Mecanismos Neurobiológicos do Transtorno de Ansiedade Social (2001)

Modelo de estresse de subordinação

Como o homem, os primatas são particularmente dependentes das relações sociais, e as observações comportamentais baseadas em laboratório podem ser prontamente conduzidas. Shively (2) conduziu estudos informativos de primatas não humanos em subordinação social e dominância em macacos cynomolgus fêmeas alojados em laboratório. Observações comportamentais revelaram que os subordinados passavam mais tempo sozinhos, escutando com medo o ambiente social, do que os dominantes. Estudos biológicos desses subordinados revelaram evidências de atividade hiperativa do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), comprometimento do funcionamento serotonérgico e comprometimento da neurotransmissão dopaminérgica. Em um estudo de desafio com o ACTH, os subordinados sociais hipersecretaram o cortisol, refletindo a ativação do eixo HPA. Quando os investigadores realizaram o teste de provocação com fenfluramina (que causa a liberação de serotonina), os macacos cynomolgus mantidos em laboratório exibiram uma resposta de prolactina atenuada, o que sugere uma redução da atividade serotoninérgica central. Estes macacos foram socialmente mais retraídos e passaram menos tempo em contato corporal passivo do que aqueles que mostraram uma alta resposta de prolactina. (3). Quando os investigadores realizaram um teste de provocação com haloperidol com um antagonista da dopamina que aumenta a secreção de prolactina através das vias de dopamina tubero-infundibular, foram observadas respostas reduzidas de prolactina nos subordinados (2). Este resultado sugeriu uma diminuição da sensibilidade dos receptores dopaminérgicos pós-sinápticos nesta via nos subordinados. Consistente com os dados neuroendócrinos, um estudo de tomografia por emissão de pósitrons (PET) (4) de subordinados mostrou diminuição da dopamina do estriado D₂ ligação ao receptor, que sugere neurotransmissão dopaminérgica central anormal, uma descoberta que imita os resultados de um estudo de tomografia computadorizada de emissão de fótons único (SPECT) (5) em humanos com transtorno de ansiedade social.

Estudos de babuínos socialmente subordinados em estado selvagem revelaram outras anormalidades neuroendócrinas que mimetizam os achados em certos sujeitos humanos ansiosos e deprimidos. A hipercortisolemia, assim como a resistência à inibição por feedback da dexametasona, foi relatada por Sapolsky et al. (6) em babuínos. Outra descoberta interessante é que os babuínos machos subordinados têm níveis de fator de crescimento I semelhantes a insulina do que os dominantes. (7). Esse achado pode explicar a associação observada entre baixa estatura e transtorno de ansiedade social encontrada em um estudo (8).

Existem várias limitações importantes deste modelo, uma vez que se aplica a pacientes com transtorno de ansiedade social. Primeiro, não há evidência de um distúrbio do eixo HPA no transtorno de ansiedade social, medido pelo grau de não-supressão da dexametasona. (9). Em segundo lugar, a resposta da prolactina à fenfluramina difere em modelos subordinados versus pacientes com transtorno de ansiedade social (10). Outra limitação importante deste e de outros modelos animais é que os humanos com transtorno de ansiedade social tendem a ser "programados" para agir como esquivos, submissos e ansiosos em ambientes sociais, enquanto os primatas não humanos, por causa de manipulações ambientais em dominação e submissão, exibem uma certa plasticidade em resposta às tensões ambientais. Por exemplo, macacos vervet dominantes têm níveis mais altos de serotonina no sangue do que seus subordinados, mas seus níveis de serotonina diminuem significativamente quando são removidos do grupo (11). Assim, parece que o principal achado correlativo no modelo de estresse de subordinação primata com transtorno de ansiedade social é a disfunção dopaminérgica do estriado. Se esta disfunção é um subproduto do estresse social ou uma característica da subordinação social em si não é clara.

Modelo de demanda variável de forrageamento

Outro modelo de uso potencial é o modelo variável procura-forrageamento em primatas não humanos. Rosenblum e Paully (12) desenvolveu este modelo para a timidez social e a não-assertividade, expondo as nutrizes a condições imprevisíveis de procura de alimentos e induzindo experimentalmente padrões instáveis ​​de apego aos seus lactentes. Animais cultivados sob condições variáveis ​​de procura por forragem, em comparação com indivíduos comparativamente criados, mostraram aumentos estáveis ​​nos níveis de timidez social - por exemplo, subordinação social, evitar encontros antagônicos - e diminuição do huddling típico das espécies, em comparação com os criados previsivelmente sujeitos de comparação (13). Do ponto de vista biológico, os indivíduos criados sob o modelo de procura por forragem variável exibiram aumentos de longa duração nos níveis de fator de liberação de corticotropina no LCR (LCR) (14), o ácido homovanílico do metabolito da dopamina (HVA) e o metabolito da serotonina ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA). Apenas em indivíduos criados sob o modelo de procura por forrageio variável os níveis de CRF se correlacionaram positivamente com os níveis HVA e 5-HIAA, o que sugere uma ligação funcional entre o nível de CRF e os sistemas dopaminérgico e serotonérgico. (15). Além disso, dentro do grupo de procura por forragem variável, os aumentos relativos dos níveis de CRF foram correlacionados com reduções relativas na resposta da hormona do crescimento (GH) à₂ clonidina agonista adrenérgico (16), bem como respostas exageradas de ansiedade à ioimbina, um₂ antagonista (17).

Neuroquimicamente, o que pareceu ser mais relevante para o transtorno de ansiedade social é o achado de metabólitos dopaminérgicos alterados no LCR em primatas criados sob a condição de variável forrageiro-demanda, que se assemelha às numerosas anormalidades dopaminérgicas observadas em pacientes com transtorno de ansiedade social. Comportamentalmente, os primatas criados sob a condição de procura por forragem variável se assemelhavam ao que Kagan et al. (18) descrito em um grupo de crianças que manifestaram características de "inibição comportamental para o desconhecido". Essas crianças exibiram uma aceleração exagerada da frequência cardíaca ao estresse, níveis elevados de cortisol salivar matinal e níveis de inibição comportamental correlacionados com alta atividade de norepinefrina total. Assim, o modelo de demanda variável de forrageamento é útil em sua sugestão de que o estresse ambiental precoce, particularmente de natureza afetiva, pode mudar o comportamento e a neurobiologia para um perfil de ansiedade social semelhante a um traço. Clinicamente, no entanto, os achados neuroendócrinos de dissociação entre níveis aumentados de CRF e níveis diminuídos de cortisol se assemelhavam mais ao perfil de pacientes com transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) (19, 20).

Modelos de apego animal

Historicamente, os déficits no comportamento de apego têm sido mais intimamente associados conceitualmente a transtornos autistas e transtornos de personalidade esquizoide. De fato, uma distinção clínica frequentemente observada entre pacientes com transtorno de ansiedade social e aqueles com autismo e transtorno de personalidade esquizóide está no grau de desejo por parentesco e apego aos outros. Porque pacientes com transtorno de ansiedade social (e seu transtorno de personalidade evitante variante do eixo II intimamente relacionado) têm sido geralmente considerados como pessoas que desejam conexões e ligações com os outros, mas temem as conseqüências negativas de tais interações, enquanto pessoas autistas e esquizóides geralmente não Desejam esses apegos e não possuam comportamentos afiliativos, os modelos de apego não foram considerados importantes na compreensão do transtorno de ansiedade social. No entanto, as ligações genéticas emergentes entre o autismo e o transtorno de ansiedade social sugerem um reexame da neurobiologia do apego. Por exemplo, Smalley et al. (21) descobriram que os parentes de primeiro grau dos probandos autistas tiveram um aumento no transtorno de ansiedade social em relação aos sujeitos de comparação. Um estudo recente (22) mostraram que os pais dos probandos autistas tiveram taxas significativamente mais altas de fobia social do que os pais dos probandos da síndrome de Down, embora não houvesse evidência de uma associação entre indivíduos com transtorno de ansiedade social e o amplo fenótipo do autismo (definido como aspectos mais brandos do autismo, incluindo déficits sociais e de comunicação e comportamentos repetitivos estereotipados). Esses estudos apontam para uma biologia compartilhada do apego, o que torna a neurobiologia da ligação animal potencialmente mais relevante para o transtorno da ansiedade social do que o anteriormente reconhecido.

Numerosos sistemas de neurotransmissores foram investigados clinicamente em indivíduos com autismo e pré-clinicamente em modelos primatas de apego e afiliação. Raleigh e colegas (23) mostraram que o aumento da função serotoninérgica resultou em melhor afiliação social nos primatas, enquanto baixos níveis de serotonina promoveram evitação. Em trabalho separado, mas relacionado, primatas de acesso livre com baixos níveis de 5-HIAA no LCR mostraram menos competência social e eram mais propensos a emigrar mais jovens de seus grupos sociais do que os primatas com níveis mais altos de LCR 5-HIAA (24).

O sistema opióide cerebral foi o primeiro sistema neuroquímico a ser implicado como regulador dos comportamentos de apego em primatas e outras espécies. Em um estudo de primatas não humanos (25)Macacos juvenis vivendo em um grupo social estável com suas mães e outros participantes do grupo receberam naloxona, um antagonista de opiáceos. Os primatas que receberam naloxona fizeram mais solicitações de cuidados e receberam mais cuidados e aumentaram sua proximidade com suas mães. Kalin et al. (26) estudaram reuniões de bebês primatas não humanos após separações de suas mães e demonstraram que bebês e mães que receberam morfina mostraram uma redução significativa nos comportamentos de apego, enquanto aqueles que receberam naltrexona aumentaram seu apego. Finalmente, havia evidências de complexas inter-relações entre a atividade opióide endógena e outros sistemas neurotransmissores afiliatos, uma vez que foi sugerido que a atividade opiácea era aumentada pelas injeções de ocitocina no rato. (27). Clinicamente, há algumas evidências de que os usuários de opióides têm altos índices de evitação social e ansiedade (28).

A oxitocina neuro-hormonal está bem estabelecida na iniciação, mas não na manutenção do comportamento materno e na ligação pareada. (29), bem como nas interações sociais em primatas não humanos (30). Dados recentes de Insel e Winslow (29) demonstraram que um camundongo geneticamente modificado sem oxitocina emitiu poucas chamadas de isolamento e reduziu as interações sociais. Eles levantaram a hipótese de que os substratos neurais de apego são "aquelas vias que acoplam o reconhecimento social (estímulos olfativos, auditivos e visuais) às vias neurais para reforço, como as projeções mesolímbicas [dopaminérgicas] da área tegmental ventral ao núcleo accumbens e córtex pré-frontal ”(p. 888). Sabe-se que a neurotransmissão dopaminérgica está implicada nas projeções da via de recompensa do cérebro. Transtorno de ansiedade social, como Stein (31) sugerido, pode, portanto, ser uma doença “caracterizada por disfunção dentro do (s) sistema (s) que avalia (m) os riscos e benefícios da afiliação social” (p. 1280) pelo emprego de vias de recompensa do cérebro. Anatomicamente, muitas dessas vias de fixação díspares atravessam o cíngulo anterior, uma região recentemente implicada por imagem de ressonância magnética funcional (fMRI) em um aspecto do vínculo materno-infantil humano: a resposta ao choro do bebê (32). Em resumo, os modelos de ligação com animais implicam não apenas a ocitocina, mas também vias serotoninérgicas, opióides e dopaminérgicas variadas.

Embora incompletos ao explicar as diversas avaliações cognitivas observadas em pacientes com transtorno de ansiedade social, os modelos de apego pré-clínico fornecem um constructo útil para compreender a afiliação social aberrante observada em indivíduos com transtorno de ansiedade social e fornecem guias para investigações futuras da neurobiologia clínica do transtorno de ansiedade social. desordem. Infelizmente, a quantidade de dados replicados na neurobiologia do apego de primatas é extremamente esparsa, particularmente na neuroimagem. Assim, a aplicabilidade direta desses modelos animais ao transtorno da ansiedade social é necessariamente limitada neste momento. (Vejo t1 para um resumo de modelos pré-clínicos de transtorno de ansiedade social.)

Neuroplasticidade, Neurogênese e Dominância Social

A explosão de pesquisas em neurodesenvolvimento possibilitou a adoção de um modelo animal específico de ansiedade, como o da dominância ou do estresse de subordinação, e a investigação de seus correlatos neurobiológicos por meio de neuroimagem in vivo ou amostragem de tecido após a morte. Um dos achados mais importantes da neurobiologia humana na última década é o acúmulo de evidências da notável plasticidade do cérebro e do desenvolvimento da neurogênese em diversas regiões do cérebro, como o córtex, o hipocampo, o cerebelo e o bulbo olfatório. (33). Gould et al. (34) demonstraram neuroplasticidade alterada em musaranhos de árvore em um relacionamento dominante-subordinado duradouro derivado de um paradigma de dominância social (35). Especificamente, seu grupo mostrou uma diminuição rápida no número de novas células produzidas no giro dentado de musaranhos de árvores subordinados em comparação com aqueles que permaneceram não expostos a uma experiência estressante. (34). Este achado foi mais recentemente replicado em macacos-prego usando um paradigma intruso residente, um modelo de estresse psicossocial similar ao modelo dominante-subordinado para os musaranhos de árvore. (36). Neste momento, não conhecemos a natureza das alterações neuroplásticas no cérebro de bebês humanos com sinais e sintomas precoces de ansiedade social; assim, as implicações translacionais das diminuições induzidas pelo estresse na produção de células granulares em modelos animais são desconhecidas. Entretanto, um estudo recente mostrou que os neurônios granulares estão potencialmente envolvidos em tarefas de aprendizado dependentes do hipocampo (37) e que as consequentes diminuições no número de neurónios granulares são susceptíveis de alterar a formação hipocampal adulta (37). Experiências estressantes, que aumentam os níveis de glicocorticóides circulantes e estimulam a liberação de glutamato no hipocampo (38)pode, assim, inibir a neurogênese das células granulares. Na ansiedade social adulta, levantamos a hipótese de que a transmissão glutamatérgica excessiva nas regiões hipocampal e cortical pode ser um componente-chave do circuito disfuncional, e tratamentos bem-sucedidos podem servir para prevenir a inibição da neurogênese enquanto modifica a neurotransmissão glutamatérgica.

Embora a maioria dos estudos em animais tenha se concentrado na formação de hipopótalos, há evidências de que os estressores também afetam os neurônios corticais. (39). As alterações neuroplásticas também são dependentes dos níveis de neurotrofinas, como o fator de crescimento nervoso, que é conhecido por ser diferencialmente modulado pela experiência. (40). De fato, drogas como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs), úteis no tratamento da ansiedade social, aumentam a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro no hipocampo (41, 42).

Curso e Circuitos Neurais de Precursores

Dada a notável plasticidade desenvolvimental das principais estruturas neurais, existe um interesse considerável em delinear o circuito do medo e da ansiedade ao longo dos estágios do desenvolvimento. (43, 44). Longitudinalmente, um trabalho recente confirmou que um número significativo de crianças classificadas como "inibidas" desenvolverá ansiedade social generalizada no jovem adulto (45, 46). Kagan (47) observaram que bebês com 4 com um mês de idade que tinham um limiar baixo para se tornarem angustiados e estimulados mecanicamente a estímulos desconhecidos provavelmente se tornariam medrosos e submissos na primeira infância. Da mesma forma, crianças identificadas como inibidas comportamentalmente nos meses 21, que permaneceram inibidas em visitas de acompanhamento subseqüentes nas idades 4, 5.5 e 7.5, apresentaram taxas mais altas de transtornos de ansiedade do que as crianças que não foram inibidas comportamentalmente. (48), embora os achados não fossem específicos para ansiedade social. No entanto, um estudo prospectivo mais recente de Pine et al. (43) sugeriu uma associação mais específica entre a fobia social infantil e adulta, um achado consistente com aqueles de estudos familiares entre adultos (49).

A identificação de correlatos neurobiológicos para o transtorno da ansiedade social em adultos em crianças ajuda a validar observações clínicas e epidemiológicas ligando crianças inibidas comportamentalmente a pacientes adultos (50). Os correlatos neurobiológicos mais notáveis ​​das observações clínicas foram os estudos de lateralidade cerebral realizados em crianças altamente reativas e inibidas (51, 52) e em animais (53). Davidson (52, 54) demonstraram em lactentes e adultos que as emoções relacionadas à abstinência, como a ansiedade, estavam associadas à ativação da região frontal direita, enquanto a ativação do córtex pré-frontal esquerdo estava relacionada a emoções relacionadas à abordagem. Pacientes adultos com transtorno de ansiedade social mostraram um grande aumento nas ativações nas regiões temporal anterior e lateral do couro cabeludo pré-frontal ao antecipar a realização de um discurso em relação aos sujeitos de comparação (52, 55). No trabalho pré-clínico relacionado, os registros de EEG em macacos rhesus medrosos demonstraram atividade de lobo frontal direito relativamente alta, concentrações elevadas de cortisol e de CRF no LCR, e respostas defensivas mais intensas (53, 56). Embora esses achados sejam interessantes, eles podem ser relativamente distúrbios inespecíficos, em que Rauch et al. (57) demonstraram aumento da ativação no córtex frontal inferior direito, entre outras regiões, através de três diagnósticos de ansiedade (transtorno obsessivo-compulsivo [TOC], TEPT e fobia simples) em um paradigma de provocação aos sintomas do TEP. Assim, embora os vínculos epidemiológicos entre inibição comportamental e transtorno de ansiedade social em adultos pareçam ser validados por alterações regionais comuns na atividade cerebral, as associações biológicas podem ser desordenadas inespecíficas.

As baixas taxas de concordância genética para transtorno de ansiedade social em gêmeos monozigóticos (62) sugeriram que a genética desempenha um papel limitado em seu desenvolvimento. Como sugerimos para transtorno do pânico (1), o que parece ser herdado é uma suscetibilidade à ansiedade social, não a desordem em si. Embora não tenham sido realizados estudos sistemáticos de ligação genética empregando uma varredura genômica ou busca entre genes candidatos para transtorno de ansiedade social até o momento, tais estudos estão em andamento para o transtorno de pânico (63) e TOC (64). Da mesma forma, estudos genéticos moleculares de genes candidatos para os vários sistemas de neurotransmissores implicados na ansiedade social, notadamente o transportador de serotonina e o receptor de dopamina e seus vários subtipos, permitiram associações entre genes específicos e características comportamentais, tais como evitação de danos e busca de novidades. (65, 66)- características relevantes para o fenótipo do transtorno de ansiedade social. Assim, estudos genéticos e familiares no transtorno de ansiedade social ainda estão engatinhando, mas apóiam dados clínicos longitudinais que são sugestivos de ligações entre as variantes infantil e adulta do transtorno.

Sondas Farmacológicas

Estudos de desafio mostraram anormalidades na neurotransmissão de monoamina (dopamina, norepinefrina) e indolamina (serotonina). Dos estudos serotoninérgicos, Tancer et al. (10) relataram uma resposta aumentada de cortisol à fenfluramina em pacientes com ansiedade social em relação aos indivíduos de comparação, uma descoberta semelhante à observada em indivíduos com transtorno do pânico. Hollander et al. (67) relataram aumento das respostas de ansiedade à sonda serotoninérgica m-CPP, mas não houve alterações neuroendócrinas notáveis. Ao estudar a função da dopamina, o grupo de Tancer (10) não encontrou qualquer anormalidade da função dopaminérgica quando l-dopa como sonda farmacológica (ver F1 para um resumo de anormalidades dopaminérgicas observadas no transtorno de ansiedade social [68-72]). Outras sondas comumente usadas em estudos de transtorno do pânico, como CO₂, lactato, pentagastrina e epinefrina, geralmente produziram uma resposta intermediária, entre aqueles de pacientes com transtorno do pânico e indivíduos de comparação, em pacientes com transtorno de ansiedade social (73, 74). Um relatório recente de Pine et al. (75) revelou uma falta de associação entre CO₂ sensibilidade e fobia social na infância, o que é consistente com estudos que não encontraram associação entre a fobia social infantil e o transtorno do pânico em adultos (76). Concluímos destes estudos limitados que existe uma neurobiologia sobreposta, mas distinta, do transtorno da ansiedade social e do transtorno do pânico.  

Norepinefrina na Fobia Social

Como a hiperarranjo autonômico (manifestada por rubor, taquicardia e tremor) é um sintoma comum de pacientes com ansiedade de pânico e ansiedade social em situações de desempenho, a compreensão da função do sistema nervoso autônomo nesses pacientes pode lançar luz sobre os circuitos disfuncionais envolvidos no transtorno da ansiedade social. Stein et al. (77) realizaram um teste de desafio ortostático em pacientes com transtorno de ansiedade social, transtorno do pânico e indivíduos de comparação saudável e descobriram que o primeiro grupo tinha níveis plasmáticos mais elevados de norepinefrina antes e após o desafio. Esse achado não foi replicado em um estudo subsequente comparando indivíduos com fobia social com indivíduos de comparação normal, e de fato houve uma sugestão de atividade parassimpática (não simpática) prejudicada no grupo com transtorno de ansiedade social generalizada em relação a sujeitos de comparação (78).

Dados limitados sugerem que o α₂ A ioimbina, antagonista adrenérgico, aumenta a ansiedade social em pacientes com transtorno de ansiedade social e está associada ao aumento das concentrações plasmáticas de 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (79). Em contraste, Papp et al. (80) infundido intravenosa epinefrina em pacientes com transtorno de ansiedade social e observou que apenas um dos pacientes 11 experimentou ansiedade observável, o que sugere que um aumento nos níveis de epinefrina no plasma sozinho é inadequado para causar ansiedade social. Notavelmente, Tancer et al. (81) observaram uma resposta reduzida do GH à clonidina intravenosa, mas não oral,₂ agonista adrenérgico. A resposta cega do GH à clonidina também é observada em indivíduos com transtorno de pânico, transtorno depressivo maior e transtorno de ansiedade generalizada, e acredita-se que possa refletir a redução do funcionamento do receptor adrenérgico pós-sináptico 2 devido à hiperatividade da norepinefrina. Alternativamente, Coplan et al. (16) Hipotetizou-se que a resposta cega do GH à clonidina ou a outros secretagogos de GH pode refletir um aumento da atividade central do CRF neuropeptídeo indutor de medo. Em resumo, embora existam dados limitados sobre o papel da disfunção do sistema nervoso autônomo na ansiedade social, a hiperarranjo autônomo observada clinicamente em alguns pacientes evidencia uma desregulação subjacente do sistema nervoso autônomo.

Há muitas questões não respondidas sobre a neurobiologia do transtorno de ansiedade social. Dada a nossa afirmação de que o transtorno de ansiedade social deve ser conceituado como uma doença crónica do desenvolvimento neurológico a partir da infância, várias questões requerem investigação adicional. Em primeiro lugar, não temos conhecimento de estudos examinando o uso de identificação precoce e tratamento do transtorno de ansiedade social e seus transtornos comórbidos e precursores da infância. Transtorno de ansiedade social na infância é frequentemente comórbido com transtorno de ansiedade generalizada ou transtorno de ansiedade de separação (91)e essas formas comórbidas da doença têm maior associação com o transtorno do pânico (92). Comparações de medições laboratoriais neurobiológicas e de neuroimagem de pacientes tratados com sucesso com intervenção precoce e pacientes tratados com sucesso, tratados apenas na idade adulta, seriam de interesse, assim como análises de responsividade do tratamento em subgrupos comórbidos. Tais estudos de prevenção secundária podem ser a extensão natural de estudos longitudinais de crianças inibidas comportamentalmente.

Em segundo lugar, é necessário um melhor entendimento da neurobiologia do desenvolvimento das regiões cerebrais importantes na ansiedade social, como a amígdala e estriado, e suas interações com o córtex, sistemas monoaminérgicos ascendentes e hipocampo. Em relação a essa pesquisa genética objetiva para o desenvolvimento neurológico, devemos tentar direcionar genes de suscetibilidade para o amplo fenótipo de ansiedade social. Temos uma compreensão limitada da interação entre vulnerabilidade genética e exposição ao estresse em indivíduos socialmente ansiosos. Paradigmas de adoção cruzada, em que primatas criados sob a condição de variável procura-forrageamento, são aleatoriamente designados para filhos de mães socialmente retiradas ou socialmente competentes, podem ajudar a responder se a exposição ao estresse tem um efeito mais pernicioso em indivíduos geneticamente suscetíveis.

Terceiro, a imagem MRS pode ser usada para estudar sistemas neurotransmissores que não receberam muita atenção na ansiedade social, como o sistema glutamatérgico. Modelos pré-clínicos de roedores afirmam que eferentes corticais pré-frontais, diretamente ou por meio de eferentes de núcleos talâmicos, usam o sistema glutamatérgico como fonte primária de estimulação neuronal do neurocircuito "medo", que se origina do núcleo central da amígdala e do núcleo leito de a estria terminal (93, 94). Situações estressantes enfrentadas por uma pessoa com transtorno de ansiedade social podem estimular a liberação de glutamato no hipocampo (38) e outras regiões do cérebro. Diante disso, agentes que atenuam a neurotransmissão glutamatérgica devem reduzir os níveis de ansiedade, bem como as alterações bioquímicas concomitantes associadas ao estresse. As investigações clínicas de antagonistas glutamatérgicos podem ser justificadas, uma vez que os ISRS têm sido apenas parcialmente bem sucedidos no tratamento deste distúrbio. A MRS também permite que os investigadores explorem as interações dos neurotransmissores in vivo, como a interação entre a serotonina e o glutamato, elegantemente recentemente explorada por Rosenberg et al. (95) em transtorno obsessivo-compulsivo pediátrico.

Finalmente, uma limitação importante da nossa compreensão da neurobiologia da ansiedade social é a dificuldade em discriminar quais são os resultados de uma resposta à ansiedade ou estresse e quais são os verdadeiros fatores de risco para o desenvolvimento da ansiedade. É importante que a neuroendocrinologia clínica da ansiedade social sugira um estado totalmente compensado na vida adulta, na medida em que nenhuma patologia periférica (isto é, eixo HPA) é evidente. Sob esta ótica, seria interessante estudar pacientes com início recente de transtorno de ansiedade social versus pacientes de início distante, a fim de avaliar quais os achados neuroendócrinos que persistem e quais mudam ao longo do curso da doença. Outro contraste importante seria estudar pacientes com transtorno de ansiedade social ativa versus pacientes em remissão. Uma compreensão mais refinada desse fenômeno compensatório pode oferecer insights valiosos não apenas sobre o transtorno de ansiedade social, mas também sobre outros transtornos psiquiátricos com anormalidades neuroendócrinas proeminentes.

Recebido em julho 13, 2000; revisão recebida Jan. 10, 2001; aceito em janeiro 18, 2001. Do Instituto Psiquiátrico do Estado de Nova York, os Departamentos de Psiquiatria e Psicobiologia Clínica, Faculdade de Médicos e Cirurgiões da Universidade de Columbia. Encaminhe os pedidos de reimpressão ao Dr. Mathew, Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Médicos e Cirurgiões, Universidade de Columbia, 1051 Riverside Dr., Caixa 84, Nova Iorque, NY 10032; [email protected] (o email). Financiado em parte pelo NIH concessão MH-00416 e Centro para os Sistemas Neurais de Medo e Ansiedade concede MH-58911 e MH-00416 (ao Dr. Gorman), um Prêmio de Desenvolvimento Cientista para os médicos concedem MH-01039 (ao Dr. Coplan) e uma National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression Young Investigator Award e uma bolsa de apoio à pesquisa do Instituto Psiquiátrico (para o Dr. Mathew). Os autores agradecem Marc Laruelle, MD, por suas contribuições.