O papel da dopamina na tomada de risco: um olhar específico sobre a doença de Parkinson e o jogo (2014)

Behaviour Front Neurosci. 2014 pode 30; 8: 196. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00196. eCollection 2014.

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Sumário

Um modelo influente sugere que a dopamina sinaliza a diferença entre a recompensa prevista e a experiente. Dessa forma, a dopamina pode atuar como um sinal de aprendizado que pode moldar comportamentos para maximizar as recompensas e evitar punições. A dopamina também é pensada para revigorar o comportamento de busca de recompensa. A perda da sinalização da dopamina é a principal anormalidade na doença de Parkinson. Os agonistas dopaminérgicos têm sido implicados na ocorrência de distúrbios de controle dos impulsos em pacientes com doença de Parkinson, sendo os mais comuns o jogo patológico, o comportamento sexual compulsivo e a compra compulsiva. Recentemente, vários estudos de imagem funcional que investigam transtornos do controle dos impulsos na doença de Parkinson foram publicados. Aqui nós revisamos esta literatura, e tentamos colocá-la dentro de uma estrutura de tomada de decisão na qual ganhos e perdas potenciais são avaliados para chegar a escolhas ótimas. Também fornecemos um modelo hipotético, mas ainda incompleto, sobre o efeito do tratamento com agonista da dopamina sobre essas avaliações de valor e risco. Duas das principais estruturas cerebrais que se acredita estarem envolvidas em aspectos computacionais de recompensa e perda são o estriado ventral (VStr) e a ínsula, ambos locais de projeção de dopamina. Ambas as estruturas estão consistentemente implicadas em estudos funcionais de imagem cerebral do jogo patológico na doença de Parkinson.

Palavras-chave: distúrbios do controle dos impulsos, impulsividade, recompensa, aversão à perda, ínsula, estriado ventral

Jogo como um transtorno de processamento de recompensa e punição

O jogo patológico pode ser conceituado como um distúrbio do processamento de recompensa e punição, em que o jogador seleciona uma oportunidade imediata, mas arriscada, de obter dinheiro sobre a oportunidade maior e mais provável de economizar dinheiro (Ochoa et al., 2013). De fato, o jogo é tipicamente conceituado como um distúrbio de impulsividade, no qual a tomada de decisão é imprudente e relativamente não influenciada por conseqüências futuras. Jogadores patológicos demonstram impulsividade aumentada e aumento do desconto retardado em medidas laboratoriais (Verdejo-Garcia et al., 2008). O acoplamento do aumento do comportamento de busca de recompensa com insensibilidade a conseqüências negativas pode explicar a persistência do jogo em face das perdas monetárias globais (Vitaro et al., 1999; Petry, 2001b; Cavedini et al. 2002). Essa estrutura conceitual é semelhante àquela usada na dependência de drogas, em que buscar ganhos imediatos e, ao mesmo tempo, minimizar riscos potenciais é onipresente. As marcas do vício incluem desejos ou compulsões, perda de controle e engajamento continuado em comportamentos que mantêm o vício apesar de repetidas consequências negativas (American Psychiatric Association, 2000). Da mesma forma, o jogo patológico pode ser referido como um vício comportamental, porque compartilha muitas características comuns com dependência de drogas, como a compulsão e perda de controle sobre o comportamento, bem como a continuação do comportamento em face de conseqüências negativas (Grant et al. 2006; Bom homem, 2008). Os jogadores patológicos exibem desejos incontroláveis, tolerância, habituação e sintomas de abstinência, semelhantes aos dos viciados em drogas (Wray e Dickerson, 1981; Castellani e Rugle, 1995; Duvarci e Varan, 2000; Potenza et al. 2003). Além disso, tanto o jogo patológico quanto o abuso de substâncias estão associados aos mesmos traços de personalidade específicos, a saber, busca de sensações e impulsividade (Zuckerman e Neeb, 1979; Castellani e Rugle, 1995), cujo índice aumentou a excitação para recompensas potenciais e reduziu o autocontrole e a função inibitória. A alta comorbidade entre dependência de substâncias (drogas e álcool) e jogo patológico (Petry, 2001a; Petry et al. 2005), e evidências de fatores genéticos comuns, apontam que os dois distúrbios têm etiologias sobrepostas (Slutske et al., 2000; Bom homem, 2008).

Um modelo útil considera o aprendizado de recompensa e punição como componentes inerentes ao processo de tomada de decisão. A tomada de decisão pode ser decomposta na ponderação da probabilidade e do valor da recompensa em relação aos custos potenciais (por exemplo, consequências negativas). Outros fatores, como ambigüidade e variância dos resultados (às vezes chamados de risco), também afetam as escolhas individuais (Huettel et al., 2006), mas aqui consideraremos apenas ganhos e perdas potenciais como determinantes da tomada de decisão durante o jogo. Também tomaremos "risco" para significar a perda potencial associada a qualquer escolha. O risco, conforme definido, aumenta com a magnitude e a probabilidade de perdas potenciais. De fato, a tomada de riscos pode ser vista como um indicador do equilíbrio existente entre cálculos de ganhos e perdas potenciais. Duas das principais estruturas cerebrais que se acredita estarem envolvidas nesses cálculos são o estriado ventral (VStr) e a ínsula, ambos locais de projeção de dopamina. Ambos foram ligados a cálculos de valor, com o VStr sendo especialmente responsivo ao erro de previsão de recompensa (RPE), codificando antecipadamente ganho de antecipação e antecipação de perda negativamente (Rutledge et al., 2010; Bartra et al. 2013), e as sondas respondem predominantemente a perdas e antecipações de perdas em alguns estudos (Knutson e Greer, 2008) ou para resultados positivos e negativos em outros (Campbell-Meiklejohn et al., 2008; Rutledge et al. 2010). A meta-análise de Bartra et al. (Figura (Figure1) 1) sugere que a ínsula codifica a excitação ou saliência em oposição ao valor, pois responde positivamente aos ganhos e perdas. Esta meta-análise também levanta a possibilidade de um papel maior para a ínsula na avaliação de risco e perdas do que ganhos (comparar painéis A e B na Figura Figure1) .1). A alteração do equilíbrio entre esses sistemas de antecipação de ganhos e perdas pode estar por trás dos comportamentos inapropriados de escolha que ocorrem em transtornos como dependência, jogo e transtornos de controle de impulsos.

Figura 1 

Meta-análise de estudos de fMRI de valor (retirados de Bartra et al., 2013). Os autores extraíram coordenadas de pico de ativação de estudos de fMRI publicados pela 206 que investigaram cálculos de valor. (UMA) Agrupamento significativo de respostas positivas. (B) Significativo ...

Pesquisas recentes sugerem que as diferenças na função, estrutura e bioquímica do cérebro estão presentes naqueles que desenvolvem problemas de jogo, sendo a dopamina um fator etiológico comum. Estudos de imagem demonstraram um aumento na liberação de dopamina mesolímbica durante tarefas de jogo em indivíduos saudáveis ​​(Thut et al., 1997; Zald et al. 2004; Hakyemez et al. 2008). No entanto, deve-se notar que as tarefas de recompensa imprevisíveis têm a capacidade de causar uma supressão e aumento da transmissão de dopamina em diferentes regiões do corpo estriado (Zald et al., 2004; Hakyemez et al. 2008). Pesquisas anteriores em jogadores patológicos sugeriram sistemas dopaminérgicos e noradrenérgicos alterados, como encontrado através de uma diminuição na concentração de dopamina e um aumento nos níveis de líquido cefalorraquidiano de ácido 3,4-dihidroxifenil-acético e ácido homovanílico (Bergh et al., 1997). Foi também relatado que os jogadores patológicos têm níveis mais elevados de líquido cefalorraquidiano de 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, um importante metabólito da norepinefrina, bem como um débito urinário significativamente maior de norepinefrina em comparação aos controles (Roy et al., 1988), indicativo de uma perturbação funcional do sistema noradrenérgico. Além disso, há evidências de que os polimorfismos genéticos que afetam a neurotransmissão dopaminérgica atuam como fatores de risco para o problema do jogo (Lobo e Kennedy, 2006).

Dopamina em reforço

Evidências consideráveis ​​de estudos em animais, implicando a dopamina no reforço comportamental, fornecem um substrato neurobiológico que poderia abranger o processamento de recompensas naturais, como comida e sexo, bem como drogas de abuso e jogo patológico (Di Chiara e Imperato, 1988; Sábio e Rompre 1989; Sensato, 1996, 2013). As observações de Schultz e outros (Schultz et al., 1998; Schultz, 2002) confirmou um papel para os neurônios dopaminérgicos em resposta a recompensas; no entanto, o modelo atual de sinalização da dopamina pode ser atribuído a um artigo seminal de Montague, Dayan e Schultz (Schultz et al., 1997), onde foi argumentado que o padrão de disparo dos neurônios dopaminérgicos não sinalizava recompensa per se, mas um sinal de RPE, semelhante aos usados ​​no aprendizado de máquina. Este achado, juntamente com evidências de que a dopamina pode modular a plasticidade sináptica (Calabresi et al., 2007; Surmeier et al. 2010) levou à teoria de que a dopamina age como um sinal de aprendizado (ou reforço) que molda o comportamento motivado futuro. Pesquisas subsequentes mostraram que a dopamina também pode codificar previsões sobre recompensas futuras e taxa de recompensa, agindo assim como um sinal de valor nas vias dopaminérgicas mesocorticais e mesolímbicas (Montague e Berns, 2002).

O principal local de projeção dos neurônios dopaminérgicos é o estriado, cuja conectividade com o córtex frontal, límbico e insular fornece um mecanismo pelo qual a dopamina pode funcionar como um sinal de erro de predição que direciona o aprendizado “Go”, que se relaciona a ações com resultados positivos. Não vá ”ou aprendizagem de evitação, que se relaciona com ações que levam à punição ou a uma ausência de recompensa. Primeiro, a sinalização de dopamina opera em dois modos (Grace, 2000): a liberação lenta e lenta de dopamina regula os níveis tônicos, que são sinalizados principalmente pela dopamina D2 receptores em neurônios espinhosos medianos do estriado; rajadas fásicas de queima de dopamina levam a grandes aumentos na dopamina sináptica que sinalizam tanto via D1 e D2 sistemas receptores. D1 receptores têm baixa afinidade pela dopamina (Marcellino et al., 2012) e respondem apenas a grandes aumentos na dopamina sináptica liberada durante surtos de neurônios dopaminares fásicos que refletem EPRs positivos, apoiando o aprendizado a se aproximar de estímulos recompensadores (Frank, 2005). Dopamina D2 Os receptores, por outro lado, têm uma maior afinidade pela dopamina, permitindo que eles respondam à sinalização tônica de dopamina e detectem reduções transitórias nos níveis de dopamina tônica que seguem as pausas na queima de neurônios dopaminérgicos durante EPRs negativos. Isso facilita o aprendizado para evitar resultados negativos (Frank, 2005). O sistema cortico-estriado pode ser dividido em uma via direta e indireta (Figura (Figure2), 2), que têm efeitos opostos no tálamo e, portanto, no córtex (Albin et al., 1989). No estriado dorsal, os receptores são segregados, com o D1 receptores dentro da via direta, relacionados à seleção de ação, enquanto a D2 os receptores controlam a inibição da resposta dentro da via indireta (Mink, 1996). Essa separação permite que a dopamina conduza tanto a recompensa (aumentos na dopamina sinalizando um resultado melhor do que o esperado) quanto a punição (reduções na dopamina tônica indicaram um desfecho pior do que o esperado). Frank propôs um modelo em que as explosões dopaminérgicas após as recompensas promovem o reforço positivo, enquanto as reduções nos níveis de dopamina tônica levam a um reforço negativo, cada um controlado pelo D1/ caminho direto e o D2/ indireta, respectivamente (Cohen e Frank, 2009). Este modelo computacional sugere que o sinal de dopamina RPE promove a aprendizagem a partir de resultados positivos através da estimulação de D1 receptores, enquanto que aprender a evitar desfechos negativos é mediado pela desinibição de neurônios do estriado da via indireta secundária a uma redução de D2 estimulação do receptor durante pausas de dopamina (Cohen e Frank, 2009). Um resultado negativo (punição ou falta de uma recompensa esperada) leva a uma pausa no disparo dos neurônios dopaminérgicos, o que leva a uma redução transitória da dopamina tônica. Deve-se notar também que D2 a estimulação do receptor reduz a excitabilidade dos neurônios na via indireta (Hernandez-Lopez et al., 2000), portanto, reduções em D2 a sinalização do receptor tem o efeito de ativar a via inibitória “No Go”. Isto permite a sinalização positiva e negativa bidirecional do reforço por neurônios do dopamine. O suporte para este modelo foi fornecido por vários experimentos. Os pacientes com doença de Parkinson apresentam um aprendizado positivo melhorado quando estão tomando seus medicamentos, mas melhoram o aprendizado negativo enquanto estão longe da medicação (Frank et al., 2004). Manipulações farmacológicas também suportam o modelo (Frank e O'Reilly, 2006; Pizzagalli et al. 2008). A liberação de dopamina no estriado está ligada à aprendizagem associativa e à formação de hábitos por meio do controle da plasticidade sináptica corticostriatal, que é afetada de maneira oposta por D1 e D2 sinalização (Shen et al., 2008). D1 sinalização do receptor de dopamina promove a potenciação a longo prazo (Reynolds et al., 2001; Calabresi et al. 2007), enquanto D2 sinalização do receptor promove depressão a longo prazo (Gerdeman et al., 2002; Kreitzer e Malenka, 2007). Note que este modelo foi testado mais a fundo no nível do estriado. A análise multivariada dos dados da RMf mostra que os sinais de reforço e punição são onipresentes no cérebro, principalmente em todo o córtex frontal e estriado (Vickery et al., 2011). Sabe-se menos sobre as informações sinalizadas pelas projeções de dopamina para áreas do cérebro que não o estriado, como o córtex frontal, a ínsula, o hipocampo e a amígdala, ou como o sinal do RPE é usado por essas áreas.

Figura 2 

Modelo de gânglios basais. Um possível modelo pelo qual os gânglios basais calculam a utilidade dos ganhos e perdas através de duas vias segregadas no circuito corticostriato-talamocortical. Neurônios de saída do estriado da via direta expressam receptores D1 e projeto ...

Striatum e recompensa monetária

Em estudos de neuroimagem funcional humana, as alterações na ativação cerebral foram demonstradas consistentemente em resposta a recompensas monetárias (Thut et al., 1997; Elliott et al. 2000; Knutson et al. 2000; Breiter et al. 2001; O'Doherty et al. 2007). Além disso, os estudos separaram as diferentes áreas do cérebro envolvidas nos vários componentes da recompensa monetária, como antecipação, feedback, ganhar e perder. Parece haver uma especialização nos locais de projeção da dopamina em relação à recompensa monetária: a antecipação da recompensa monetária aumenta a ativação na VST, que inclui o núcleo accumbens, enquanto os desfechos recompensadores aumentam a ativação no córtex pré-frontal medial ventral, estriado dorsal e cingulado posterior , com desativação nas regiões supracitadas durante a omissão de recompensa (Elliott et al., 2000; Breiter et al. 2001; Knutson et al. 2001b; Tricomi et al. 2004). Experimentos de neuroimagem em humanos sugerem que a atividade da VStr se correlaciona fortemente com o valor esperado, assim como magnitude e probabilidade (Breiter et al., 2001; Knutson et al. 2001a, 2005; Abler et al. 2006; Yacubian et al. 2006; Rolls et al. 2008). Obra de D'Ardenne et al. (2008) apoia o papel do sistema dopaminérgico mesolímbico na sinalização do RPE monetário. A ativação da área tegmentar ventral, a origem do circuito dopaminérgico mesolímbico, refletiu os EPR positivos, enquanto os ETRs codificaram EPR positivos e negativos. Da mesma forma, Tom et al. (2007) mostrou que a atividade de VStr refletiu potenciais ganhos e perdas monetárias bidirecionalmente. Este estudo também demonstrou que esses sinais neurais refletem variações individuais na aversão à perda, a tendência de as perdas serem mais impactantes do que os ganhos potenciais. Finalmente, o influente modelo ator-crítico (Sutton e Barto, 1998) propõe que o VStr use erros de previsão para atualizar informações sobre recompensas futuras esperadas, enquanto o estriado dorsal usa este mesmo sinal de erro de predição para codificar informações sobre ações que provavelmente levarão a recompensa. Esta distinção encontrou suporte de experimentos com fMRI (O'Doherty et al., 2004; Kahnt et al. 2009). Curiosamente, a capacidade de atualizar o comportamento em resposta ao EPR mostrou correlação com a conectividade funcional entre o estriado dorsal e o mesencéfalo dopaminérgico (Kahnt et al., 2009). Os estudos de imagem mencionados aqui suportam a teoria da dopamina como um sinal de RPE, pelo menos em sua projeção estriatal.

Insula e risco

A ínsula é freqüentemente ativada em experimentos de neuroimagem funcional (Duncan e Owen, 2000; Yarkoni et al. 2011). Funcionalmente pode ser dividido em três sub-regiões distintas: uma região ventro-anterior associada a quimiossensorial (Pritchard et al., 1999) e processamento socioemocional (Sanfey et al., 2003; Chang e Sanfey, 2009), uma região dorso-anterior associada a um maior processamento cognitivo (Eckert et al., 2009), e uma região posterior associada à dor e processamento sensório-motor (Craig, 2002; Wager et al. 2004). Diferentes áreas insulares funcionais projetam-se para diferentes alvos estriatais: o VStr recebe projeções insulares relacionadas principalmente à alimentação e recompensa, enquanto o estriado dorsolateral recebe insumos insulares relacionados à somatossensibilização (Chikama et al., 1997).

O córtex insular está envolvido em processos de tomada de decisão que envolvem riscos e recompensas incertos. Especificamente, estudos de fMRI relataram envolvimento do córtex insular em decisões avessas ao risco (Kuhnen e Knutson, 2005), a prevenção de riscos e a representação da previsão de perdas (Paulus et al., 2003incerteza monetária (Critchley et al., 2001), e codificando um erro de predição de risco (Preuschoff et al., 2008). Pacientes com danos no córtex insular colocam maiores apostas em comparação com participantes saudáveis ​​e suas apostas são menos sensíveis às probabilidades de ganhar, com altas apostas mesmo com chances desfavoráveis ​​(Clark et al., 2008). Outra pesquisa sugere que decisões ótimas envolvendo risco dependem da integridade do córtex insular, mostrando que os pacientes com lesão insular alteraram a tomada de decisão envolvendo tanto ganhos de risco quanto perdas de risco (Weller et al., 2009) (No entanto, ver Christopoulos et al., 2009). Especificamente, o dano da insula estava associado a uma relativa insensibilidade às diferenças de valor esperadas entre as escolhas. Pesquisas anteriores mostraram que há uma dissociação entre a ínsula e a VStr, com a ativação da VStr precedendo as escolhas de busca de risco, e a ativação da ínsula anterior predizendo escolhas avessas ao risco (Kuhnen e Knutson, 1991). 2005) sugerindo que o VStr representa predição de ganho (Knutson et al., 2001a), enquanto a ínsula anterior representa predição de perda (Paulus et al., 2003). Embora os estudos de imagem também demonstrem um papel mais geral da ínsula anterior na sinalização da valência (positiva ou negativa) de recompensas potenciais (Litt et al., 2011; Bartra et al. 2013) os dados da lesão argumentam que o córtex insular anterior tem um papel na avaliação de risco, especificamente na tomada de decisões avessas ao risco. De fato, em indivíduos saudáveis, a ínsula faz parte de uma rede de valores que parece rastrear as perdas potenciais de uma forma que se correlaciona com o nível de aversão à perda individual (Canessa et al., 2013). É possível que um desequilíbrio entre o circuito pré-frontal-estriado e o circuito insular-estriado possa levar a escolhas abaixo do ideal ao pesar ganhos e perdas potenciais, como observado em jogadores patológicos (Petry, 2000). 2001a; Goudriaan et al. 2005).

Jogo patológico entre pacientes com doença de Parkinson

O jogo patológico foi relatado pela primeira vez no contexto da doença de Parkinson e terapia de substituição de dopamina em 2000 (Molina et al., 2000). A prevalência ao longo da vida do jogo patológico no público em geral é de aproximadamente 0.9 a 2.5% (Shaffer et al., 1999). Na doença de Parkinson, as taxas de prevalência são maiores, de 1.7 a 6.1% (Ambermoon et al., 2011; Callesen et al. 2013). Os fatores de risco associados à ocorrência de jogo patológico na doença de Parkinson são a idade jovem do início da doença de Parkinson, história pessoal ou familiar de abuso de drogas ou álcool, depressão e impulsividade relativamente alta e escores de personalidade em busca de novidades (Voon et al. 2007b). Curiosamente, estes são semelhantes aos fatores de risco para dependência de drogas e jogo patológico na população em geral. Além disso, houve relatos de dependência de L-dopa em certos pacientes (por exemplo, Giovannoni et al., 2000), um fenômeno que já havia sido observado nos 1980s. Foi talvez inicialmente surpreendente descobrir que os pacientes com doença de Parkinson podem tornar-se dependentes de sua própria medicação ou desenvolver vícios comportamentais porque se acredita que eles não possuem o tipo de personalidade típica dos indivíduos dependentes. São geralmente descritos como industriosos, pontuais, inflexíveis, cautelosos, rígidos, introvertidos, de temperamento lento, com falta de impulsividade e procura de novidades, e têm baixos riscos para o tabagismo, consumo de café e uso de álcool antes do início da doença de Parkinson ( Menza et al. 1993; Menza, 2000).

A terapia de reposição de dopamina tem sido implicada no desenvolvimento do jogo patológico na doença de Parkinson (Gschwandtner et al., 2001; Dodd et al. 2005) e uma remissão ou redução do jogo patológico é tipicamente observada após a redução ou cessação da medicação com agonista da dopamina (Gschwandtner et al., 2001; Dodd et al. 2005). Um conjunto mais amplo de vícios comportamentais denominado transtornos de controle de impulso, incluindo, mas não limitado a, jogo patológico, comportamento sexual compulsivo e compra compulsiva, foi relatado em associação com a terapia de reposição de dopamina (Weintraub et al., 2006; Voon et al. 2007a; Dagher e Robbins, 2009). Os agonistas da dopamina (pramipexol, ropinirole e pergolide) parecem representar um risco maior do que a monoterapia com L-Dopa (Seedat et al., 2000; Dodd et al. 2005; Pontone et al. 2006). A redução do agonista da dopamina e o aumento da L-Dopa para alcançar a mesma resposta motora aboliram o jogo patológico em indivíduos afetados (Mamikonyan et al., 2008), enquanto um estudo transversal de pacientes com doença de Parkinson 3000 descobriu que tomar um agonista da dopamina aumentou as chances de desenvolver um distúrbio de controle de impulsos por 2.72 (Weintraub et al., 2010). Finalmente, esses efeitos colaterais da terapia com agonistas dopaminérgicos têm sido recentemente notados em outras doenças, como a síndrome das pernas inquietas, fibromialgia e prolactinomas (Davie, 2000). 2007; Driver-Dunckley et al. 2007; Quickfall e Suchowersky, 2007; Tippmann-Peikert et al. 2007; Falhammar e Yarker, 2009; Holman, 2009). Deve-se notar, no entanto, que alguns estudos relataram vícios comportamentais e / ou impulsividade e compulsividade em associação com altas doses de monoterapia com L-Dopa (Molina et al., 2000), estimulação cerebral profunda para a doença de Parkinson (Smeding et al., 2007) e em pacientes com doença de Parkinson sem uso de drogas (Antonini et al. 2011), todos na ausência de agonistas da dopamina. No entanto, a evidência clínica apoia esmagadoramente a teoria de que o agonismo da dopamina na D2 família de receptores é suficiente para causar desordens de controle de impulsos.

Estudos de imagem cerebral

Imagem de neurotransmissor

A tomografia por emissão de pósitrons (PET) permite que mudanças nos níveis endógenos de dopamina sejam inferidas a partir de mudanças na ligação dos [11C] raclopride para a dopamina D2 receptores. O primeiro [11O estudo com C] racloprida PET nesta área foi em doentes de Parkinson com síndrome de desregulação dopaminérgica. A síndrome de desregulação dopaminérgica é caracterizada pela ingestão compulsiva de drogas dopaminérgicas, muitas vezes comórbidas com transtornos do controle dos impulsos (Lawrence et al., 2003). Pacientes com síndrome de desregulação dopaminérgica exibiram liberação aumentada de dopamina VStr induzida por L-Dopa em comparação com pacientes com doença de Parkinson tratados de maneira semelhante não tomando compulsivamente drogas dopaminérgicas (Evans et al., 2006). Este foi o primeiro estudo a fornecer evidências para a sensibilização do circuito de dopamina mesolímbica em pacientes com doença de Parkinson propensos ao uso compulsivo de drogas. Estudos subseqüentes têm apoiado um estado hiperdopaminérgico relativo em pacientes com doença de Parkinson com jogo patológico. Três estudos mapeando a concentração de transportadores de recaptação de dopamina (DAT) mostraram níveis reduzidos na VStr de pacientes com doença de Parkinson com transtornos de controle de impulso em comparação com pacientes não afetados (Cilia et al., 2010; Lee et al. 2014; Voon et al. 2014). Infelizmente, a descoberta é inespecífica, uma vez que a redução da concentração de DAT pode reduzir os terminais nervosos reduzidos (e reduzir a sinalização de dopamina) ou reduzir a expressão de DAT (e, portanto, aumentar os níveis de dopamina tônica). Apoiando a última hipótese, pacientes com controle de impulso demonstram redução [11C] racloprida na VStr em comparação com os controles de Parkinson (Steeves et al., 2009), que também é consistente com dopamina tônica elevada nesse grupo. Note, no entanto, que este resultado não foi replicado em um estudo similar (O'Sullivan et al., 2011).

No entanto, esses dois [11C] racloprida PET estudos relataram uma maior redução do potencial de ligação VStr (um índice de liberação de dopamina) durante o jogo (Steeves et al., 2009) e seguindo a exposição a sugestões relacionadas a recompensa (imagens de comida, dinheiro, sexo) em comparação com pistas neutras (O'Sullivan et al., 2011) em pacientes com doença de Parkinson com transtornos do controle dos impulsos em comparação com pacientes não afetados. Isso sugere um aumento da capacidade de resposta dos circuitos de recompensa estriatais às pistas relacionadas ao jogo e à recompensa nos pacientes com transtornos do controle dos impulsos. Em O'Sullivan et al. (2011) a liberação de dopamina só foi detectada no VStr e somente quando os participantes receberam uma dose de L-Dopa oral imediatamente antes da varredura, consistente com dados post-mortem na doença de Parkinson mostrando que os níveis de dopamina no cérebro são muito mais baixos do que VStr (Kish et al. 1988). Esses resultados são, portanto, consistentes com a hipótese de sensibilização proposta por Evans et al. (2006). Mais recentemente foi relatado que os pacientes com doença de Parkinson com jogo patológico têm uma concentração reduzida de autoreceptores de dopamina no mesencéfalo (Ray et al., 2012), que é conhecido por se correlacionar com elevada responsividade dopaminérgica e aumento da impulsividade (Buckholtz et al., 2010). Finalmente, em pacientes com doença de Parkinson, a capacidade de síntese de dopamina, medida por [18F] DOPA PET, correlaciona-se com uma medida de personalidade de desinibição, ela própria um fator de risco para o jogo patológico e outras dependências (Lawrence et al., 2013). Em resumo, os estudos de PET fornecem evidência convergente de aumento do tônus ​​dopaminérgico e aumento da resposta de dopamina para recompensar pistas como a vulnerabilidade subjacente em pacientes com doença de Parkinson que desenvolvem o jogo patológico durante o tratamento com agonista de dopamina.

Ressonância magnética funcional

Os pacientes com doença de Parkinson com jogo patológico mostram respostas hemodinâmicas aumentadas a sinais visuais relacionados ao jogo no córtex cingulado anterior bilateral, VStr esquerdo, precuneus direito e córtex pré-frontal medial (Frosini et al., 2010). Isso está de acordo com experimentos semelhantes no jogo patológico sem doença de Parkinson (Crockford et al., 2005; Ko et al. 2009) e toxicodependência (Wexler et al., 2001), apoiando a visão de que os transtornos de controle de impulsos na doença de Parkinson podem ser conceituados como vícios comportamentais.

Os pacientes com doença de Parkinson com um distúrbio de controle de impulso mostram atividade BOLD diminuída na VStr direita durante a tomada de risco e reduziu significativamente o fluxo sanguíneo cerebral em repouso na VStr direita em comparação com suas contrapartes saudáveis ​​(Rao et al., 2010). Da mesma forma, verificou-se que os doentes com doença de Parkinson com perturbações do controlo dos impulsos mostraram uma tendência para jogos de risco em comparação com os doentes de controlo e que os agonistas da dopamina aumentaram o risco enquanto diminuíam a actividade da VStr (Voon et al. 2011). Os autores sugeriram que os agonistas da dopamina podem dissociar a atividade cerebral da informação de risco em pacientes vulneráveis, favorecendo escolhas arriscadas. Outro estudo de ressonância magnética funcional relatou que, em relação aos controles de Parkinson, o transtorno do controle dos impulsos dos pacientes de Parkinson tinha sinais de RPE no córtex insular anterior e orbitofrontal diminuídos. Eles também mostraram que os agonistas dopaminérgicos aumentaram a taxa de aprendizado dos resultados de ganho e aumentaram a atividade do EPR do estriado, sugerindo que os agonistas dopaminérgicos podem distorcer a atividade neural para codificar resultados “melhores do que o esperado” em pacientes com doença de Parkinson suscetíveis a transtornos do controle dos impulsos (Voon e cols. . 2010).

Embora as diferenças na sinalização da dopamina do estriado possam distinguir os pacientes com doença de Parkinson que desenvolvem e não desenvolvem o jogo patológico, o mecanismo de ação pelo qual os agonistas da dopamina alteram a avaliação do risco ainda não está claro. Os agonistas da dopamina modificam a maneira pela qual os cérebros dos indivíduos saudáveis ​​respondem à antecipação e feedback das recompensas. Durante o feedback de recompensa, a administração de uma dose única de pramipexol a adultos saudáveis ​​causou diminuição da atividade da VST em um jogo de loteria (Riba et al., 2008). Similarmente, houve redução da ativação VStr quando os pacientes de Parkinson receberam uma dose de L-Dopa comparado ao placebo (Cools et al., 2007). Esse padrão de hipoativação lembra o encontrado em jogadores patológicos sem doença de Parkinson (Reuter et al., 2005): durante uma tarefa de jogo simulada, os jogadores patológicos mostraram ativação reduzida em relação aos controles no córtex pré-frontal ventromedial e VStr. A gravidade do jogo foi correlacionada negativamente com o efeito BOLD no córtex pré-frontal VStr e ventromedial, sugerindo que a hipoatividade é um preditor da gravidade do jogo. Como observado acima, o transtorno de controle de impulsos dos pacientes de Parkinson foi encontrado para ter diminuição da perfusão em repouso, bem como diminuição da atividade BOLD durante a tomada de risco na VStr em comparação com os controles de Parkinson (Rao et al., 2010). Esses estudos sugerem que os agonistas da dopamina fazem com que os indivíduos busquem recompensas e façam escolhas arriscadas (Riba et al., 2008), em face da resposta VStr reprimida às recompensas.

Deve-se notar, no entanto, que a ativação reduzida de VStr em experimentos de fMRI não indica necessariamente sinalização dopaminérgica reduzida. Há evidências que apoiam a sinalização de dopamina mesolímbica relativamente poupada como o fator de risco para o jogo patológico na doença de Parkinson. Primeiro, a tomada repetida de um medicamento dopaminérgico para o tratamento da doença de Parkinson pode levar à sensibilização da sinalização da dopamina. A sensibilização de VST foi demonstrada após administração repetida de anfetaminas em humanos (Boileau et al., 2006). Além disso, na doença de Parkinson, a porção ventral do estriado é relativamente poupada pela doença em comparação com as áreas dorsais (Kish et al., 1988), e assim a terapia de substituição da dopamina, enquanto corrige a deficiência de dopamina no estriado dorsal para níveis normais, tem o potencial de elevar os níveis de dopamina no circuito de VStr para níveis mais altos do que ótimos (Cools et al., 2007). Essa teoria da "overdose" foi proposta pela primeira vez por Gotham et al. (1988) para explicar o fato de que a administração de L-Dopa a pacientes com doença de Parkinson, ao mesmo tempo em que melhora alguns déficits cognitivos, também pode causar prejuízos específicos em outras tarefas cognitivas frontoestriatais. No caso de distúrbios de controle de impulsos, propomos que a estimulação dopaminérgica excessiva na VST obscurece os mergulhos na sinalização de dopamina relacionados a erros de predição negativos.

A ínsula também tem sido implicada em estudos de imagem do jogo patológico na doença de Parkinson. Em um estudo de fMRI, Ye et al. (2010) descobriram que, durante a antecipação de recompensas monetárias, uma dose única de pramipexol (comparado ao placebo) aumentou a atividade do VST, aumentou a interação entre o VStr e a ínsula anterior, mas enfraqueceu a interação entre o VStr e o córtex pré-frontal levando ao aumento da impulsividade. Cilia et al. (2008) encontraram pacientes de Parkinson com jogo patológico demonstrando superatividade em repouso em áreas do cérebro na rede mesocorticolímbica, incluindo a ínsula. Em um estudo de ressonância magnética funcional, em relação aos controles de Parkinson, os pacientes com transtorno do controle de impulso diminuíram a atividade do córtex insular anterior e orbitofrontal (van Eimeren et al., 2009; Voon et al. 2010). Finalmente, em um estudo de pacientes com doença de Parkinson com e sem hipersexualidade, uma dose única de L-Dopa aboliu a desativação insular normal observada em resposta a quadros eróticos, somente em pacientes hipersexuais (Politis et al., 2013). Juntos, esses resultados podem sugerir um desequilíbrio entre a conectividade pré-frontal-estriado e a conectividade insula-estriado, favorecendo a influência de ganhos potenciais sobre os potenciais riscos (perdas) na tomada de decisão.

Tomada de risco e aversão à perda

Uma estrutura influente para o estudo de decisões de risco é a teoria prospectiva, desenvolvida por Kahneman e Tversky (1979). Uma das principais conclusões do seu trabalho é a aversão à perda, uma tendência para perdas maiores do que os ganhos potenciais, e para os indivíduos normalmente abandonarem as escolhas arriscadas quando existem alternativas mais seguras e menos valiosas. Por exemplo, a maioria das pessoas rejeitará a oferta de uma moeda a menos que o ganho potencial seja consideravelmente maior do que a perda potencial. A impulsividade, pelo menos no contexto do jogo, pode ser caracterizada como uma inversão da aversão à perda e uma sobrepesca de recompensas potenciais em relação às perdas. Resta saber se a aversão à perda resulta da ponderação assimétrica de ganhos e perdas ao longo de um único eixo de valor (Tom et al., 2007), ou de uma interação competitiva entre sistemas separados para ganhos e perdas (Kuhnen e Knutson, 2005; De Martino et al. 2010). Possivelmente, ambos os modelos estão corretos: evidência recente de fMRI (Canessa et al., 2013) mostra respostas bidirecionais para perdas e ganhos no córtex pré-frontal VFR e ventromedial (positivo para ganhos) e na amígdala e ínsula (positivo para perdas). Em ambos os casos, há maior ativação para potenciais perdas, correlacionando-se com a aversão à perda individual medida pela teoria prospectiva (Kahneman e Tversky, 1998). 1979). No entanto, existem também regiões cerebrais que respondem de forma exclusiva a potenciais perdas, nomeadamente a ínsula direita e a amígdala, refletindo mais uma vez a variação individual na aversão à perda (Canessa et al., 2013). Em suma, uma rede de regiões centradas em VStr, ínsula e amígdala parece calcular antecipação de ganho e perda de uma forma que normalmente resulta em aversão à perda. É interessante notar que essas estruturas, juntamente com o cingulado anterior dorsal, formam uma rede de conectividade intrínseca, conforme identificada pela fMRI em estado de repouso. Acredita-se que esta rede esteja envolvida na detecção e no processamento de eventos emocionalmente salientes (Seeley et al., 2007).

A aversão à perda pode ser explicada em uma base emocional, com ganhos e perdas potenciais influenciando o comportamento por meio de diferentes emoções (Loewenstein et al., 2001), ou seja, motivação do lado do ganho e ansiedade por perdas. Tal modelo pode ligar o primeiro ao nucleus accumbens e o segundo à amígdala e ínsula. Em qualquer caso, é concebível que indivíduos que são relativamente menos avessos à perda também possam estar em risco de comportamentos impulsivos, como dependência de drogas e jogos de azar, devido à relativa avaliação de perdas, embora surpreendentemente isso ainda tenha que ser formalmente testado.

Há algumas evidências que implicam o corpo estriado na reversão da aversão à perda normal em jogadores patológicos. A perda de neurônios dopaminérgicos do estriado na doença de Parkinson está associada à redução do comportamento de risco em comparação com os controles (Brand et al., 2004; Labudda et al. 2010), enquanto a administração crônica de agonistas dopaminérgicos, especialmente em altas doses, reverte essa tendência e promove comportamento de risco e impulsividade (Dagher e Robbins, 2009). No cérebro saudável, a administração aguda de D2 Os agonistas da dopamina também podem causar um aumento nas escolhas de risco em humanos (Riba et al., 2008) e ratos (St Onge e Floresco, 2009). D agudo2/D3 Verificou-se que a estimulação do receptor produz mudanças complexas no valor das perdas julgadas como interessantes (perseguindo o contínuo jogo para recuperar perdas) (Campbell-Meiklejohn et al., 2011). Em conjunto, isso sugere que a dopamina, atuando no estriado e possivelmente em outras estruturas mesolímbicas, pode modular a aversão à perda. Dois estudos em pacientes com doença de Parkinson não afetados por transtornos do controle do impulso mostraram que uma dose única do agonista dopaminérgico pramipexol reduziu o erro de predição de perda codificando no córtex orbitofrontal em um caso (van Eimeren et al., 2009) e o córtex orbitofrontal e ínsula no outro (Voon et al., 2010). Em suma, a atividade tônica da dopamina parece reduzir a sinalização de previsão de perda e, portanto, pode reduzir a aversão à perda.

Propomos uma estrutura geral baseada na teoria prospectiva, na qual a antecipação de perdas e recompensas potenciais é computada, possivelmente em regiões do cérebro separadas inicialmente, e integrada para computar um valor de decisão (Figura 1). (Figure3) .3). Nós especulamos que a antecipação de ganho pode ser computada no córtex pré-frontal medial ventral, com base em numerosos estudos de imagem que envolvem esta área em computação de valor (Kable e Glimcher, 2007; Plassmann et al. 2007; Bartra et al. 2013). Como revisto acima, a amígdala e a ínsula podem estar envolvidas no cálculo da antecipação de perdas. Um possível local para o cálculo final do valor, pelo menos com o propósito de atualizar as escolhas e os planos de ação, é o estriado, que tem acesso bastante direto às regiões do cérebro envolvidas no planejamento da ação (van der Meer et al., 2012). O estriado tem papéis inerentes em ambas as associações de recompensa-resposta (estriado dorsal) (Alexander e Crutcher, 1990) e criação de contingências de estímulo-recompensa (VStr), que lhe proporcionam a oportunidade única de cálculo de valor (Packard e Knowlton, 2002). Sinais de valores estriados podem promover processos de reforço que levam à atualização de ações, estratégias e hábitos futuros, mediados pelo estriado dorsal, ao mesmo tempo em que impulsionam o comportamento de busca de recompensa apetitiva por meio do VStr. Para uma revisão do papel do corpo estriado na codificação de valores, ver Knutson et al. (2008); Bartra et al. (2013). O equilíbrio entre os sistemas de avaliação de ganhos e perdas pode ser modulado, pelo menos em parte, pela dopamina. Propomos um modelo em que a dopamina tônica, atuando através da via indireta dos gânglios basais (Figura (Figure2) 2) regula o controle inibitório manifestando-se como aversão à perda. Aqui, níveis mais baixos de dopamina tônica seriam associados à maior aversão à perda. Por outro lado, a dopamina fásica, atuando através da via direta, aumentaria o valor dos ganhos. Isto baseia-se na constatação de que indivíduos jovens e saudáveis ​​que receberam uma dose única do agonista dopaminérgico cabergolina mostram uma aprendizagem reduzida em resposta a ganhos (feedback positivo), devido presumivelmente a um efeito pré-sináptico (em doses baixas, cabergolina, um D2 agonista, reduz o disparo fásico de neurônios dopaminérgicos via ações na alta afinidade D2 autoreceptor, localizado pré-sinapticamente em neurônios dopaminérgicos) (Frank e O'Reilly, 2006). Por outro lado, o haloperidol, um D2 antagonista, aumentou a aprendizagem de ganhos, provavelmente devido à sua capacidade de aumentar a queima de dopamina em fases. Com relação à doença de Parkinson, se um paciente tem uma vulnerabilidade individual para subvalorizar as perdas, então a terapia com agonista da dopamina, que tonifica D2 receptores e bloqueia a detecção dos afundamentos dopaminares fásicos associados a recompensas negativas (Frank et al. 2004, 2007), pode resultar em uma menor aversão à perda. Uma interpretação é que a intensidade da atividade fásica determina o ganho no valor das recompensas potenciais, enquanto a estimulação tônica de D2 os receptores bloqueiam o feedback negativo associado às perdas.

Figura 3 

Um modelo de tomada de decisão baseado na teoria prospectiva. (UMA) A utilidade de ganhos e perdas potenciais é dada pela seguinte equação: u(x) = (x)α para ganhos potenciais e u(x) = -λ · (-x)β por perdas (Kahneman ...

Os pacientes com doença de Parkinson apresentam um aprendizado positivo melhorado quando em uso de medicações dopaminérgicas e melhoram o aprendizado negativo enquanto não estão sendo medicados, em comparação com os controles pareados por idade (Frank et al., 2004). Tratamento com dopamina D2 os agonistas são agora aceitos como causa de transtornos do controle dos impulsos na doença de Parkinson, nos quais o problema do jogo é bloqueado em fase para o uso de medicamentos. No modelo proposto aqui, D2 a estimulação reduziria a aversão à perda por via indireta corticostriatal. Sugerimos que sob D2 agonistas, esses pacientes tendem a subvalorizar as perdas e a buscar mais risco. Isso é consistente com a observação de que os déficits dos pacientes com doença de Parkinson na tomada de decisões arriscadas são dominados pela capacidade prejudicada de usar o feedback negativo (Labudda et al., 2010). O efeito sobre o ganho, risco e perda de processamento da sinalização da dopamina em outras partes do sistema mesolímbico e mesocortical, notadamente a PMFC, OFC, ínsula e amígdala, continua a ser investigado em maior profundidade.

O perfil de tolerância a perdas também pode ser afetado pela sinalização da norepinefrina. Em voluntários saudáveis, uma dose única do betabloqueador de ação central, o propranolol, reduziu a magnitude percebida das perdas (Rogers et al., 2004) e variações normais no transportador de recaptação de norepinefrina no tálamo, avaliado pela PET, correlacionam-se com a aversão à perda (Takahashi et al., 2013). Uma explicação para isso é que a norepinefrina aumenta a resposta do estímulo às perdas potenciais, e a baixa sinalização da norepinefrina pode, portanto, reduzir a aversão à perda. Embora os neurónios da norepinefrina também sejam afectados na doença de Parkinson, o seu papel nos aspectos motivacionais e impulsivos da doença ainda não foi investigado (Vazey e Aston-Jones, 2012).

Conclusão

A associação causal entre dopamina D2 o agonismo do receptor e os distúrbios de controle de impulsos na doença de Parkinson têm implicações para o vício de maneira mais geral. Primeiro, nem todos os indivíduos desenvolvem síndromes de dependência após a terapia de reposição de dopamina; aqueles que parecem ter sinalização de dopamina relativamente preservada na via mesolímbica, possivelmente através de uma combinação de seu padrão específico de neurodegeneração, sensibilização e vulnerabilidade pré-mórbida (como evidenciado pelo fato de que um histórico familiar de dependência é um fator de risco). É concebível que a transmissão mesolímbica aumentada também seja um fator de risco na população geral (Buckholtz et al., 2010). Em segundo lugar, é claro que D2 apenas o agonismo do receptor é suficiente para o desenvolvimento da síndrome aditiva. Enquanto combinado D1/D2 agonistas como a L-Dopa podem ser dependentes (Lawrence et al., 2003), D2 os agonistas não são tipicamente administrados compulsivamente; em vez disso, eles têm a capacidade de promover outras dependências, como o jogo patológico (O'Sullivan et al., 2011). Isto é apoiado por experiências com animais (Collins e Woods, 2009), modelos de neurociência computacional (Cohen e Frank, 2009) e evidência de biologia molecular (Shen et al., 2008) sugerindo que D1 estimulação do receptor é reforçando enquanto D2 estimulação do receptor inibe a via indireta inibitória. Sugerimos que D2 O agonismo, em indivíduos vulneráveis, tem o efeito de “liberar o freio” nos sistemas de reforço, facilitando o desenvolvimento de distúrbios de controle de impulsos. A natureza do tempo bloqueado do D2 efeito, e o fato de que os comportamentos aditivos tipicamente se resolvem com a interrupção do agonista da dopamina, é consistente com a teoria de que a dopamina tônica tem um efeito revigorante no comportamento de busca de recompensa (Niv et al., 2007; Dagher e Robbins, 2009).

Notamos, no entanto, que outros mecanismos, além da interrupção mediada por dopamina de respostas a eventos e estímulos de reforço, podem desempenhar um papel. Por exemplo, Averbeck et al. (2014) propuseram que os pacientes com doença de Parkinson com transtornos do controle dos impulsos têm dúvidas sobre o uso de informações futuras para orientar o comportamento, o que poderia levar à impulsividade (uma tendência para privilegiar a ação imediata). Além disso, déficits no lobo frontal (Djamshidian et al., 2010) também pode levar à impulsividade por meio do autocontrole deficiente. Esses mecanismos não precisam ser mutuamente exclusivos.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado por doações dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde e Parkinson Society Canada para Alain Dagher e bolsas do Conselho Nacional de Pesquisa em Ciências e Engenharia do Canadá para Crystal A. Clark.

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