12. Referências

Sumário

A dependência do álcool está associada a um sistema de dopamina desregulado que modula a recompensa, o desejo e a cognição. O estabilizador de monoamina (-) - OSU6162 (OSU6162) pode neutralizar estados hiper e hipodaminérgicos e recentemente demonstramos que ele atenua os comportamentos mediados pelo álcool em ratos que bebem a longo prazo. O presente estudo de laboratório exploratório humano de Fase II investigou, pela primeira vez, os efeitos de OSU6162 sobre o desejo induzido por estímulo e estimulação em indivíduos dependentes de álcool.

Cinqüenta e seis indivíduos dependentes de álcool foram randomizados para um período de tratamento com 14-dia de OSU6162 ou placebo após os níveis de impulsividade basais terem sido determinados usando a Tarefa de Sinal de Parada. No Dia 15, os participantes foram submetidos a um teste laboratorial de compulsão alcoólica composto por sessões de fissura induzidas por: i) estímulos ativos específicos para álcool, ii) estímulos neutros e iii) priming - consumo de bebida alcoólica (0.20g etanol / kg peso corporal) .

As classificações subjetivas de desejo por álcool foram avaliadas usando a versão abreviada do Desire for Alcohol Questionnaire e escalas visuais analógicas (VAS). O tratamento com OSU6162 não teve efeito significativo no desejo por álcool induzido por estímulo, mas atenuou significativamente o desejo induzido por injeção. A análise exploratória revelou que esse efeito foi impulsionado pelos indivíduos com alta impulsividade basal. Além disso, o OSU6162 diminuiu significativamente o gosto subjetivo do álcool consumido (VAS). Embora o presente período de tratamento com 14-dia, mostrou que OSU6162 era seguro e bem tolerado, este estudo exploratório laboratorial humano não foi projetado para avaliar a eficácia do OSU6162 para afetar o consumo de álcool. Assim, um maior ensaio clínico de eficácia controlada por placebo é necessário para investigar melhor o potencial de OSU6162 como um novo medicamento para dependência de álcool.

Palavras-chave:

Álcool, Vício, Desejo, Impulsividade, Estabilizador de dopamina, OSU6162

1. Introdução

O sistema de dopamina mesolímbica é um sistema neurobiológico bem estudado no desenvolvimento e manutenção da dependência de drogas e álcool. Os efeitos agudos de reforço das drogas aditivas, incluindo o álcool, são mediados em parte pelo aumento da liberação de dopamina no nucleus accumbens (Boileau et al., 2003, Di Chiara e Imperato, 1988, Imperato e Di Chiara, 1986), ativando a dopamina D₂ receptores (Nowak et al., 2000). Em indivíduos dependentes de álcool, estudos de imagem cerebral usando tomografia por emissão de pósitrons (PET) revelaram uma redução na disponibilidade de receptores dopaminérgicos D2 sugeridos para refletir uma regulação negativa compensatória induzida pela ingestão crônica de álcool que também foi associada a um risco subsequente de recaída (Heinz et al., 2009, Heinz et al., 2005, Volkow et al., 1996). Além disso, a disfunção da dopamina observada nos estudos em humanos foi correlacionada com a gravidade do desejo de álcool, bem como uma ativação aumentada em regiões estriadas do cérebro quando expostos a sinais relacionados ao álcool, refletindo um viés de atenção para as pistas específicas e risco de recaída (Heinz et al., 2004). Além disso, foi recentemente demonstrado que indivíduos dependentes de álcool têm níveis diminuídos de dopamina também no córtex pré-frontal (Narendran e outros, 2014), sugerindo que os déficits corticais de dopamina podem contribuir para os prejuízos cognitivos (por exemplo, redução do controle de impulsos e atenção) vistos em indivíduos dependentes de álcool (Goldstein e Volkow, 2011, Stavro e outros, 2012). De fato, estudos recentes investigaram as implicações dos elos neurais relacionados à mudança no sistema de dopamina e comportamentos impulsivos, para entender sua suposta relevância na dependência de álcool. Os resultados indicam uma associação entre o uso de álcool, aumento da impulsividade, uma resposta subjetiva elevada ao álcool (Leeman et al., 2014) e aumento dos níveis de dopamina (Boileau et al., 2003), sugerindo que a impulsividade (Dick et al., 2010) e a resposta subjetiva ao álcool (Crabbe et al., 2010) são fatores de risco para dependência de álcool.

O sistema de dopamina já havia sido avaliado como um alvo potencial de tratamento para a dependência de álcool, no entanto, estudos com antagonistas e agonistas dopaminérgicos tradicionais têm sido desencorajadores (Swift, 2010). O uso de antagonistas da dopamina (isto é, neurolépticos) é ainda limitado por efeitos colaterais graves, incluindo anedonia e reações extrapiramidais resultantes da excessiva inibição dopaminérgica. Contudo, recentemente o modafinil (um modulador do transportador de dopamina) e o aripiprazol (um composto comercial conceitualmente desenvolvido a partir do D2-agonista parcial (-) - 3PPP (Carlsson e Carlsson, 2006) demonstrou diminuir a ingestão de álcool e fissura em indivíduos dependentes de álcool (Joos e outros, 2013, Martinotti et al., 2009, Martinotti et al., 2007, Myrick et al., 2010, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008). Estes resultados indicam que agentes dopaminérgicos sem antagonismo ou agonismo completos são promissores para o tratamento eficaz da dependência de álcool.

O estabilizador de monoamina (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994), é um desenvolvimento adicional de (-) - 3PPP com a capacidade de estimular, suprimir ou não mostrar nenhum efeito sobre a atividade da dopamina dependendo do tom dopaminérgico predominante. Este conceito foi postulado com base em um estudo com PET em macacos rhesus onde infusões de OSU6162 induziram um efeito dopaminérgico dependente do tônus ​​com uma redução na taxa de influxo do estriado L- [11C] DOPA em macacos com altos valores basais e um aumento de L- estriado [ 11C] taxa de influxo de DOPA em animais com valores basais baixos (Tedroff et al., 1998). O mecanismo de ação não é, contudo, completamente compreendido e, embora in vitro estudos indicam que o OSU6162, tal como o aripiprazol, actua como um agonista parcial nos receptores D2 (Kara et al., 2010, Seeman e Guan, 2007), os estudos comportamentais não conseguiram demonstrar qualquer actividade intrínseca do composto (Natesan e outros, 2006, Sonesson et al., 1994). Em vez disso, foi sugerido que o OSU6162 produz efeitos funcionalmente opostos ao agir como um antagonista em ambos os autoreceptores pré-sinápticos e pós-sinápticos D₂ receptores (Carlsson et al., 2004, Lahti et al., 2007, Rung et al., 2008, Sonesson et al., 1994) OSU6162 parece ser clinicamente seguro com efeitos colaterais de gravidade moderada em voluntários saudáveis ​​(Rodríguez et al., 2004) e doentes com, por exemplo, doença de Huntington e fadiga mental após acidente vascular cerebral e traumatismo cerebral (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999). Assim, uma vantagem do OSU6162 em comparação com os antagonistas tradicionais de D2, pode ser a falta de reações extrapiramidais (Carlsson e Carlsson, 2006).

Recentemente, identificamos o OSU612 como um novo medicamento em potencial, mostrando que ele atenua o consumo voluntário de álcool, a procura de álcool, a retirada e o restabelecimento da procura de álcool em ratos que consomem a longo prazo. (Steensland e outros, 2012). Além disso, o potencial da OSU6162 para direcionar o sistema dopaminérgico em regiões cerebrais relevantes para a dependência do álcool é apoiado por um recente estudo de PET humano mostrando que o OSU6162 se liga preferencialmente aos receptores D2 / D3 no estriado (Tolboom et al., 2014) e nosso recente estudo de microdiálise demonstrou que o composto pode neutralizar um estado hipodopaminérgico em ratos de consumo prolongado (Feltmann, et al., Addiction Biology, 2015). Com base nesses resultados, o presente estudo avaliou os efeitos do OSU6162 no craving induzido por cue e priming em indivíduos dependentes de álcool em um estudo de laboratório em humanos, controlado por placebo, em fase II. Baseado no crescente corpo de pesquisas indicando uma sobreposição neurobiológica significativa entre impulsividade e dependência de álcool (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) e o conhecimento de que a impulsividade é um importante preditor do resultado do tratamento (Joos e outros, 2013, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008) também investigamos se a impulsividade basal previu a reatividade e a resposta ao tratamento para OSU6162.

2. Procedimentos experimentais

2.1. Participantes

Cinqüenta e seis indivíduos dependentes de álcool em busca de tratamento foram recrutados através de anúncios públicos. O médico do estudo forneceu informações verbais e escritas sobre os procedimentos, antes de solicitar o consentimento informado por escrito dos participantes. Indivíduos que completaram o estudo e a visita de acompanhamento foram compensados ​​com 1500 Swedish Crowns (aproximadamente 180 USD). O estudo foi aprovado pelo comitê regional de ética em Estocolmo e pela Swedish Medical Products Agency, registrado no Banco de Dados Europeu de Ensaios Clínicos (EudraCT; 2011-003133-34), monitorado pela Karolinska Trial Alliance e conduzido de acordo com as Boas Práticas Clínicas e a Declaração de Helsinque.

Após uma breve entrevista por telefone, os participantes em potencial foram convidados para o ambulatório do Stockholm Center for Dependency Disorders, Hospital Universitário Karolinska (KUH) para uma visita de triagem que consiste em exame físico, avaliação psiquiátrica, amostras de sangue, bafômetro, urina e eletrocardiograma (ECG). , Instrumento Mortara ELI150c). Resumidamente, os indivíduos incluídos estavam entre 20 e 55 anos, cumprindo os critérios do DSM-IV para dependência de álcool, tinham pelo menos 45 dias de consumo pesado (HDD; definido como um dia com consumo de pelo menos 5 ou 4 12 g de álcool por bebida) para homens e mulheres, respectivamente) nos últimos dias 90 da inclusão e que não consumiram álcool durante um mínimo de quatro e um máximo de 14 dias antes da inclusão, confirmado por Time Line Follow Back (TLFB) entrevista ((Sobell e Sobell, 1992) e bafômetro. Resumidamente, os critérios de exclusão foram o cumprimento dos critérios do DSM-IV para qualquer outro tipo de transtorno por uso de substâncias (exceto nicotina), os critérios do DSM-IV para esquizofrenia, transtorno bipolar, depressão maior ou presença de qualquer cardiopatia prévia de anormalidades clinicamente significativas no ECG. Os critérios completos de inclusão e exclusão são fornecidos em informação suplementar (SI)).

2.2. Design de estudo

Neste estudo controlado por placebo, duplo cego, os participantes foram randomizados para receber OSU6162 ou comprimidos placebo correspondentes (Galenica AB, Malmö, Suécia) durante um período de tratamento de dia 14 e foram instruídos a tomar medicação de acordo com o seguinte calendário: 1 – 5: 10 mg × 2; Dia 6 – 10: 15 mg × 2; Dia 11 – 14: 30 mg × 2. A duração do período de tratamento baseou-se numa recomendação da Swedish Medical Products Agency, uma vez que o presente estudo foi o primeiro a avaliar o OSU6162 numa população dependente de álcool. O procedimento de randomização SI para detalhes) foi feito pela Karolinska Trial Alliance, sem o envolvimento da equipe de pesquisa e a medicação foi dispensada à clínica de pesquisa pela farmácia KUH. O estudo incluiu três visitas de acompanhamento durante o período de tratamento do dia 14 e uma sessão de teste de desejo de álcool baseado em laboratório no dia 15 (dia do teste). As visitas de acompanhamento incluíram ECG, coleta de amostras de sangue e urina, dispensação de medicamentos, teste do bafômetro e relato de bebida, humor e eventos adversos. Os participantes foram instruídos a absterem-se de beber durante o período de tratamento, embora beber não fosse motivo para exclusão. No entanto, a ingestão de álcool no dia anterior e no dia do teste (confirmado via TLFB e bafômetro) resultou em exclusão da sessão de teste de desejo para evitar viés na experiência de desejo subjetivo.

No dia do teste, os participantes chegaram à clínica de pesquisa pela manhã e tomaram a dose final da medicação do estudo na presença de uma equipe de pesquisa. A nicotina e a cafeína foram permitidas antes da chegada, mas não durante o dia do teste. Após a conclusão das sessões experimentais do desejo, os participantes receberam o almoço e o interrogatório e permaneceram na clínica de pesquisa até ficarem sóbrios. Todos os participantes foram encaminhados para tratamento dentro do Centro de Estocolmo para Distúrbios de Dependência.

2.3. Sessões de teste de desejo de álcool

As sessões de testes laboratoriais humanos são modificadas de (Hammarberg et al., 2009), e os procedimentos são descritos em detalhes SI. Resumidamente, o teste compreendeu três sessões de desejo induzidas por: i) estímulos específicos para álcool ativo, ii) estímulo neutro e iii) preparação inicial - ingestão de bebida alcoólica (0.20 g etanol / kg peso corporal).

A ordem das sessões de sinalização (estímulo ativo e estímulo neutro) foi aleatória e contrabalançada entre os participantes, dentro de cada grupo de tratamento. Durante cada sessão, as avaliações subjetivas do desejo por álcool foram coletadas antes, imediatamente depois e nos minutos 5 e 10 após a apresentação da sugestão (a média dos dois últimos momentos foi definida como medidas “pós-sugestão”). O desejo foi avaliado usando a versão sueca encurtada do Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) (Love et al., 1998) composto por oito artigos (Tabela S1) marcou em uma escala Likert de sete pontos onde 1 e 7 indicaram “Não concordo de todo” e “Concordam totalmente”, respectivamente, bem como uma Escala Visual Analógica de item único (VAS, variando de 0 a 100) medindo “ Quanto desejo por álcool você experimenta agora? ”.

Após as sessões de sugestão, foi realizada a sessão de preparação, durante a qual cada participante tomou primeiro um gole de sua bebida alcoólica preferida antes de terminar a bebida. Avaliações subjetivas de craving foram coletadas: antes, imediatamente após, assim como 5, 10, 25 e 40 minutos após o término da bebida alcoólica (a média dos quatro últimos pontos de tempo foram definidos como medidas pós-bebida) e avaliados com Short -DAQ e VAS como descrito acima. Para captar efeitos subjetivos imediatamente após o primeiro gole de álcool, os itens VAS de “desejo”, “ansiedade” e “excitação” foram coletados. Além disso, um item VAS de “gosto” foi incluído como uma emenda ao protocolo após os primeiros participantes do 15.

2.4. Medidas clínicas

A avaliação psiquiátrica foi feita no rastreamento usando a Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV (Associação Americana de Psiquiatria, 2000). O humor e o desejo durante o tratamento foram avaliados utilizando a Escala de Auto-Avaliação da Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS-S) (Svanborg e Asberg, 2001) e a Penn Alcohol Craving Scale (PACS) (Flannery et al., 1999), respectivamente. O consumo de álcool foi quantificado como a mudança entre a inclusão e o dia do teste em níveis séricos percentuais de HDD (autorrelato de TLFB) e fosfatidiletanol (S-PEth) (analisados ​​pelo laboratório de química clínica, KUH). Presença de drogas ilícitas, por exemplo, anfetaminas, cocaína, cannabis (THC) ou opiáceos foi avaliada em visitas de acompanhamento semanais usando varetas de urina. A verificação de amostras positivas foi realizada no laboratório acima mencionado. A conformidade com OSU6162 foi medida pelas concentrações plasmáticas (metodologia de SI) na segunda visita de acompanhamento e no dia do teste, e a contagem de comprimidos em cada visita. O ECG foi registrado e avaliado por um cardiologista como uma medida de segurança na segunda visita de acompanhamento e no dia do teste.

2.5. Tarefa comportamental de impulsividade

Durante a visita de inclusão (antes da ingestão da medicação do estudo), os participantes realizaram a Tarefa de Sinal de Parada (SST - Stop Signal Task). SI para detalhes metodológicos), um teste neuropsicológico computadorizado amplamente utilizado como medida de impulsividade (Aron et al., 2003, DeVito et al., 2009). O resultado de interesse foi o tempo de reação do sinal de parada (SSRT) - uma medida da capacidade dos participantes de inibir uma resposta prepotente. Cada participante foi definido como sendo alto ou baixo impulsivo, com base na divisão mediana dos escores SSRT de acordo com estudos anteriores em indivíduos dependentes de álcool (Joos e outros, 2013, Schmaal et al., 2013).

2.6. Análise Estatística

Os desfechos primários foram (i) escores totais de QAD curto e (ii) escores EVA, respectivamente, para fissura durante as sessões de teste laboratorial. Os dados foram analisados ​​utilizando ANOVAs mistas com Tratamento (OSU6162 ou placebo) como fator entre indivíduos. Os fatores intra-sujeitos foram Condição (ativa, neutra) e Tempo (antes, imediatamente após e pós-sugestão) para as sessões induzidas por estímulo e Tempo (antes, imediatamente após e pós-bebida) para a sessão induzida por injeção. O principal efeito significativo do Tratamento ou Condição e interações foi analisado adicionalmente usando testes t não pareados ou emparelhados de Student, quando apropriado. Os dados dos itens de VAS após o primeiro gole de álcool (sessão de priming) foram analisados ​​por testes t independentes não pareados de Student, comparando as pontuações entre os grupos de tratamento.

Em análises experimentais determinadas a priori, ANOVAs separados foram realizados para avaliar a influência potencial da impulsividade basal (ou seja, alta ou baixa impulsividade baseada na divisão mediana do SSRT (Joos e outros, 2013; Schmaal et al., 2013)), sobre o resultado das sessões de teste de craving induzidas por cue e priming, respectivamente. Diferença no consumo de álcool (HDD e Peth), craving (PACS) e humor (MADRS-S) entre inclusão e dia de teste foram comparados entre os grupos de tratamento usando t-teste não pareado de Student.

Este estudo laboratorial humano é, para nosso conhecimento, o primeiro estudo exploratório avaliando os efeitos do OSU6162 em pacientes dependentes de álcool, usando duas medidas diferentes, mas altamente dependentes, do desejo subjetivo. Assim, o risco de erro tipo 1 foi considerado menos problemático do que erros tipo 2, e o nível alfa foi definido como 0.05, bicaudal, não corrigido. Os dados foram avaliados quanto à normalidade por inspeção ocular juntamente com o teste de normalidade de Shapiro Wilks e analisados ​​usando estatísticas IBM SPSS (versão 21.0, SPSS inc., Chicago, Illinois). Se a igualdade de variâncias foi violada (avaliada pelo teste de Levenes), os resultados do teste t de Welch foram relatados. Correções Greenhouse-Geisser foram aplicadas se a suposição de esfericidade fosse violada (avaliada pelo teste de Mauchlys). Os valores ausentes não foram substituídos. Se não for indicado, os valores médios ± desvios padrão são relatados.

3. Resultados

3.1. Participantes

O recrutamento de estudos começou em setembro 2012, e a última visita dos participantes foi em dezembro 2013. Os dois grupos de tratamento foram homogêneos na inclusão em relação ao contexto sociodemográfico, padrões de consumo de álcool, fissura e humor (tabela 1). Do 56 randomizado, um participante do grupo placebo desistiu após uma grave recaída no Dia 1. Assim, os participantes 55 completaram o período de tratamento 14day e forneceram dados sobre o uso de álcool, desejo, humor e efeitos colaterais. Sete participantes foram excluídos das sessões de teste de desejo de álcool por causa do consumo de álcool no dia anterior (n= 3), não cumprindo os procedimentos do estudo durante o dia do teste (n= 1) ou apresentar amostra de urina positiva para opiáceos (n= 2) ou THC (n= 1). Na sessão de preparação, três participantes não cumpriram os procedimentos do estudo depois de tomar o primeiro gole de álcool e, assim, forneceram apenas dados para a linha de base e os primeiros pontos de tempo de gole. No grupo OSU6162, as amostras de sangue analisadas tinham níveis plasmáticos detectáveis ​​de OSU6162 no dia 7 (38.9 ± 24.7 ng / mL) e no dia do teste (105.0 ± 73.8 ng / mL). Nenhum OSU6162 foi detectado em qualquer momento em qualquer amostra de sangue do grupo placebo.

3.2. OSU6162 não atenuou classificações subjetivas de desejo induzido por sugestão

Nas sessões de desejo induzidas por pistas (Short-DAQ; FIG. 1), houve um efeito principal significativo da Condição (F (1,45) = 76.5;p<0.001) e Tempo (F (2,90) = 21.1;p<0.001), mas nenhum efeito principal significativo do tratamento (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). Além disso, houve um tempo significativoInteração de condição (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001), mas sem tratamento significativoCondição (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) ou tempoCondiçãoInteração de tratamento (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). Assim, com base na falta de efeitos significativos do tratamento, foram realizadas análises post hoc para avaliar as diferenças entre as sessões ativa e neutra, independentemente do tratamento. Houve um nível significativamente mais alto de desejo subjetivo imediatamente após a apresentação do estímulo ativo (24.0 ± 8.6) em comparação com os estímulos de neutro (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001) bem como em comparação com antes (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) e pós-apresentação da dica ativa (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). Dentro da condição neutra, não houve diferença significativa no nível de desejo subjetivo entre qualquer um dos pontos de tempo medidos (Antes: 17.8 ± 8.8; Imediatamente depois: 17.3 ± 8.9 e Pós: 17.1 ± 8.8). Os dados de desejo por VAS produziram efeitos significativos no desejo por estímulo (Fig. S1) semelhante aos resultados do Short-DAQ (ver SI para análise completa).

FIG. 1

O estabilizador de monoamina OSU6162 não atenuou classificações subjetivas de desejo induzido por estímulo em pacientes dependentes de álcool. Média dos escores totais de desejo na versão abreviada do Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) durante a sessão de craving induzida por cue (A) neutra e (B) ativa. Não houve diferença estatisticamente significativa no craving entre os grupos tratados com OSU6162 e placebo durante as sessões de estímulo neutro ou ativo, respectivamente. Os dados foram coletados nos seguintes momentos: antes, imediatamente depois e nos minutos 5 e 10 após a apresentação da sugestão (a média dos dois últimos pontos no tempo foram definidos como medições “post-cue”). Os valores são apresentados como média ± sem

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3.3. OSU6162 atenuou classificações subjetivas de craving induzido pelo priming

Durante a sessão de craving induzida por priming, o tempo médio para terminar a bebida alcoólica foi de 8.6 minutos (variando de três a 18 minutos entre os indivíduos), sem diferença significativa entre os grupos de tratamento (t (42) = - 0.09;p= 0.927). Ao analisar os dados do DAQ Abreviado, houve um efeito principal significativo do Tempo (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) e Tratamento (F (1,43) = 4.1;p= 0.050) mas sem tempo significativoInteração de tratamento (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). A análise post hoc revelou que os indivíduos tratados com OSU6162 tinham níveis significativamente mais baixos de desejo subjetivo em comparação com placebo imediatamente após o término da bebida alcoólica (em média, levou 9 minutos para terminar a bebida). No entanto, não foi encontrada diferença significativa entre os diferentes grupos de tratamento antes ou após o término da bebida (média dos pontos temporais 5, 10, 25 e 40 minutos; FIG. 2UMA). Para os dados VAS (FIG. 2B) houve um efeito principal significativo do tempo (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) e uma tendência de significância para o Tratamento (F (1,43) = 3.3;p= 0.075) mas sem tempo significativoInteração de tratamento (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

FIG. 2

O estabilizador de monoamina OSU6162 atenuou classificações subjetivas de desejo induzido pelo priming em pacientes dependentes de álcool. Escores totais médios em (A) a versão abreviada do Desejo de Álcool Questionário (Curto-DAQ) e (B) VAS item de desejo durante a sessão de craving induzida por priming, bem como (C) VAS-itens de "craving", " gostar "," ansiedade "e" excitação "após o primeiro gole de álcool. O grupo tratado com OSU6162 classificou o craving significativamente menor (DAQ Curto) imediatamente após o término da bebida alcoólica em comparação com o grupo tratado com placebo (A) e houve uma tendência à diminuição do craving no OSU6162- comparado ao grupo tratado com placebo EVA ao mesmo tempo (B). O grupo OSU6162 avaliou ainda mais o gosto subjetivo mais baixo, e uma tendência de menor desejo, após o primeiro gole de álcool (C). Os dados foram coletados nos seguintes momentos: antes da bebida, após o primeiro gole, imediatamente após o término da bebida alcoólica, bem como 5, 10, 25 e 40 minutos após o consumo da bebida alcoólica (a média dos quatro últimos tempos os pontos foram definidos como medições “pós-bebida”). Os valores são apresentados como média ± sem; *p<0.05 em comparação com o placebo correspondente.

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Após o primeiro gole da bebida alcoólica (FIG. 2C), os indivíduos tratados com OSU6162 relataram um gosto subjetivo significativamente menor do álcool (t (31) = - 2.27;p= 0.031) e uma tendência em direção ao baixo craving (t (46) = - 1.88;p= 0.066) em comparação com placebo, enquanto não houve diferença significativa entre os grupos de tratamento em relação à excitação (t (46) = - 1.29;p= 0.205) ou ansiedade (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. A capacidade do OSU6162 de atenuar o desejo por álcool foi impulsionada por indivíduos com alta impulsividade na linha de base

Em indivíduos com Alto impulsividade da linha de base, a análise dos dados do QAD curto das sessões de fissuras induzidas pelo estímulo revelou um efeito principal significativo do Tratamento (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), mas nenhum tratamento significativoInteração de condição (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) ou tempoCondiçãoInteração de tratamento (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). A análise post hoc revelou que os indivíduos tratados com alto potencial de OSU6162 classificaram um desejo subjetivo significativamente menor imediatamente após e após (média dos pontos temporais 5 e 10) a apresentação da sugestão neutra em comparação com os indivíduos tratados com placebo (FIG. 3A, painel esquerdo). Na sessão de sugestão ativa, houve uma diminuição significativa no desejo subjetivo no OSU6162-, em comparação com os indivíduos tratados com placebo, apenas após a apresentação da dica ativa (FIG. 3A, painel direito). Em indivíduos com baixo impulsividade de linha de base, no entanto, não houve efeito principal significativo do Tratamento (F (1,21) = 0.16;p= 0.695) e nenhum tratamento significativoCondição (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) ou tempoCondiçãoTratamento (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) interações (FIG. 3B). Os dados de VAS produziram efeitos significativos sobre o desejo induzido por sugestão em indivíduos impulsivos altos e baixos, semelhantes aos resultados do QAD curto (ver detalhes em SI; Fig. S2).

FIG. 3

O estabilizador de monoamina OSU6162 atenuou o desejo induzido por sugestão em indivíduos dependentes de álcool com alta impulsividade basal. Escores totais de fissura média na versão abreviada do Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) em indivíduos dependentes de álcool (A) alto e (B) baixo impulsivo durante sessões de fissuras induzidas por estímulo. (A) OSU6162 reduziu significativamente o desejo nos indivíduos dependentes de álcool de alto impulsivo em comparação com o placebo imediatamente após e após a apresentação da sugestão neutra, bem como após a apresentação da apresentação de estímulo alcoólico. (B) Nenhuma diferença em desejo foi encontrada entre OSU6162 e grupo placebo nos indivíduos dependentes de álcool baixo impulsivo. Os dados foram coletados nos seguintes momentos: antes, imediatamente depois e nos minutos 5 e 10 após a apresentação da sugestão (a média dos dois últimos pontos no tempo foram definidos como medições “post-cue”). Os valores são apresentados como média ± sem; *p<0.05 em comparação com o placebo correspondente.

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Na sessão de craving induzida por priming, análise dos dados do QAD curto de indivíduos com Alto a impulsividade basal mostrou um efeito principal significativo do Tratamento (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) e hora (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004) mas sem tempo significativoInteração de tratamento (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). A análise post hoc revelou que o grupo OSU6162 tinha um desejo subjetivo significativamente menor do que o grupo placebo em todos os momentos medidos (FIG. 4A, painel esquerdo). Em contraste, em indivíduos com baixo impulsividade basal (FIG. 4B, painel esquerdo), houve um efeito principal do tempo (F (2,42) = 4.3;p= 0.021) mas sem efeito principal significativo do Tratamento (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) ou tempoInteração de tratamento (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). Os dados da EVA produziram efeitos significativos na fissura induzida por estimulação em indivíduos impulsivos altos e baixos, semelhantes aos resultados do DAQ curto (FIG. 4A e B, painéis médios; Vejo SI para análise estatística completa).

FIG. 4

A capacidade do estabilizador de monoamina OSU6162 de atenuar o desejo induzido por injeção em indivíduos dependentes de álcool foi impulsionada pelos indivíduos com alta impulsividade basal. Média do escore total de desejo na versão abreviada do Desire for Alcohol Questionnaire (QDA curto) e item de desejo de VAS em (A) alto e (B) indivíduos dependentes de álcool baixo impulsivo durante a sessão de desejo induzida por injeção. (A) OSU6162 reduziu significativamente o desejo nos indivíduos dependentes de álcool de alto impulsivo comparado ao placebo durante a sessão de desejo induzida por priming, incluindo o desejo após o primeiro gole de álcool (painel direito). (B) Nenhuma diferença significativa no craving foi encontrada em qualquer ponto do tempo entre o grupo tratado com OSU6162 e placebo nos indivíduos dependentes de álcool baixo impulsivo. Os dados foram coletados nos seguintes momentos: antes da bebida, após o primeiro gole, imediatamente após o término da bebida alcoólica, bem como 5, 10, 25 e 40 minutos após o consumo da bebida alcoólica (a média dos quatro últimos tempos Os pontos foram definidos como medições “pós-bebida”. Os valores são apresentados como média ± sem; *p<0.05 e **p<0.01 em comparação com o placebo correspondente.

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Após o primeiro gole de álcool, os indivíduos tratados com OSU6162 com alta, mas não baixa, impulsividade basal foram significativamente menores no item de desejo por VAS comparado ao placebo (High: t (22) = 2.9, FIG. 4A, painel direito; Baixo: t (22) = - 0.45, FIG. 4B, painel direito). Não houve diferença significativa entre os grupos de tratamento em nenhum dos outros itens da VAS avaliados após o primeiro gole de álcool nem nos indivíduos alto nem no baixo impulsivo (FIG. 4A e B, painéis da direita).

3.5. OSU6162 não teve efeito significativo no consumo, desejo ou humor durante o tratamento

Durante o período de tratamento de dia 14, o grupo OSU6162 reduziu significativamente a sua ingestão de 73 para 19 por cento de HDD (t (27) = 9.9;p<0.001) paralelamente a uma redução significativa nos níveis séricos de PEth de 0.83 para 0.60 (t (27) = 2.7;p= 0.012). O grupo placebo reduziu significativamente a ingestão de 68 para 10 por cento de HDD (t (26) = 15.9;p<0.001) e de 0.69 a 0.54 nos níveis séricos de PEth (t (26) = 2.5;p= 0.020). No entanto, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento em relação à variação na porcentagem de HDD (OSU6162: −54.6 ± 0.29; Placebo: −57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), níveis séricos de PE (OSU6162: −0.23 ± 0.45; Placebo: −0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447), pontuação do PACS (OSU6162: −4.9; Placebo: −4.2; t (53) = - 0.541;p= 0.591) ou escore MADRS-S (OSU6162: −3.6; Placebo: −2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) durante o período de tratamento. Finalmente, não houve efeitos significativos no tratamento de nenhum resultado relativo a bebida, desejo ou humor durante o período de tratamento, quando os participantes foram divididos em indivíduos de alto e baixo impulsivo. SI para detalhes estatísticos).

3.6. Efeitos colaterais

O tratamento com OSU6162 foi geralmente bem tolerado, sem relatos de efeitos colaterais graves e sem diferença significativa na freqüência de relatos de efeitos colaterais (por exemplo, dores de cabeça, sintomas gastrointestinais, fadiga e vertigem) em comparação com o grupo placebo (Tabela S2). A comparação do ECG no rastreio em comparação com o dia do teste mostrou que o grupo OSU6162 teve uma diminuição significativamente maior da frequência cardíaca em comparação com o grupo placebo (OSU6162: −7.6; Placebo: −0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). Não foi encontrada diferença significativa nas alterações do QTc entre os grupos de tratamento (OSU6162: −1.8 ms; Placebo: −3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4. Discussão

O presente estudo laboratorial humano é, até onde sabemos, a primeira avaliação do efeito do estabilizador de monoamina OSU6162 em resultados de uso de álcool clinicamente relevantes, tais como fissura, em indivíduos dependentes de álcool. As principais descobertas foram que o OSU6162, comparado ao placebo, atenuou significativamente o "gosto" subjetivo do álcool consumido e o desejo induzido pelo priming, um efeito impulsionado por indivíduos com altos níveis de impulsividade basal. Juntamente com os nossos resultados anteriores, mostrando que o OSU6162 atenua os comportamentos mediados pelo álcool em ratos que bebem a longo prazo (Steensland e outros, 2012), os presentes resultados indicam que a estabilização farmacológica do sistema dopaminérgico pode ser útil na modulação de alguns dos comportamentos conduzidos pela recompensa na dependência do álcool e que o OSU6162 pode ter potencial como um novo medicamento para a dependência do álcool.

OSU6162 não teve efeito significativo no desejo por álcool induzido por estímulo, mas diminuiu significativamente o desejo induzido por injeção em indivíduos dependentes. A falta de efeito do tratamento sobre o desejo induzido pelo estímulo pode ser explicado pelos desafios metodológicos de que a resposta subjetiva ao desejo pelo álcool é menos robusta do que para outras drogas de abuso (Lingford-Hughes e outros, 2006). Um decréscimo significativo no desejo subjetivo induzido pelo priming, conforme avaliado pelo Short-DAQ, foi de fato observado após o tratamento com OSU6162 comparado ao placebo, imediatamente após os participantes terem terminado a bebida alcoólica. No entanto, deve-se notar que, quando o craving foi avaliado usando um VAS, não houve efeito significativo (embora uma tendência). Os achados de que a OSU6162 atenuou o desejo induzido pelo priming, bem como a preferência pelo álcool, indicam que as propriedades estabilizadoras da dopamina desse agente são evidentes quando o álcool é consumido.

O mecanismo por trás da capacidade do OSU6162 de atenuar os comportamentos mediados pelo álcool em roedores (Steensland e outros, 2012) e indivíduos dependentes de álcool, tal como apresentados no presente estudo, são actualmente não totalmente compreendidos. É possível que o OSU6162 tenha causado um embotamento emocional geral de maneira não específica. No entanto, isso é improvável, já que o OSU6162 não teve efeito significativo na ansiedade ou na excitação. O nosso estudo prévio de microdiálise mostrou que o OSU6162 dificulta a produção de dopamina induzida pelo álcool no núcleo accumbens de ratos virgens de álcool (Steensland e outros, 2012), indicando que o OSU6162 pode ter o potencial de atenuar as propriedades recompensadoras do álcool. Esta sugestão é apoiada por nossas descobertas atuais que OSU6162 atenuou o "gosto" do alcoho consumidoeu. No entanto, o nosso estudo mais recente sobre microdiálise em ratos que bebem a longo prazo (Feltmann et al., No prelo), indica que a OSU6162 pode ter a capacidade de neutralizar o estado hipo-dopaminérgico no corpo estriado associado à dependência de álcool (Narendran e outros, 2014, Tupala et al., 2001, Volkow et al., 2007, Volkow et al., 1996). Os diferentes efeitos do tratamento com OSU6162 no débito de dopamina em resposta a uma provocação com álcool em álcool naïve (Steensland e outros, 2012) contra ratos bebedores de longa duração com um estado hipo-dopaminérgico estabelecido (Feltmann et al., No prelo), destaca a capacidade do OSU6162 de estimular ou atenuar a dopamina, dependendo do tom predominante. A capacidade do OSU6162 de estabilizar a actividade da dopamina é ainda apoiada por um estudo de PET em macacos Rhesus (Tedroff et al., 1998). Embora a capacidade estabilizadora do OSU6162 deva ser demonstrada em seres humanos, é tentador especular que uma normalização induzida por OSU6162 de uma deficiência de dopamina poderia explicar os resultados presentes mostrando que o OSU6162 atenuou o desejo por álcool induzido em indivíduos dependentes, como a deficiência de dopamina. sugerido para impulsionar o desejo e contribuir para a recaída (Koob, 2013).

No presente estudo, descobrimos que a capacidade da OSU6162 de atenuar o desejo por álcool induzido pelo priming foi encontrada apenas em indivíduos com alto nível basal de impulsividade. Uma sobreposição neurobiológica entre impulsividade e dependência de álcool tem sido sugerida (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) e déficits corticais de dopamina potencialmente relacionados ao uso prolongado de álcool, contribuem para o controle do impulso prejudicado em indivíduos dependentes de álcool (Goldstein e Volkow, 2011, Stavro e outros, 2012). Além disso, o achado de que tanto o traço de impulsividade quanto a inibição da resposta prejudicada predizem maior desejo de álcool induzido por estímulo (Papachristou e outros, 2013) é apoiado pelo presente estudo mostrando que os participantes altamente impulsivos tratados com placebo tiveram uma avaliação consistentemente mais alta do desejo subjetivo inicial (isto é, antes de serem submetidos às exposições de estímulo ou estímulo) do que os de baixo impulsivo. Assim, dado o papel da dopamina na regulação do comportamento impulsivo e perfil farmacológico único da OSU6162 para regular a atividade da dopamina com base no tom dopaminérgico predominante (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994, Tedroff et al., 1998), é possível que os efeitos mais benéficos da OSU6162 no craving nos indivíduos altamente dependentes de álcool impulsivo sejam explicados pela função de um potencial estado hipodopaminérgico neste grupo específico em indivíduos. Esta hipótese é ainda apoiada pelos resultados de que os participantes altamente impulsivos tratados com OSU6162 tiveram uma classificação significativamente mais baixa de desejo subjetivo em comparação com os tratados com placebo também no início do estudo, ou seja, antes do início da sessão de preparação. Os presentes resultados sugerem ainda que os indivíduos dependentes de álcool com baixos níveis de dopamina são susceptíveis de sofrer maiores prejuízos no controle de impulsos e, portanto, são mais propensos a se beneficiar de um agente dopaminérgico, como OSU6162. Embora, a capacidade do OSU6162 de afetar a impulsividade per se precisa ser investigada, estudos prévios mostram que o modafinil melhora o desempenho da tarefa neuropsicológica, incluindo a tarefa de tempo de reação do sinal de parada em voluntários de saúde (Turner et al., 2003) bem como inibição da resposta (Schmaal et al., 2013) e prolongar o tempo de recaída (Joos e outros, 2013) em indivíduos dependentes de álcool com alta, mas não baixa, impulsividade basal (SSRT). Coletivamente, esses resultados destacam os benefícios potenciais de direcionar o sistema dopaminérgico em relação ao comportamento impulsivo, bem como indicam que a impulsividade representa um fenótipo clinicamente importante na dependência do álcool, e precisa ser levada em consideração ao avaliar os agentes dopaminérgicos nessa população de pacientes.

Embora o presente estudo exploratório laboratorial em humanos com um período de tratamento diurno com 14 não tenha sido concebido para detectar o efeito de OSU6162 no consumo de álcool, tanto o tratamento com OSU6162 como placebo provocaram uma redução superior a 50% em dias com muita bebida. A falta de diferenças significativas entre os grupos OSU6162 e placebo é provavelmente atribuída ao facto de a participação num estudo de investigação per se tem efeitos benéficos sobre o consumo de álcool (Weiss et al., 2008e que um período de tratamento de pelo menos três a seis meses é necessário para estabelecer com segurança a eficácia e verificar a ausência de tolerância a medicamentos potenciais (Agência Europeia de Medicamentos, 2010). De fato, descobertas recentes em pacientes com fadiga mental indicam que o efeito do tratamento de OSU6162 é lentamente titulado durante as primeiras semanas de tratamento e não atinge um efeito máximo após várias semanas de tratamento (descobertas não publicadas do co-autor Dr. Carlsson). No entanto, de acordo com estudos anteriores em outras populações de pacientes (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999O tratamento com OSU6162 foi geralmente bem tolerado e nenhum dos participantes abandonou o estudo devido a efeitos colaterais intoleráveis. Assim, os presentes resultados benéficos de segurança e os efeitos sobre o desejo de álcool dão suporte a um ensaio clínico de eficácia maior controlado por placebo para avaliar o efeito do OSU6162 nos resultados do consumo de álcool.

Em resumo, este estudo de laboratório em humanos da Fase II em indivíduos dependentes de álcool mostra que o estabilizador de monoaminas OSU6162 foi seguro e bem tolerado e atenua o desejo de álcool induzido pelo priming, assim como o gosto, em um ambiente de laboratório controlado. Os efeitos do OSU6162 foram impulsionados por indivíduos com altos níveis basais de impulsividade, destacando a importância da impulsividade basal fenotipagem ao avaliar agentes dopaminérgicos em indivíduos dependentes de álcool. Um maior ensaio clínico de eficácia controlada por placebo é necessário para investigar o potencial do OSU6162 como um novo medicamento para dependência de álcool.

Financiamento e Divulgação

Dr. Carlsson é o proprietário da A. Carlsson Research AB e co-inventor de uma patente de uso para (-) - OSU6162. O Dr. Carlsson não declara outros interesses financeiros biomédicos ou conflitos de interesse. Os autores Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck e Jayaram-Lindström não declaram interesses financeiros biomédicos ou conflitos de interesse.

Contribuintes

Lotfi Khemiri¹Pia Steensland¹Joar Guterstam¹Olof Beck²Arvid Carlsson³Johan Franck¹* Nitya Jayaram-Lindström¹

¹Departamento de Neurociência Clínica, Divisão de Psiquiatria, Karolinska Institutet, Estocolmo, Suécia

² Departamento de Medicina, Divisão de Farmacologia Clínica, Hospital Universitário Karolinska, Estocolmo, Suécia

³ Academia Sahlgrenska, Universidade de Gotemburgo, Gotemburgo, Suécia

* autor correspondente:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, Ph.D

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

Autor correspondente:

Johan Franck

Karolinska Institutet

Departamento de Neurociência Clínica

Divisão de Psiquiatria

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Estocolmo

Suécia

E-mail [email protegido]

Fax: + 46-8-12349602

Fonte de financiamento

O estudo foi apoiado financeiramente pelos Fundos de Pesquisa da Karolinska Institutet, pelo Conselho de Pesquisa do Monopólio Sueco de Varejo de Álcool (FO2012-0053), pela Fundação Torsten Söderberg (M203 / 12) e pela Fundação Sueca do Cérebro (FO2011-0106, FO2012-0083 e FO2013) -0042).

Agradecimentos

O estudo foi apoiado financeiramente pelos Fundos de Pesquisa da Karolinska Institutet, pelo Conselho de Pesquisa do Monopólio Sueco de Varejo de Álcool (FO2012-0053), pela Fundação Torsten Söderberg (M203 / 12) e pela Fundação Sueca do Cérebro (FO2011-0106, FO2012-0083 e FO2013) -0042) todos para PS. Agradecemos ao PhD Anders Hammarberg por sua contribuição significativa ao design de laboratório humano, às enfermeiras de pesquisa Margareta Gard-Hedander e Else-Britt Hillner, à psicóloga Angela Stünkel e à aluna de graduação Maria Östman pela excelente assistência na coleta de dados e no manuseio da medicação em estudo.

Apêndice A. Material Suplementar

Material suplementar

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