Comentários: Observe que se acredita que uma redução de receptores D2 (dopamina) esteja associada ao TDAH. Muitos homens que desistem da pornografia vêem melhorias na concentração e no foco. Vícios são conhecidos por causar um declínio nos receptores dopaminérgicos D2 nos circuitos de recompensa e na hipofrontalidade.
Richard J. JohnsonMD1 Mark S. GoldMD2 David R. JohnsonPhD3 Takuji IshimotoMD1 Miguel A. LanaspaPhD1 Nancy R. ZahniserPhD4 e Nicole M. AvenaDoutorado2,5
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Sumário
O transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) afeta quase 10% das crianças nos Estados Unidos, e a prevalência desse transtorno tem aumentado constantemente nas últimas décadas. A causa do TDAH é desconhecida, embora estudos recentes sugiram que ela possa estar associada a um rompimento na sinalização da dopamina em que a dopamina D2 os receptores são reduzidos em regiões cerebrais relacionadas à recompensa. Este mesmo padrão de redução da sinalização mediada por dopamina é observado em várias síndromes de deficiência de recompensa associadas à dependência alimentar ou de drogas, bem como na obesidade. Embora os mecanismos genéticos provavelmente contribuam para os casos de TDAH, a frequência acentuada do transtorno sugere que outros fatores estão envolvidos na etiologia. Neste artigo, revisitamos a hipótese de que a ingestão excessiva de açúcar pode ter um papel subjacente no TDAH. Nós revisamos dados pré-clínicos e clínicos sugerindo sobreposições entre TDAH, dependência de açúcar e drogas e obesidade. Além disso, apresentamos a hipótese de que os efeitos crônicos do consumo excessivo de açúcar podem levar a alterações na sinalização dopaminérgica mesolímbica, o que poderia contribuir para os sintomas associados ao TDAH. Recomendamos estudos adicionais para investigar a possível relação entre ingestão crônica de açúcar e TDAH.
Introdução
Os Centros para Controle e Prevenção de Doenças informaram recentemente que quase 1 em crianças 10 nos Estados Unidos com idade entre 4 e 17 têm transtorno de déficit de atenção / hiperatividade (ADHD) diagnosticado pelos pais, representando 5.4 milhões de crianças, metade das quais estão recebendo medicação ativamente .1 Transtorno de déficit de atenção / hiperatividade é diagnosticado por critérios específicos (como os da Associação Americana de Psiquiatria). Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quarta Edição, Revisão de Texto [DSM-IV-TR]),2 incluindo hiperatividade e desatenção, incapacidade de se concentrar, distrair-se facilmente e cometer erros descuidados. Outras características incluem impulsividade, labilidade emocional, inquietação e conversas excessivas.3,4 Transtorno de déficit de atenção / hiperatividade é comumente associado a distúrbios de aprendizagem e desempenho escolar prejudicado; pode também afetar a socialização e ter manifestações psiquiátricas (por exemplo, transtornos de humor, transtornos de conduta e manifestações bipolares).5 Além disso, as manifestações do TDAH geralmente continuam na idade adulta,3 afetando 3% a 5% da população adulta.6 Adultos com TDAH, em comparação com adultos sem TDAH, têm um risco aumentado de abuso de substâncias (16% vs 4%, respectivamente) e comportamento antissocial (18% vs 2%, respectivamente).7 O tratamento consiste em programas de modificação de comportamento e farmacoterapia com drogas estimulantes (por exemplo, anfetamina ou metilfenidato) que aumentam os níveis extracelulares de dopamina e norepinefrina, ou o inibidor seletivo de recaptação de norepinefrina atomoxetina.8 Embora essas abordagens de tratamento geralmente melhorem os sintomas, a resolução completa dos sintomas é rara e a cura é pouco frequente.3,5,9
Identificar a etiologia do TDAH é fundamental para o desenvolvimento de melhores formas de prevenir e tratar o transtorno. Vários estudos sugerem que o TDAH pode ter uma base genética, e há cada vez mais evidências sugerindo que isso pode estar relacionado a polimorfismos em genes envolvidos na neurotransmissão da dopamina.10 De fato, há evidências crescentes para sugerir que o TDAH pode envolver alterações na sinalização dopaminérgica mesolímbica (Figura 1). Por exemplo, o polimorfismo DRD2-TAQ-IA, que resulta em D estriado baixo2 receptores, também resulta em aumento do risco de dependência de álcool e opiáceos,11 obesidade,12,13 e TDAH.14-16 No entanto, enquanto a importância da genética no TDAH não é contestada, as poucas ligações genéticas identificadas até o momento podem representar apenas uma pequena porcentagem dos casos de TDAH.10 Assim, é importante considerarmos outros possíveis fatores que podem causar ou predispor os indivíduos a desenvolver o TDAH.
Uma teoria entre os leigos é que o consumo de açúcar pode ter um papel no TDAH, e os pais são frequentemente da opinião de que a ingestão aguda de açúcar pode causar episódios de hiperatividade em seus filhos, seguidos por sedação e inatividade.17 No entanto, estudos realizados nos 1980s parecem descartar o açúcar como causa provável do TDAH. No entanto, enquanto os estudos anteriores sobre a ingestão de sacarose e TDAH foram excelentes no projeto, eles avaliaram os efeitos agudos do açúcar sobre os sintomas do TDAH e também compararam os efeitos da sacarose com os efeitos dos sabores não nutritivos. Em contraste, como o TDAH é um distúrbio crônico, apresentamos a hipótese de que os efeitos crônicos do consumo excessivo de açúcar podem ser um mecanismo associado ao TDAH. Além disso, supomos que o gosto doce (fornecido pelo açúcar ou adoçantes artificiais) é suficiente para afetar o sistema de dopamina mesolímbico de uma maneira que poderia resultar em comportamentos comuns ao TDAH.
Estudos iniciais de açúcar e TDAH
Alguns estudos iniciais apoiaram o conceito de que o aumento da ingestão de açúcares adicionados pode ter um papel no TDAH. Por exemplo, um estudo de Prinz et al18 relataram que crianças hiperativas que ingeriram mais sacarose apresentaram maior hiperatividade. No entanto, estudos elegantes liderados por Wolraich e outros forneceram evidências convincentes de que a ingestão de açúcar (sacarose) não está relacionada aos sintomas do TDAH.17,19-22 Por exemplo, a administração de açúcar nas semanas 3 não foi diferente da administração de aspartame ou sacarina na indução de sinais de TDAH em crianças consideradas sensíveis à sacarose.20 Em outro estudo, crianças com “sensibilidade ao açúcar” foram classificadas para hiperatividade por pais que foram informados de que seus filhos recebiam aspartame ou sacarose. Os pais classificaram as crianças que receberam sacarose como tendo pior comportamento; no entanto, na verdade, ambos os grupos receberam aspartame.22 Em outro estudo, a administração de sacarose resultou em comportamento semelhante à administração de aspartame em meninos hiperativos.19 A incapacidade de documentar um efeito dos açúcares adicionados na hiperatividade, mesmo em crianças consideradas sensíveis aos efeitos estimulatórios do açúcar (principalmente quando comparado com outros sabores doces, como o aspartame), desacreditou amplamente a hipótese do açúcar do TDAH. De fato, uma meta-análise de ensaios clínicos realizados pela 15 anos atrás concluiu que o açúcar não é a causa do TDAH.21
Hipótese: ingestão crônica de açúcar pode causar sintomas de TDAH
Nossa hipótese básica é mostrada em Figura 2. Em essência, sugerimos que, em alguns pacientes, o processo inicial que leva ao desenvolvimento de TDAH é a ingestão excessiva de açúcar (ou adoçante), resultando em liberação aumentada de dopamina. Ao longo de semanas a meses, isso leva a uma redução em D2 receptores e D2 sinalização mediada por receptor. Em resposta, a ingestão de açúcar aumenta. No entanto, com o tempo, a resposta da dopamina ao açúcar diminui lentamente, e os períodos de intervenção estão associados a uma redução nos níveis de dopamina no estriado. Como conseqüência, a sensibilidade do lobo frontal às recompensas naturais é reduzida, resultando no desenvolvimento de comportamentos como comer em excesso e TDAH.
Ingestão Crônica de Açúcar e TDAH mostram mudanças na Dopamina e na D2 Sinalização de Receptores, Semelhante à Toxicodependência
A estimulação recorrente da dopamina no estriado ventral (nucleus accumbens) e estriado dorsal (caudado / putâmen) por drogas como a cocaína ou a heroína pode levar a comportamentos do tipo vício.23,24 Embora sinalizando tanto via D1 e D2 subtipos de receptores está envolvido na dependência, a maioria dos estudos humanos é baseada na análise de D2 receptores, uma vez que se correlacionam com as características da dependência e podem ser quantificados utilizando a tomografia por emissão de pósitrons (PET) com o raclopride C11 ([11C] racloprida), que se liga seletivamente a D2 receptores.25 Tais estudos mostraram que D2 os receptores são reduzidos em regiões cerebrais relacionadas à recompensa em dependentes de cocaína e heroína.25,26 Um número reduzido de nucleus accumbens D2 Os receptores antes da exposição ao fármaco também predizem a autoadministração de cocaína em ratos.27 Coletivamente, esses estudos sugerem que a liberação recorrente de dopamina pode resultar em uma regulação negativa do D estriatal.2 receptores, predispondo esse indivíduo ao desenvolvimento da dependência de drogas. O conceito de que menos D2 receptores podem aumentar a vulnerabilidade ao vício, também é corroborado pela constatação de que sujeitos com DRD2-TAQ-IA polimorfismo reduziram D2 densidade do receptor e estão em maior risco de dependência de álcool e opiáceos.11
O mecanismo pelo qual D estriado baixo2 os receptores levam ao comportamento aditivo podem estar relacionados à relação conhecida entre a sinalização da dopamina e os mecanismos de controle cortical. O córtex pré-frontal dorsolateral e o córtex pré-frontal medial estão envolvidos no controle do comportamento e motivação, e são alterados em indivíduos com dependência de drogas.28 A observação de que sujeitos com baixo D2 receptores devido a polimorfismos em DRD2-TAQ-IA têm alterado o metabolismo do lobo pré-frontal e mostram uma dificuldade de aprendizagem, com a incapacidade de evitar ações com conseqüências negativas também suporta um papel para uma conexão causal entre D2 densidade de receptores e mecanismos comportamentais de controle cortical.12 A observação adicional de que obesos mórbidos também apresentam um metabolismo pré-frontal alterado que se correlaciona com baixo D2 receptores e comportamentos aditivos apóiam ainda mais esse importante elo.29
A sacarose é um estímulo potente para a liberação de dopamina. Em ratos, a ingestão de sacarose resulta em um aumento imediato da dopamina extracelular no nucleus accumbens,30,31 e tanto a ingestão de sacarose quanto a dopamina extracelular são aumentadas se a recaptação pré-sináptica da dopamina for bloqueada.32 O aumento da dopamina pode aumentar as respostas comportamentais que podem levar a uma maior ingestão de sacarose. Por exemplo, camundongos com níveis de dopamina geneticamente elevados mostram melhor desempenho de incentivo à sacarose, aumentam a ingestão de alimentos e água, aprendem mais rápido, resistem a distrações e avançam com mais eficiência para seus objetivos.33 Enquanto eles têm uma maior “desejo” de resposta à sacarose, eles não parecem ter uma melhor resposta de satisfação (satisfação) à sacarose.33
Embora os efeitos agudos da dopamina possam melhorar o desempenho, a questão é se a dessensibilização das respostas estimuladas pela dopamina ocorre com a administração repetida de açúcar. Grande parte do nosso conhecimento sobre os efeitos da sacarose nos comportamentos de dependência em ratos de laboratório veio de estudos do laboratório do falecido Bart Hoebel da Universidade de Princeton (Princeton, NJ), que desenvolveu um modelo de açúcar excessivo em ratos limitando sua exposição diária à sacarose.34 Especificamente, os ratos que receberam sacarose 12 h / dia por aproximadamente 3 semanas aumentaram sua ingestão diária de sacarose e compulsão alimentar com sacarose no acesso diário. Nestes ratos, a administração de naloxona (um antagonista opiáceo) resultou em sinais de abstinência semelhante a opiáceos (por exemplo, batidas de dentes, batimentos da cabeça e tremor na pata dianteira) e sinais de ansiedade.35 Sinais de abstinência também são observados se a sacarose e os alimentos forem retidos.36 Além disso, os ratos que têm uma história de ingestão excessiva de sacarose mostram uma maior sensibilidade às drogas de abuso.37,38 Assim, a exposição repetida e intermitente ao açúcar pode levar a um "vício em açúcar" que envolve comportamentos semelhantes aos observados com o vício em drogas clássicas.34,39
O efeito do consumo intermitente de açúcar na liberação de dopamina do núcleo accumbens difere do que normalmente ocorre em resposta à ingestão de um alimento saboroso. Enquanto alimentos saborosos liberam dopamina, esse efeito está mais associado à novidade do alimento, e a liberação de dopamina se atenua com a exposição subseqüente à comida.40 No entanto, quando os ratos repetidamente comem demais açúcar (ou seja, diariamente para o mês 1), eles continuam a liberar dopamina do nucleus accumbens ao ingerir30 ou degustação41 sacarose. No entanto, a observação de que a resposta da dopamina permanece semelhante ao longo do tempo, apesar do consumo progressivamente maior de sacarose, sugere alguma dessensibilização.
Consistente com a dessensibilização, a ingestão crônica de sacarose em ratos está associada a uma redução no núcleo accumbens D2 expressão de mRNA do receptor em comparação com ratos controle.42 Há também diminuiu D2 ligação ao receptor nesta região,43 um achado que também foi visto em um paradigma de exposição a sacarose intermitente mais restritivo.44 Striatal D2 os receptores também são reduzidos em ratos que consomem uma dieta estilo cafeteria contendo sacarose por dias 40, e esses ratos aumentaram progressivamente sua ingestão de alimentos e desenvolveram obesidade.45 Esses ratos exibiram um limiar maior de recompensa em resposta à estimulação elétrica do nucleus accumbens, sugerindo que eles poderiam precisar comer mais da dieta rica em sacarose para obter uma recompensa comparável. Além disso, esses ratos tornaram-se progressivamente resistentes à punição (choque do pé) emparelhado com a alimentação.45 Estes efeitos foram amplificados ao derrubar o D estriado2 receptores em ratos na dieta rica em sacarose.45 Coletivamente, esses estudos sugerem que a exposição repetida ao açúcar pode afetar a resposta dopaminérgica mesolímbica ao alimento palatável, possivelmente devido, em parte, à menor D2 receptores.
Sinalização de dopamina no cérebro também é alterada em pacientes com TDAH. Adultos com TDAH mostram menos D2receptores semelhantes ao estriado ventral esquerdo (envolvidos no comportamento de recompensa), mesencéfalo esquerdo e hipotálamo esquerdo (envolvido na memória) em comparação com adultos saudáveis, e a redução em D2 receptores correlacionados com o grau de desatenção.46 Além disso, há redução do metabolismo da glicose no córtex pré-frontal de adultos com TDAH, consistente com a perda dos mecanismos de controle frontal.47 Finalmente, há também uma redução nos metabólitos da dopamina em amostras de líquido cefalorraquidiano obtidas de crianças com TDAH.48 Assim, o TDAH tem uma bioassinatura de dopamina similar àquela observada com sacarose ou dependência de drogas, com ambos mostrando uma regulação negativa do D estriatal.2 receptores. Transtorno de déficit de atenção / hiperatividade também está associado com uma redução na sensibilidade do lobo frontal a recompensas naturais e maiores sintomas de desatenção,46 e, embora isso não tenha sido demonstrado em animais cronicamente alimentados com sacarose, a observação de que uma redução genética no estriado D2 receptores está associado a mecanismos comportamentais alterados do lobo frontal12 sugere que a ingestão crônica de açúcar pode ter efeitos semelhantes. A ligação geral entre a dopamina D2 receptores e mecanismos de controle do lobo frontal levou Volkow e cols.46 propor que a estimulação recorrente da liberação de dopamina possa levar à dessensibilização das vias de sinalização de dopamina pós-sinápticas, o que, por sua vez, reduz os sinais inibitórios gerados pelo córtex frontal, resultando em comportamento impulsivo e perda de controle emocional e sintomas de TDAH. Nossa contribuição é principalmente sugerir que esta ligação pode ser devido à ingestão crônica de açúcar. Se for verdade, a ingestão crônica de açúcar deve correlacionar-se com um aumento da prevalência de TDAH.
A prevalência de consumo crônico de açúcar e TDAH aumentaram em paralelo
O consumo de açúcar e o TDAH aumentaram em paralelo nos últimos anos. A ingestão de açúcares adicionados no Reino Unido e nos Estados Unidos aumentou notavelmente nos últimos séculos 2, com uma aceleração acentuada nos últimos anos 40 em associação com a introdução do xarope de milho rico em frutose (HFCS).49,50 Hoje, a ingestão de açúcares adicionados é responsável por 15% a 20% da ingestão calórica diária em adultos; em 10% dos adultos e em 25% das crianças, a ingestão de açúcares adicionados pode ser> 25% de suas dietas.51-53
A prevalência de TDAH é difícil de avaliar, uma vez que as definições têm variado ao longo dos anos e porque há poucos estudos com grandes populações. No entanto, estudos publicados no início do século XNUM sobre transtornos psiquiátricos na infância enfocaram afasia, dislexia e autismo.54 Relatos de crianças hipercinéticas ou de fadiga anormal em crianças são relativamente limitados durante a primeira metade do século 20.55,56 Começando nos últimos 1960s e 1970s, pode-se observar um aumento dramático em publicações sobre crianças com TDAH, que neste momento foi denominado "disfunção cerebral mínima".4 Estimativas tão recentes quanto 1990 sugeriram que aproximadamente 2% a 5% de crianças em idade escolar nos EUA têm síndrome de hiperatividade.47,57,58 Mais recentemente, a Pesquisa Nacional de Saúde da Criança consistiu em uma pesquisa aleatória, nacional e transversal de> 70 famílias com crianças entre 000 e 4 anos de idade, realizada em 17 e 2003. Esses dados mostram uma Aumento> 2007% no TDAH relatado pelos pais entre 20 e 2003, aumentando de 2007% para 7.8% das crianças (consistindo em um aumento de 9.5% para 11.0% nos meninos e 13.2% para 4.4% nas meninas).1 O National Health Interview Survey também relatou um aumento no TDAH entre 1997 e 2006 a uma taxa de 3% ao ano.59
A crescente prevalência de TDAH é compatível com os conhecidos aumentos no consumo de açúcar nos Estados Unidos. Embora, de acordo com nosso conhecimento, nenhum estudo tenha avaliado diretamente se existe uma correlação entre a prevalência de TDAH e a ingestão de açúcar, existem alguns relatos ligando o TDAH ao consumo de açúcar. Os pais de crianças com TDAH relatam distúrbios do sono que estão associados ao aumento da ingestão de açúcar.60 Além disso, as crianças em idade pré-escolar que consumiram uma dieta rica em “junk food” com alto teor de açúcar eram mais propensas a exibir hiperatividade na idade de 7 em comparação com crianças que comeram menos junk food.61
A ingestão crônica de açúcar e o TDAH estão associados à obesidade
O aumento acentuado no consumo de açúcar tem sido epidemiologicamente e fisiologicamente ligado ao aumento da obesidade e da síndrome metabólica.49,62 Transtorno de déficit de atenção / hiperatividade também está associado à obesidade.63,64 Em um estudo de crianças com TDAH de 1 a 3 anos, 18% tinham índice de massa corporal (IMC)> percentil 29, que é o dobro da frequência observada na população normal.65 Outro estudo descobriu que quase 20% dos meninos de 5 a 14 anos com TDAH tinham um IMC> percentil 90.65 Em um estudo com adolescentes chineses (com idade entre 13 e 17 anos) com TDAH, a frequência de obesidade foi 1.4 vezes maior que a frequência de magreza.66
Adultos com TDAH também são comumente obesos. Em um estudo de adultos com TDAH, a probabilidade de excesso de peso foi 1.58 (razão de chances [OR], 1.58; 95% intervalo de confiança [IC], 1.05, 2.38) e para obesidade o OR foi 1.81 (95% CI, 1.14, 2.64).6 Outro estudo descobriu que o TDAH e a hiperatividade estavam associados à obesidade e à hipertensão em adultos jovens.67 Por outro lado, indivíduos obesos também apresentam risco aumentado de TDAH. Entre as crianças hospitalizadas por obesidade, o TDAH foi diagnosticado em> 50% dos casos.68 Além disso, em adultos obesos submetidos à cirurgia bariátrica, o TDAH foi encontrado em 27% dos pacientes, e a frequência foi ainda maior (42%) naqueles com obesidade mórbida (IMC> 40 kg / m2).69
Existem várias explicações possíveis para a associação entre TDAH e obesidade. Primeiro, características associadas ao TDAH, como depressão ou compulsão alimentar, podem resultar em obesidade.6,63 O inverso também pode ser verdade, que a presença de TDAH pode interferir com a capacidade de perder peso através de programas de dieta ou após a cirurgia bariátrica.69 Uma explicação final, que estamos propondo neste artigo, poderia ser que a ingestão de açúcar pode estar dirigindo o TDAH e o risco de obesidade. Davis63 também recentemente implicou a ingestão dietética de gorduras e açúcares na patogênese do TDAH, particularmente se ingerida durante a gravidez (que ela descreveu como um transtorno do espectro do açúcar fetal).
Obesidade tem uma bioassinatura de dopamina semelhante à do TDAH e da ingestão de sacarose crônica
Striatal D2 a disponibilidade do receptor é cronicamente diminuída em indivíduos obesos, conforme determinado por PET scan com [11C] raclopride.70 Indivíduos obesos também têm menos D estriatal2 receptores, que se correlaciona com a redução do metabolismo da glicose nos córtices frontal e somatossensorial.29 Indivíduos obesos também têm uma redução na resposta dorsal do estriado, medida por ressonância magnética funcional (fMRI), a ingestão de comida saborosa, consistente com uma resposta de dopamina mais baixa e / ou menor D2 receptores.71 Assim, indivíduos obesos podem comer em excesso para compensar respostas de recompensa prejudicadas. Embora os indivíduos obesos apresentem tipicamente uma resposta dopaminérgica reduzida ao consumo de alimentos saborosos, eles podem mostrar uma resposta melhorada à visão dos alimentos.71 Ligação de [11C] raclopride para D2 diminuições de receptores no estriado dorsal quando indivíduos que são pré-tratados com metilfenidato vêem comida apetitosa, e este desejo expresso por comida é consistente com uma liberação aguda de dopamina e ocupação (estimulação) de D2 receptores.72 Além disso, foi demonstrado que a resposta dopaminérgica aumentada aos estímulos alimentares correlaciona-se com o comportamento de compulsão alimentar em indivíduos obesos.73 Assim, um D reduzido, estimulado por dopamina2 a resposta mediada pelo receptor à comida pode resultar na necessidade de ingerir alimentos mais palatáveis (para promover respostas à dopamina) e um desejo maior e maior ativação da dopamina em resposta à visão dos alimentos (possivelmente resultante da inibição do controle executivo dependente do córtex frontal) .
Animais obesos induzidos por dieta apresentam baixos níveis basais de dopamina que aumentam em resposta a alimentos apetitosos, mas não ao alimento padrão para roedores.74 Outros estudos sugerem que ratos Otsuka Long Evans Tokushima Fatty (OLETF) deficientes em colecistocinina, que são obesos, diminuíram D2 ligação do receptor na casca do nucleus accumbens,75 e que D2 A ativação do receptor contribui para a avidez da sacarose em ratos obesos OLETF.76
Como a ingestão crónica e excessiva de açúcar pode causar anormalidades na Dopamina e na D2 Sinalização do Receptor?
A sacarose provavelmente ativa a liberação de dopamina no cérebro através de vários mecanismos. Uma maneira envolve a ativação de receptores doces (T1R2 e T1R3) presentes na língua e no intestino.77 Sabor doce de sacarose ou sucralose irá provocar preferência de sabor e uma resposta dopaminérgica no nucleus accumbens.78 A importância dos receptores gustativos também tem sido sugerida pelo uso de alimentação simulada, na qual uma fístula gástrica minimiza a absorção de alimentos. Nestas circunstâncias, a sacarose ainda pode aumentar a dopamina extracelular no nucleus accumbens.31,41,79 No entanto, o receptor gustativo não é o único mecanismo para induzir a liberação de dopamina em ratos alimentados com sacarose. Assim, camundongos sem receptores funcionais de sabor (trpm5- / - camundongos knockout nos quais a sinalização via receptores de sabor doce é evitada) ainda mostram uma resposta de dopamina e preferência por sacarose, enquanto a resposta de dopamina à sucralose é eliminada.78 Da mesma forma, os camundongos geneticamente carentes de T1R3 em suas papilas gustativas e intestinos continuam a mostrar uma preferência pela sacarose, mesmo que seja fornecida por infusão gástrica.80 A observação de que os açúcares artificiais, como a sucralose, podem estimular a dopamina no núcleo accumbens de camundongos normais pode fornecer uma explicação do motivo pelo qual estudos anteriores comparando a sacarose com o aspartame não mostraram diferença nos sintomas do TDAH.
A observação de que camundongos sem receptores doces continuam preferindo a sacarose e manifestando uma resposta aumentada da dopamina estriatal sugere que a sacarose pode ter efeitos na sinalização da dopamina mesolímbica como conseqüência de seu metabolismo. A sacarose é degradada pela sacarase no intestino para frutose e glicose, que são então absorvidas e metabolizadas. Assim, os efeitos da sacarose, bem como do HFC, provavelmente estão relacionados aos efeitos metabólicos da glicose e / ou da frutose. Estudos realizados em grande parte por Ackroff et al81,82 sugerem que os ratos demonstrem preferência pelo gosto tanto pela glicose (e seus polímeros [Polivose]) quanto pela frutose, mesmo que recebam esses açúcares postoralmente (o que é realizado por meio do acoplamento da administração com uma substância oralmente aromatizada). Ingestão de glicose83 e frutose84 pode ser reduzida pela injeção de antagonistas do receptor de dopamina no nucleus accumbens. Estudos que avaliaram o “vício em açúcar” foram realizados com glicose, e os achados sugerem que se a glicose é fornecida de forma intermitente, pode induzir uma síndrome semelhante à dependência, com comportamento compulsivo, sintomas de abstinência em resposta à naloxona e uma regulação negativa de D2 receptores.35,43 Esses dados sugerem que tanto a glicose quanto a frutose podem provocar respostas de dopamina que podem ter relevância para a compreensão do TDAH.
Enquanto frutose e glicose mostram alguma semelhança em seus efeitos, estudos sugerem que eles podem mediar seus efeitos sobre as preferências de sabor através de diferentes vias.85 Em ratos, por exemplo, a glucose aquosa é preferida à frutose devido a mecanismos postorais mais fortes, enquanto a frutose pode provocar uma resposta oral mais forte.81,86 A frutose e a glicose também diferem acentuadamente no seu metabolismo (Figura 3). Diferentemente da glicose, a frutose induz prontamente a depleção de fosfato intracelular e trifosfato de adenosina (ATP) durante seu metabolismo, como a fosforilação inicial da frutose em frutose-1-fosfato pela frutocinase resulta no rápido consumo de ATP.87 Em contraste, durante o metabolismo da glicose, a depleção de ATP nunca ocorre, pois existe um sistema de feedback negativo que impede a fosforilação excessiva. A diminuição do fosfato intracelular que ocorre durante o metabolismo da frutose também resulta na estimulação da adenosina monofosfato (AMP) deaminase, que converte o AMP em monofosfato de inosina (IMP) e eventualmente em ácido úrico. O ácido úrico é gerado rapidamente no fígado com um aumento do ácido úrico sérico que atinge o pico dentro de 1 hora após a ingestão de frutose.88 Além disso, alguns estudos sugerem que a frutose pode ser metabolizada no hipotálamo; se assim for, deve também resultar na geração de ácido úrico intracelular neste local.89,90
Aumento acentuado do ácido úrico em ratos foi relatado para aumentar a dopamina extracelular na substância negra.91 Teoricamente, isso deve inibir a queima neuronal da dopamina devido à estimulação do D inibitório somatodendrítico.2 autorreceptores nos neurônios dopaminérgicos. No entanto, o aumento acentuado do ácido úrico também estimula a atividade locomotora.92 Esta observação sugere que a dopamina nos campos terminais também é elevada e estimula o D pós-sináptico.1 e D2 receptores para causar ativação locomotora. Por sua vez, a ativação persistente do receptor pode resultar na diminuição da regulação dos receptores de dopamina no estriado. O ácido úrico pode aumentar a dopamina, bloqueando o metabolismo da dopamina para o seu produto final oxidativo, o ácido di-hidroxifenilacético.91,93
Outras linhas de evidência sustentam um possível papel do ácido úrico no TDAH. Primeiro, as crianças com TDAH têm níveis séricos de ácido úrico mais altos que os controles. Especificamente, em um estudo com garotas 40 e garotos 50 (com idade entre 3.5 e 4.5 anos), os níveis séricos de ácido úrico se correlacionaram com hiperatividade, pouca atenção, impulsividade e controle da raiva.94 A intoxicação por chumbo de baixo nível tem sido associada ao aumento do risco de TDAH,95 e intoxicação por chumbo é outro mecanismo para aumentar os níveis de ácido úrico.96,97 O transtorno do déficit de atenção / hiperatividade também é muito mais comum em meninos do que em meninas, o que é consistente com o fato de que os meninos têm níveis mais altos de ácido úrico do que as meninas.94
A frutose é considerada por alguns como o componente crítico da sacarose e do HFC que impulsiona a obesidade e a síndrome metabólica.98-100 A frutose pode induzir a obesidade através de vários mecanismos, inclusive por não estimular a secreção de leptina em comparação com a glicose101 e induzindo resistência à insulina e leptina, o último resultando em sinalização de leptina prejudicada para o hipotálamo.102 Como a insulina e a leptina inibem a sinalização da dopamina, a indução de resistência a esses hormônios pode facilitar o aumento da sinalização da dopamina.23 A frutose também pode induzir a depleção de ATP no fígado,103-105 e a depleção de ATP no fígado demonstrou estimular a fome.106-108 A frutose também reduz o ATP no hipotálamo, ativa a AMP quinase e inibe a acetil-CoA carboxilase (por fosforilação), o que reduz o malonil-CoA, resultando em aumento de POMC (pró-opiomelanocortina) e fome.89,90 Além disso, um estudo recente usando fMRI relatou que a glicose aumentou a ativação cortical em áreas de controle de recompensa, enquanto a frutose teve efeitos opostos.109 Assim, continua sendo possível que a frutose e a glicose possam ter mecanismos distintos pelos quais alteram a sinalização da dopamina.
Enquanto estes últimos estudos implicam a frutose como um fator chave em como a sacarose pode estar relacionada à obesidade e ao TDAH, o comportamento compulsivo e a sinalização da dopamina que podem ser induzidas pela exposição intermitente à glicose também podem desempenhar um papel importante. Claramente, mais estudos são necessários para determinar o papel desses açúcares 2 isoladamente e em combinação, pois podem estar relacionados a comportamentos associados ao TDAH.
Conclusão
Nós postulamos que o açúcar aumenta a dopamina, o que, com o tempo, leva a um número reduzido de D2 receptores e possivelmente uma redução na própria dopamina extracelular, levando à dessensibilização deste eixo de sinalização da dopamina. Estes efeitos não seriam devidos aos efeitos agudos do açúcar, mas ocorreram ao longo de semanas a meses com ingestão de açúcar cronicamente elevada e intermitente (Figura 2). Se isso for verdade, as crianças com TDAH podem ingerir mais açúcar do que outras crianças na tentativa de corrigir o estado deficiente de dopamina, resultando em consumo excessivo de açúcar que pode resultar em “dependência de açúcar” e aumentar o risco de obesidade. Essas crianças se manifestariam com níveis de ácido úrico levemente mais altos, refletindo o aumento da ingestão de açúcar. Os cuidadores podem considerar que os efeitos agudos do açúcar são a causa do TDAH. No entanto, a administração de açúcar ao longo de dias ou semanas provavelmente não induziria sintomas maiores de TDAH, especialmente se a ingestão de sacarose for comparada com adoçantes artificiais que também possam provocar uma resposta de dopamina. Portanto, uma possível relação causal entre a sacarose e o TDAH poderia ter sido perdida em estudos anteriores.
A observação de que o TDAH representa um estado deficiente de dopamina poderia explicar por que os tratamentos que aumentam os níveis de dopamina no nucleus accumbens, como a anfetamina e o metilfenidato, melhoram os sintomas, pelo menos de forma aguda.3 No entanto, com base na evidência crescente de D2 dessensibilização do receptor / downregulation como um mecanismo subjacente ao TDAH, pode-se esperar que esses medicamentos tenham um potencial aumentado para causar dependência. De fato, esta questão foi levantada com o modafinil, que aumenta a dopamina extracelular e tem sido usado para tratar a narcolepsia.110 Os agonistas do receptor de dopamina também foram relatados como causa de jogo e comportamento de dependência em indivíduos com doença de Parkinson.111 Mais estudos avaliando o papel dos agonistas do receptor de dopamina no TDAH são necessários.
Recomendamos estudos experimentais e clínicos específicos para testar nossa hipótese (tabela 1) Se for determinado que o TDAH é uma consequência do aumento acentuado na ingestão de açúcares adicionados, então medidas de saúde pública para reduzir a ingestão de açúcar são indicadas, especialmente em crianças pequenas (com idade <7 anos), que são as mais predispostas a desenvolver TDAH. Como o TDAH pode estar associado a desempenho escolar prejudicado, comportamento anti-social e vício em drogas, a importância de tal abordagem pode ser de longo alcance.
Agradecimentos
Os autores receberam apoio dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), NIH HL-68607 (RJJ), K05 DA015050 (NRZ), K01 DA031230 e National Eating Disorders Foundation (NMA). Os autores agradecem a Miaoyuan Wang por sua ajuda na preparação dos números.
Notas de rodapé
Declaração de conflito de interesse
Richard J. Johnson, MD e Takuji Ishimoto, MD, têm um pedido de patente sobre a inibição da frutocinase como um mecanismo para tratar o desejo por açúcar. Richard J. Johnson é o autor de O Sugar Fix (Rodale e Simon e Schuster, 2008 e 2009). Mark S. Gold, MD, David R. Johnson, PhD, Miguel A. Lanaspa, PhD, Nancy R. Zahniser, PhD, e Nicole M. Avena, PhD, não revelaram conflitos de interesse.
Referências