Sobre a natureza da extroversão: variação na ativação contextual condicionada de processos afetivos, cognitivos e motores facilitados pela dopamina (2013)

Introdução

A extroversão representa um traço de personalidade de ordem superior que foi identificado em praticamente todos os sistemas classificatórios da estrutura da personalidade, incluindo os modelos de Eysenck e Gray (Cinza, 1994), o modelo dos Cinco Fatores (Costa e McCrae, 1992), Modelo do Questionário de Personalidade Multidimensional (MPQ) de Tellegen (Tellegen e Waller, 2008), e o modelo alternativo de cinco fatores de Zuckerman (Zuckerman, 2002). A fenomenologia da extroversão é descrita de forma semelhante em todos esses modelos, e é caracterizada por adjetivos que conotam um estado de afeto positivo e forte motivação de desejo e desejo, bem como por sentimentos de ser animado, entusiasmado, ativo, vigoroso, forte, confiante e otimista (Watson e Tellegen, 1985; Berridge, 2004).

Jung (1921) De forma perspicaz, situou esse estado motivacional positivo em um contexto mais amplo em sua descrição da extroversão. Ele sugeriu que a extroversão é caracterizada por um amplo engajamento com o meio ambiente, que é apoiado pelo estado afetivo positivo enfatizado pelos outros. A noção de Jung sugere que existe uma ampla classe de estímulo ambiental que elicia o envolvimento afetivo positivo, e Cinza (1994) estendeu essa noção argumentando que a classe de estímulo é composta de recompensas. Assim, a extroversão pode representar diferenças individuais na medida em que as recompensas ambientais provocam engajamento afetivo positivo como um meio de obter essas recompensas.

Devido a características fenomenológicas conceitualmente semelhantes, nós desenhamos uma analogia entre este estado afetivo positivo em humanos e motivação de incentivo como descrito na literatura animal (Depue e Collins, 1999; Depue e Morrone-Strupinsky, 2005; Depue e Fu, 2012). O incentivo representa um sistema motivacional identificado em todos os mamíferos, e é provocado pela ampla classe de estímulo de estímulos de incentivo incondicionados e condicionados que induzem a locomoção direta e fortes sentimentos subjetivos de recompensa. Essa analogia sugeria que, se a extroversão representa a manifestação de um sistema de recompensa por incentivo, a característica pode ser em parte influenciada, como essa motivação é em animais, pela atividade do sistema de projeção de dopamina mesocorticolímbica (DA). Esse sistema de projeção origina-se principalmente na área tegmentar ventral (ATV) do mesencéfalo e envia as aferências para várias regiões límbicas, incluindo o nucleus accumbens (NAc) no estriado ventral e amígdala, e para muitas regiões corticais, incluindo o córtex orbital. (Depue e Collins, 1999; Depue e Morrone-Strupinsky, 2005; Fields et al., 2007).

Em ratos e macacos, a ativação do receptor DA dependente da dose na via VTA-NAc medeia os efeitos agudos de recompensa dos estimulantes e facilita uma ampla gama de comportamentos motivados por incentivo, incluindo atividade locomotora à novidade e à alimentação; bem como comportamento exploratório, agressivo, afiliativo e sexual (Depue e Collins, 1999; Berridge, 2007). Em estudos de registro em unidade única em macacos, grandes populações de neurônios VTA DA são ativadas preferencialmente por estímulos de incentivo apetitivo (Schultz et al., 1995, 1997; Mirenowicz e Schultz, 1996; D'Ardenne et al., 2008; Schroeder et al., 2008), e as células DA, mais numerosas na VTA, respondem proporcionalmente à magnitude dos estímulos de incentivo tanto condicionados como incondicionados (Fields et al., 2007; Schultz, 2007; Bromberg-Martin et al., 2010). Da mesma forma, as células NAc aumentam o disparo para sinais primários e condicionados de recompensa e novidade em intervalos quando a recompensa é esperada e durante o envolvimento na recompensa da atividade social.

Em humanos, a motivação de incentivo está associada tanto a emocional sentimentos como euforia e euforia, e motivacional sentimentos de desejo, desejo, desejo, potência e autoeficácia (Depue e Collins, 1999). Isso contrasta com sentimentos positivos que acompanham a consumação da recompensa, que está associada a sentimentos de gratificação, quietude, gosto e prazer calmo (Depue e Morrone-Strupinsky, 2005; Smillie et al., 2012) A atividade DA está relacionada às primeiras, mas não às últimas, emoções subjetivas. Assim, estudos de neuroimagem descobriram que, durante a administração aguda de cocaína ou anfetamina, a intensidade da euforia subjetiva de um participante aumentou de maneira dose-dependente em proporção à ligação do agonista DA ao transportador de captação de DA (e, portanto, dos níveis de DA) no ventral estriado (Volkow et al., 1997). Além disso, a atividade induzida por DA no NAc estava ligada igualmente fortemente (se não mais fortemente) a sentimentos motivacionais de desejo, desejo e desejo, quanto à experiência emocional de euforia (Breiter et al., 1997). E o grau de ativação por estímulo positivo ou recompensador ou liberação de DA induzida por agonista em estriato ventral humano saudável e outras regiões do circuito de recompensa (por exemplo, amígdala, córtex orbitofrontal medial e córtex cingulado anterior) avaliados por fMRI e PET foram correlacionados fortemente com (i) sentimentos de euforia, (ii) extroversão e características similares de busca por novidade e impulsividade afetiva, (iii) polimorfismos genéticos relevantes para DA e (iv) indicadores farmacológicos de funcionamento de DA (Depue et al., 1994; Depue, 1995; Berke e Hyman, 2000; Drevets, 2001; Canli et al., 2002; Kumari et al., 2004; Knutson e Cooper, 2005; Mobbs et al., 2005; Reuter e Hennig, 2005; Reuter et al., 2006; Deckersbach et al., 2006; D'Ardenne et al., 2008; Zald et al., 2008; Smillie et al., 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Buckholtz et al., 2010; Haber e Knutson, 2010; Baik et al., 2012). Assim, em conjunto, a evidência animal e humana suporta a noção de que a via VTA DA-NAc é um circuito neural primário para recompensa de incentivo (Bromberg-Martin et al., 2010; Haber e Knutson, 2010; Sesack e Grace, 2010), e que a extroversão está relacionada à atividade nesse caminho (Wacker e outros, 2006, 2012, 2013).

Embora a ativação de VTA DA seja crítica para induzir motivação de incentivo em NAc, as respostas dos neurônios VTA DA também desempenham um papel em facilitar a associação entre os estímulos que predizem recompensa (isto é, estímulos condicionados) e comportamento motivado que obtém recompensa (Schultz et al., 1997; Montague et al., 2004; Schultz, 2007). Em relação ao aprendizado associativo, a mera ativação do neurônio sem recompensa exógena produziu uma preferência pelo contexto pareado com o disparo fásico DA. Concordantemente, o disparo de neurônios DA foi gradativamente bloqueado pelo tempo para a apresentação de uma pista condicionada que previa a entrega de sacarose, e a liberação de DA fásica correlacionava-se positivamente com o comportamento de abordagem condicionada em direção à sugestão (Stuber et al., 2008). Este processo associativo inclui os seguintes passos. Os estímulos ideais para ativar os neurônios VTA DA são imprevisto recompensas incondicionadas (por exemplo, comida, líquido doce). Tais estímulos biologicamente salientes são avaliados quanto ao seu significado emocional na amígdala basolateral (BLA) e no córtex frontal orbital medial (mOFC). Se tais estímulos têm suficiente saliência de incentivo, estas e outras áreas corticolímbicas ativam os neurônios VTA DA (Berke e Hyman, 2000; Myer-Lindenberg e outros, 2005; Fields et al., 2007; Kauer e Malenka, 2007; Stuber et al., 2008; Zellner e Ranaldi, 2010), que liberam DA no NAc como meio de aumentar a motivação de incentivo para obter a recompensa. Posteriormente, pistas neutras no contexto atual que consistentemente predizem a recompensa estão associadas à recompensa (tornar-se CSs) no BLA e no mOFC (Elliott et al., 2003; Gottfried e outros, 2003; Simmons et al., 2007; D'Ardenne et al., 2008), que por sua vez ativam os neurônios VTA DA antes da ocorrência da recompensa primária (Zellner e Ranaldi, 2010). Este processo é mostrado na figura 1 durante a progressão de um experimento: os neurônios VTA DA mostram atividade aumentada na presença de estímulos neutros que predizem consistentemente a recompensa, e uma diminuição simultânea na atividade para a recompensa não condicionada, até que a resposta DA tenha sido transferida completamente para os estímulos de incentivo condicionado (Schultz et al., 1997; Galvan et al., 2005; Day et al., 2007; Schultz, 2007; Stuber et al., 2008). Assim, o VTA DA descarrega as catracas para trás no tempo, de modo a responder aos preditores de recompensa anteriores e anteriores. Portanto, a atividade DA é fundamental para o controle do comportamento apetitivo por estímulos de incentivo condicionado - especificamente, para vincular os estímulos que prevêem a recompensa, que ativam os neurônios VTA, para o mecanismo de facilitação de resposta no NAc (Schultz et al., 1997; Depue e Collins, 1999; Nestler, 2001; Depue e Morrone-Strupinsky, 2005; Berridge, 2007; Stuber et al., 2008; Zellner e Ranaldi, 2010).

Figura 1. Área de tegmentação ventral relativa (VTA) dopamina (DA) queima em função do julgamento. Os neurônios VTA DA mostram atividade aumentada na presença de estímulos neutros que consistentemente predizem recompensa e uma diminuição concomitante na atividade para recompensas incondicionadas, até que a resposta DA tenha se transferido completamente para os estímulos de incentivo condicionado (Trials 1 – 5).

A aquisição de uma estrutura neural preditiva de recompensa é melhorada quando a ativação do VTA DA resulta na liberação de DA no NAc. A liberação de DA no NAc desempenha um papel crítico na formação de conjuntos contextuais complexos que preveem a ocorrência de recompensa de uma maneira muito mais detalhada do que os incentivos únicos de CS (Depue e Morrone-Strupinsky, 2005; Depue e Fu, 2012). O conjunto de estímulos que compõem o contexto completo que precede a ocorrência da recompensa primária converge para o NAc (O'Donnell, 1999). Esses insumos corticolímbicos originam-se de muitas vias de processamento perceptual, mas também importante daquelas áreas que computam a saliência de incentivo de estímulos contextuais, incluindo o BLA, mOFC e amígdala estendida (por exemplo, núcleo do leito da estria terminal) (Groenewegen et al., 1999a,b; O'Donnell, 1999; Berke e Hyman, 2000; Depue e Morrone-Strupinsky, 2005). O produto final dessa compactação é um conjunto contextual que é codificado para saliência ou valor de incentivo. Esse conjunto é ainda comprimido em uma alça cortico-cortical, que termina na mOFC onde o conjunto está associado a um resultado esperado (isto é, probabilidade e magnitude da recompensa; Alexander et al., 1990; O'Donnell, 1999; Amodio e Frith, 2006). Não é surpresa, portanto, que seja o mOFC que fornece a principal fonte de ativação de neurônios VTA DA quando ocorrem contextos preditivos de recompensa (Taber e outros, 1995; Carr e Sesack, 2000; Zellner e Ranaldi, 2010). A magnitude da saliência de incentivo codificada do conjunto contextual de mOFC é assim traduzida na magnitude da ativação de mOFC-VTA DA e, por sua vez, na motivação de incentivo facilitada por NAc.

A aquisição de conjuntos contextuais é fortemente dependente de DA no NAc. As regiões corticolímbicas que transportam informações contextuais inervam os neurónios de NAc em estreita proximidade com as projeções de VTA DA para o NAc (O'Donnell, 1999; Depue e Morrone-Strupinsky, 2005; Sesack e Grace, 2010). É aqui que o DA facilita o desenvolvimento de conexões potenciadas de longo prazo de aferências corticolímbicas para neurônios NAc (Nestler, 2001; Goto e Grace, 2005; Kauer e Malenka, 2007; Shen et al., 2008; Stuber et al., 2008). Presumivelmente, quanto mais DA for liberado no NAc, (a) maior será o fortalecimento da conexão de aferentes contextuais nos neurônios NAc, e (b) maior será o número de aferências assim facilitadas. Assim, a variação na entrada do DA para o NAc modulará a força do conjunto contextual e, consequentemente, a capacidade desse conjunto para subsequentemente estimular a motivação de incentivo, o afeto positivo e o comportamento de aproximação (isto é, comportamento extrovertido).

A importância deste modelo é que as diferenças individuais na reatividade VTA DA-NAc à recompensa, conforme encontrado na extroversão, podem modificar o condicionamento associativo de recompensas incondicionadas a pistas contextuais neutras e, assim, criar diferenças na força e amplitude das redes individuais de contextos relevantes para a recompensa. Exatamente esta previsão foi confirmada em estudos com animais, onde uma correlação significativa entre o funcionamento da DA e o condicionamento contextual foi demonstrada (Hooks et al., 1992; Cabib, 1993; Jodogne et al., 1994; Wassum et al., 2011). A implicação dessas descobertas é que a variação na força e na amplitude das redes contextuais preditivas de recompensa poderia desempenhar um papel crítico no manutenção de diferenças individuais no comportamento extrovertido ao longo do tempo.

Expandindo um pequeno estudo preliminar sobre condicionamento e extroversão, investigamos mais detalhadamente essas possibilidades estudando aquisição e extinção mais de sete dias consecutivos de facilitação contextual condicionada de processos motores, afetivos e cognitivos modulados por DA em um contexto de ação de agonista DA (metilfenidato) em subgrupos altos e baixos de extrovertidos. Nós previmos e descobrimos que os extrovertidos de alto escalão que tinham um contexto pareado com metilfenidato mostraram uma facilitação contextual condicionada significativamente maior em todos os três processos em relação aos baixos extravertidos. De fato, os extrovertidos baixos mostraram pouco ou nenhum condicionamento sob essas condições experimentais. Além disso, o condicionamento foi verificado não apenas em um dia de teste de condicionamento, mas também demonstrando (a) respostas condicionadas robustas no primeiro dia de extinção sob placebo na ausência de efeitos de drogas incondicionados, e (b) o decaimento da resposta condicionada em um período de extinção de três dias.

Materiais e Métodos

Design

Foi utilizado um desenho de estudo com três fases consecutivas (Figura 2): (Eu) Associação (dias 1-3), em que MP ou placebo (lactose) está associado ao contexto laboratorial por três dias. MP e placebo foram administrados em cápsulas idênticas, duplo-cego ao escore de droga e extroversão. Com base em estudos preliminares, três dias de associação foram usados; mesmo um dia com baixas doses de agonista DA é adequado em ratos para demonstrar a aquisição de associação contextual a processos de incentivo (Anagnostaras e Robinson, 1996; Robinson e Berridge, 2000); ii) Testar (dia 4), no qual o grau de facilitação contextual da resposta é avaliado nas condições do MP; e (iii) Extinção (dias 5 – 7), três dias de placebo, onde o primeiro dia de extinção (dia 5) avaliou a presença de resposta condicionada condicionada pelo contexto na ausência de efeitos de drogas incondicionados, o que fornece evidência direta de um efeito motivacional de pistas condicionadas (Anagnostaras e Robinson, 1996; Everitt et al., 2001).

Figura 2. Desenho do estudo e condições experimentais. Veja o texto para detalhes. M, metilfenidato; P, placebo.

Três condições experimentais, cada uma com subgrupos altos e baixos de extrovertidos (ou seja, seis grupos no total), exposição MP emparelhada com contexto laboratorial (Emparelhado) ou nãoNão pareado e Placebo). Em cada dia de associação, todas as três condições experimentais receberam MP ou placebo em cada um dos dois laboratórios contextualmente distintos (Lab A, seguido por Lab B- em que os participantes lêem revistas emocionalmente neutras fornecidas pelo pesquisador, como também faziam no Laboratório A quando não estavam envolvidas em tarefas). Este procedimento equacionou condições emparelhadas e não pareadas para a exposição ao MP, mas em diferentes contextos laboratoriais (ver Figura 2) (Anagnostaras e Robinson, 1996). Após pesquisas anteriores (Anagnostaras e Robinson, 1996; Robinson e Berridge, 2000), o contexto dos laboratórios A e B diferia em dimensões físicas, pisos, cores de paredes e decorações, iluminação, móveis e experimentadores. Porque os psicoestimulantes, incluindo o MP, amplificar ativação de comportamento condicionado por meio de liberação DA no NAc (Parkinson et al., 1999; Robinson e Berridge, 2000; Everitt et al., 2001), todas as condições receberam MP no dia do teste. A MP foi administrada no dia do teste, porque a expressão dos efeitos condicionados do medicamento depende do contexto. Portanto, apesar de receber MP, os grupos de controle acima não devem expressar facilitação de responder como deveria o grupo que adquiriu facilitação condicionada. Isto permitiu uma avaliação no dia do Teste do grau em que as pistas contextuais tinham adquirido propriedades de incentivo na condição Emparelhada em relação aos efeitos incondicionados do MP nos grupos Não Emparelhados e Placebo.

Participantes

O MPQ (Tellegen e Waller, 2008) escala de extroversão foi utilizada. Ele se correlaciona com extroversão EPQ (0.62, P <0.01), incorpora o conteúdo das escalas de extroversão medidas pelo NEO-PI (Costa e McCrae, 1992; Igreja, 1994), é influenciada pela forte variação genética (Tellegen et al., 1988), e sua interpretação positiva de afetividade ou emocionalidade é apoiada por relações convergentes-discriminantes à dimensão estatal do afeto positivo (Zevon e Tellegen, 1982; Watson e Tellegen, 1985; Tellegen e Waller, 2008). Escores de extroversão MPQ foram obtidos de 92% (N = 2997) de calouros de Cornell, que tem um perfil de MPQ equivalente a outras amostras de universidades e à população geral dentro da faixa etária dos anos 19-24 (Tellegen e Waller, 2008). Subgrupos de extroversão alta e baixa foram selecionados aleatoriamente a partir dos decis superior e inferior, respectivamente, dos escores de extroversão do MPQ e, em seguida, foram aleatoriamente designados para as três condições experimentais. Os participantes selecionados eram medicamente e psiquiatricamente normais e não tomavam medicação, como foi cegado para a pontuação do MPQ por (i) entrevista médica e exame físico por um médico, e (ii) entrevista psiquiátrica usando a versão mais recente do SCID (versão não-paciente) , Os critérios do DSM-IV e o Exame de Transtornos da PersonalidadeLoranger, 1994) para os transtornos do Eixo II. Excluímos participantes com (a) desordens cardiovasculares, imunológicas ou endócrinas ou que estavam tomando medicamentos para essas ou outras condições que pudessem interagir com a PM; (b) Transtornos do Eixo I e II, porque tais condições podem afetar o funcionamento da DA de maneiras imprevisíveis; (c) abuso ou dependência de substâncias; e (d) um histórico de tabagismo recente (nos últimos dois anos), uma vez que a nicotina pode interagir com DA. Descobrimos que a frequência de fumantes não difere acima ou abaixo da mediana da extroversão do MPQ. Para detectar o uso de drogas ilícitas, os participantes receberam uma triagem de drogas confidenciais no dia anterior a cada dia de estudo. Nenhum uso de drogas ilícitas foi detectado.

Dos 74 participantes masculinos inicialmente selecionados, 70 (95%) participou. Como é esperado devido aos rigorosos critérios de seleção do decil, os escores de extroversão do MPQ não diferiram significativamente entre as comparações de todas as combinações de subgrupos baixos (todas Pde <0.70) nem entre as comparações de todas as combinações de subgrupos altos (todos Pde <0.70) nas condições experimentais (Tabela 1). Os participantes do 70 também foram selecionados com base na sua queda nos seis decis médios do MPQ Emocionalidade Negativa (Neuroticismo) e da Restrição (escala de impulsividade). Portanto, os participantes de extroversão alta e baixa foram equivalentes (não significativamente diferentes) a essas outras características do MPQ. Machos (caucasianos; idade: 19 – 21 anos; peso: 62 – 88 kg) em vez de fêmeas foram usados ​​porque a eficácia da DA varia significativamente ao longo do ciclo menstrual (Depue et al., 1994). O número em cada um dos seis grupos experimentais é: High Extraversion Paired: (PH = 15); Extroversão baixa emparelhada: (PL = 15); Extroversão Alta Não Pareada: (UPH = 10); Baixa extroversão não pareada: (UPL = 10); High Extraversion Placebo: (PBH = 10); Baixa Extroversão por Placebo: (PBL = 10). Como a comparação crítica neste estudo é entre a extroversão alta emparelhada vs. baixa emparelhada, N para esses dois grupos é maior do que para os outros grupos. O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes em um protocolo aprovado pelo conselho de revisão institucional da Cornell University.

Tabela 1. Escores de extroversão do MPQ para subgrupos de extroversão baixa e alta em cada condição.

Metilfenidato (MP)

MP foi usado porque (a) MP exerce seus efeitos agonistas de DA aumentando a liberação de DA a partir de terminais pré-sinápticos, ativando assim uma série de subtipos de receptores DA; (b) MP se liga com magnitude similar ou maior ao mesmo transportador de captação de DA como cocaína e anfetamina nos locais pré-sinápticos no córtex e no estriado, especialmente o NAc; (c) a distribuição regional da ligação do MP no cérebro humano é quase idêntica à da cocaína; e (d) MP induz fortemente comportamentos motivados por incentivos facilitados por NAc, incluindo (i) propriedades recompensadoras em preferência de lugar condicionado, (ii) auto-administração em primatas, e (iii) afeto positivo, energia e euforia em humanos em doses de 0.5 mg / kg ou menos que se correlaciona com a sua ligação de absorção de% DA no estriado ventral (Volkow et al., 1995, 1997, 1998, 2001).

MP também foi usado por causa de sua especificidade de ação para DA nas doses usadas aqui. Em regiões cerebrais límbicas e córticas individuais, existem diferentes misturas de receptores D1, D2, D3, D4 e D5 (Estranho, 1993). O controle dos processos motores, emocionais e motivacionais por DA nessas regiões do cérebro será, portanto, dependente de DA interagindo com várias combinações de isoformas de receptores. No que diz respeito aos efeitos comportamentais dos agonistas e antagonistas mistos D1 e D2 e D1 / D2 em interacção com MP, o MP tem os seus efeitos comportamentais através dos receptores D1 e D2 de uma forma dependente da dose (Koek e Colpaert, 1993; Estranho, 1993). É importante ressaltar que os compostos que não envolvem diretamente receptores DA e compostos com propriedades antagonistas em receptores do SNC que não DA (incluindo alfa 1 e 2 e beta noradrenérgicos, e 5HT 2 e 1A) não interagiram com os efeitos comportamentais do MP, ou não tão somente em doses tão altas que ocorreram efeitos adversos comportamentais extremos (Koek e Colpaert, 1993). Além disso, a afinidade para o transportador 5HT não é apenas muito menor para o MP do que a anfetamina e a cocaína, mas também a afinidade por este transportador não está associada às propriedades reforçadoras do MP (Ritz et al., 1987; Little et al., 1993) Assim, na dose relativamente baixa usada no estudo atual, os principais efeitos do MP parecem estar nas famílias de receptores D1 e D2 (e talvez outras DA). Uma vez que a facilitação de DA de incentivo à motivação, afeto positivo e início da locomoção parece envolver pelo menos os receptores D1 e D2Depue e Collins, 1999), O MP é um agonista melhor para estudar processos de extroversão do que a bromocriptina ou a bupropiona (Vassout et al., 1993), ambos com efeitos principalmente no receptor D2. A MP também parece ter uma afinidade de ligação ao transportador DA mais específica, em relação às afinidades noradrenérgicas e serotoninérgicas (Weiner, 1972), do que a anfetamina e, em certa medida, a cocaína.

A ligação percentual de MP ao transportador de captação de DA fornece um meio de avaliar os efeitos de “saturação” de uma dose de MP e está correlacionada significativamente com o efeito positivo induzido em humanos (Volkow et al., 1997). Usámos uma dose oral de MP de 0.6 mg / kg com base no facto de que, nesta dose (a) a ligação do transportador% DA é ~ 80% ou mais (Volkow et al., 1998, 2001); b) Um patamar de pico suficientemente longo e estável (~ 90 min) está associado aos efeitos de afeto positivo da MP (Volkow et al., 1997, 1998), permitindo tempo suficiente para a administração da nossa tarefa (~ 1 h) nas concentrações máximas do MP; (c) nenhum efeito negativo significativo é observado; e (d) a folga é de ~ 10 h, indicando wash-out no dia seguinte (Volkow et al., 2001). Além disso, em humanos, a estabilidade do reteste para as características de ligação e tempo-curso de MP (0.5 mg / kg) é muito alta (Volkow et al., 1995). Finalmente, em humanos, a MP tem um perfil de efeitos adversos muito baixo quando administrada oralmente em doses baixas (0.5 mg / kg ou menos) (Aoyama, 1994; Wang et al., 1994; Volkow et al., 1995).

Estímulos experimentais

A medida em que a recompensa induzida pelo MP está associada ao contexto na condição Emparelhada é refletida na facilitação da resposta desencadeada por características contextuais gerais do Laboratório A. A associação geral de contexto-recompensa, como preferência de lugar condicionada, é um processo pavloviano implícito que é adquirido mais prontamente e com maior resistência à extinção do que o pareamento de estímulos explícitos e discretos com recompensa (Holanda, 1992; Graybiel, 1998). O número de sessões de condicionamento requeridas para o contexto geral vs estímulos discretos em animais é ~ 1: relação de sessão 20, respectivamente. Para avaliar o sucesso do condicionamento associativo do Laboratório A ao MP, utilizamos cinco clipes de vídeo 20-s que diferiam em (i) associação com o contexto laboratorial, (ii) efeito de drogas do MP e (iii) valor de incentivo inerente. Os cinco videoclipes foram apresentados no Lab A via videocassete em ordem aleatória, cada um separado por um intervalo de descanso de 1-min, em um monitor de TV de 56 de polegada localizado a 12 pés na frente dos participantes.

O conteúdo de três dos videoclipes, mostrados no Dia da Associação 1 e no Dia do Teste 4, foram inicialmente neutros em termos de incentivo, mas diferiram em sua representação do contexto do Laboratório A e em sua associação com a recompensa por medicamentos do MP: (i) Biblioteca: uma bandeja móvel na frente da biblioteca principal de Cornell, que não tem nenhuma associação com o Laboratório A ou recompensa com drogas; (ii) Labfront: uma bandeja de vídeo em movimento na frente do Laboratório A, que os participantes enfrentaram continuamente durante o estudo porque estavam sentados de frente para a frente do laboratório; e (iii) Retrato: um grande cartaz de um retrato feminino na frente do Lab A. Os dois últimos estímulos variam de duas outras maneiras: Labfront (i) representa um estímulo contextual geral implícito, que é rapidamente e fortemente condicionado em animais, e (ii) tais estímulos contextuais gerais são provavelmente processados ​​na corrente visual dorsal (isto é, através da visão periférica). Em contraste, Retrato (i) representa um objeto de estímulo discreto explícito que é condicionado mais lentamente em animais e (ii) tais estímulos discretos são provavelmente processados ​​no fluxo visual ventral (isto é, como reconhecimento de objeto). Resposta facilitada diferencial no dia do teste 4 é um teste direto de uma saliência de incentivo adquirida para Labfront e Retrato comparado com Biblioteca.

Dois videoclipes adicionais validados anteriormente (Morrone e outros, 2000; Morrone-Strupinsky e Depue, 2004), também apresentado no dia da associação 1 e no dia 4 do teste, não teve associação com a recompensa do fármaco ou com o contexto geral do Lab A (fora da exposição ao minuto 5 no dia 1). Os dois clipes, no entanto, diferiam no valor de incentivo inerente e na motivação da abordagem apetitiva, à qual os extrovertidos respondem vigorosamente, mas não em sentimentos agradáveis ​​calmos, aos quais os extrovertidos não respondem vigorosamente (Morrone e outros, 2000; Morrone-Strupinsky e Depue, 2004; Smillie et al., 2012): (iv) Floresta úmida (baixo incentivo): cenas de floresta tropical neutra e (v) Futebol (alto incentivo e motivação de aproximação, em vez de um estado emocional agradável e calmo: uma sequência de jogos de futebol triunfante (pontuação de um touchdown). A justificativa para comparar esses dois clipes é avaliar se o contexto do Laboratório A adquiriu efeitos facilitatórios em estímulos desconhecidos que não foram emparelhados com o Laboratório A ou com o MP. A resposta de incentivo provocada por qualquer estímulo é uma função conjunta do valor de incentivo condicionado do contexto e do valor inerente de incentivo do estímulo não familiar (Jodogne et al., 1994; Schultz et al., 1997; Robinson e Berridge, 2000). Estímulos com pouco valor de incentivo inerente, como Rainforest, não será facilitado substancialmente por um contexto condicionado. Enquanto a resposta de incentivo ao Futebol clipe em relação ao Rainforest Espera-se que o clipe diferir naturalmente no dia 1, se a resposta de incentivo irá evidenciar um aumento no dia 4 em relação ao dia 1 depende do sucesso do procedimento de condicionamento em interação com o valor de incentivo natural do estímulo não familiar. Portanto, se houver uma resposta de incentivo aprimorada para Futebol no dia 4 em relação ao dia 1, mas nenhum aprimoramento para Rainforest, então pode-se concluir que a resposta reforçada para Futebol no dia 4 foi dependente do condicionamento contextual (Robinson e Berridge, 2000).

Pesquisa preliminar mostrou que Biblioteca, Floresta Tropical, Labfront e Retrato foram inicialmente classificados nas escalas de afeto positivo e negativo do ponto 10 usadas neste estudo (veja abaixo) como neutras no estado afetivo [N = 50 universitários do sexo masculino; Média de Afeto Positivo (SDs) = 1.1 (0.05), 1.01 (0.03), 1.08 (0.04), 2.03 (0.07), respectivamente, onde uma classificação de 1 ou 2 = neutro afeta o estado]. Futebol foi classificado como 4.1 (1.2), onde 4 = estado de afeto positivo leve. As classificações médias de afeto negativo foram geralmente em torno de 1 e não excederam o 2.2 (estado de efeito neutro).

Medidas

Três variáveis, medidas apenas no Laboratório A, facilitam o contexto condicionado indexado em processos motores, afetivos e de memória de trabalho. Todas as três variáveis ​​são fortemente dependentes das projeções de VTA DA para o NAc ou córtex pré-frontal dorsolateral (variável de memória de trabalho). As três variáveis ​​foram avaliadas apenas no dia da associação 1 e no dia 4 do teste para evitar a repetição excessiva da tarefa, com variáveis ​​afetivas e motoras sendo medidas (nessa ordem) após cada um dos clipes de vídeo. A memória de trabalho foi medida apenas uma vez nesses dois dias, imediatamente após as apresentações dos videoclipes. Durante a fase de Extinção, apenas as respostas motoras e afetivas aos videoclipes foram medidas - no primeiro (dia 5) e final (dia 7) dias de extinção. A tarefa cognitiva não foi avaliada em Extinção, pois está sujeita a efeitos de repetição (Luciana et al., 1992).

Velocidade do motor

Velocidade de comportamento motor é (i) especificamente relacionado a processos de incentivo facilitados por DA predominantemente no NAc (Le Moal e Simon, 1991; Depue e Collins, 1999), (ii) ativada por estímulos condicionados associados a drogas (Hyman e Malenka, 2001) e (iii) correlaciona (r = 0.68, P <0.01) com% de ligação de absorção de DA em NAc humano (Volkow et al., 1998). Portanto, a velocidade de escutas foi medida como em Volkow et al. (1998). O toque dos dedos foi realizado em uma barra de espaço de um computador laptop para 6 s usando a mão dominante com a palma apoiada na base do laptop, de modo que as torneiras eram realizadas apenas pelo movimento dos dedos. Para controlar a variação no tempo de reação (RT), que afeta o número de derivações no primeiro segundo, foram analisadas apenas as últimas 5 s de rosqueamento. Estudos preliminares utilizando 20 s de tapping mostraram que as diferenças entre os indivíduos são mais marcadas no período inicial de tapping (após a correção de 5 para RTs).

Afeto positivo

Afeto positivo, que reflete um estado de motivação positiva de incentivo (Zevon e Tellegen, 1982; Watson e Tellegen, 1985; Watson e Clark, 1997; Depue e Collins, 1999; Tellegen e Waller, 2008), foi avaliado por uma escala de classificação similar a uma escala previamente validada, descrita em detalhe emMorrone e outros, 2000; Morrone-Strupinsky e Depue, 2004). Essa e outras escalas similares têm excelentes consistências internas, retestam a confiabilidade e homogeneidade de fatores (Watson e Tellegen, 1985; Watson e outros, 1988; Krauss et al., 1992). Eles também estão correlacionados com (i)% de ligação de captação de DA especificamente no estriado ventral humano (Volkow et al., 1997), (ii) desafio do agonista DA e respostas ao material de vídeo utilizado aqui (r = 0.57, P <0.01) (Depue et al., 1994; Volkow et al., 1997; Morrone e outros, 2000; Morrone-Strupinsky e Depue, 2004) e (iii) extroversão (r = 0.49, P <0.01) (Morrone e outros, 2000). A correlação intraclasse entre as classificações de pico de afeto induzidas pelo MP obtidas 2 – 3 meses à parte é 0.58 (P <0.05; N = 20, variando de decile de cima para baixo na extroversão MPQ). O estado de afeto negativo também foi avaliado nos mesmos tempos que o afeto positivo, mas o primeiro mostrou pouca variação (não significativa) de 1 para 2 (estado de humor neutro), e nenhuma ativação significativa por MP. Portanto, classificações negativas não são discutidas mais adiante.

As escalas de avaliação de efeitos positivos e negativos são escalas visuais analógicas que variam de 1 (estado de efeito neutro) a 10. O ponto 10 foi ancorado por adjetivos encontrados para ser mais altamente correlacionados com estados afetivos positivos e negativos (Watson e Tellegen, 1985). As âncoras adjetivas positivas foram: ativo, exultante, entusiasmado, excitado, animado, forte (onde todos os adjetivos foram listados sob o ponto 10 na escala). Os participantes foram instruídos a classificar sua resposta emocional na escala de cada clipe.

A escala de avaliação de afeto positivo foi exibida em um monitor de laptop e as classificações foram feitas diretamente no computador. Para as medidas afetivas e motoras, a seqüência estímulo-resposta foi: (a) alerta audiovisual no monitor, preparando o participante para o clipe de vídeo, (b) videoclipe, (c) avaliação de afeto positivo (~ 3 s), ( d) 6 s de escutas, cuja temporização começou com o primeiro toque e terminou com um audio stop-beep produzido pelo laptop, e (e) intervalo de descanso 1-min entre os clipes de vídeo. Os participantes foram treinados prévio para o estudo no laptop, procedimento de tapping e escalas de avaliação.

Tarefa de memória de trabalho visuospacial

Essa medida refletiu os efeitos de incentivo condicionados derivados do contexto geral de laboratório do Laboratório A. A tarefa, validada e descrita anteriormente (Luciana et al., 1992, 1998; Luciana e Collins, 1997), é dependente em primatas e humanos em projeções de VTA DA para o córtex pré-frontal dorsolateral, e é facilitada por MP (Oades e Halliday, 1987; Luciana et al., 1992, 1998; Luciana e Collins, 1997; Devilbiss e Berridge, 2008; McNab et al., 2009; Aart et al., 2011). Resumidamente, durante cada tentativa, os participantes observaram um ponto de fixação central (um preto “+”) em um monitor de computador para 3 s. Em seguida, uma sugestão visual (um círculo escurecido contra um fundo branco) apareceu em visão periférica dentro de uma 360 ° Circunferência para 200 ms (muito breve para fazer um movimento ocular sacádico), após o qual o ponto de sinalização e fixação desapareceu e a tela escureceu intervalos de atraso de 0.5 s, 4.0 s ou 8.0 s. Após o atraso, os participantes indicaram a localização da tela com uma caneta de luz (FTG Data Systems, Inc.). Vinte e quatro tentativas (8 para cada atraso), com um intervalo entre sessões 2-s, foram concluídas, com intervalos de atraso aleatoriamente intercalados e locais de sinalização aleatórios ao longo de ensaios. Foram apresentadas pistas visuais aleatoriamente em dois locais diferentes em cada um dos quatro quadrantes (ensaios 8) para cada atraso. A precisão da memória de trabalho foi avaliada por computador usando a hipotenusa de um triângulo formado pela localização real do alvo e os desvios verticais e horizontais do alvo real indicado pelo participante pelo uso da caneta de luz. RT também foi gravado por computador.

Conforme descrito anteriormente (Luciana et al., 1992, 1998; Luciana e Collins, 1997), Os efeitos do fármaco MP nos processos de atenção, excitação, percepção e sensório-motor envolvidos em uma busca visual direcionada (mas não especificamente em tarefas de memória de trabalho) foram avaliados no dia 4 pelo uso de (a) uma tarefa de localização espacial não-mnemônica de 16 ensaios de estímulo sem atraso de resposta, em que a precisão e a latência para responder foram registradas por computador; e (b) uma tarefa de cancelamento de duas letras, onde o número de erros de omissão e comissão (letras de destino não marcadas e letras não alvo marcadas incorretamente, respectivamente) foram tabulados. A ordem dessas tarefas era: localização espacial não-mnemônica, tarefa de memória de trabalho, tarefa de cancelamento de duas letras. Essas tarefas foram dadas no dia 1 e no dia 4 imediatamente após todos os clipes de vídeo terem sido visualizados e respondidos por variáveis ​​afetivas e motoras.

Procedimento

Os participantes estavam habituados aos Laboratórios A e B durante duas visitas de pré-estudo aos laboratórios. Os participantes completaram o protocolo 2½ h em algum momento entre o meio-dia e o 6 pm por sete dias consecutivos. MP e placebo foram administrados com água no Laboratório A no momento da chegada, e as tarefas e medidas ocorreram durante um período de 1-h, iniciando 1 h após a ingestão do medicamento. Os participantes jejuaram a partir da meia noite antes de cada dia de estudo, e estavam em uma dieta baixa de monoamina durante três dias antes e durante o estudo.

Consistentes

Como recomendado por outros (Anagnostaras e Robinson, 1996; Volkow et al., 1997, 1998; Robinson e Berridge, 2000), a magnitude do condicionamento foi avaliada como% de mudança do dia de associação 1 para o dia de teste 4 nas três variáveis ​​dependentes: velocidade do motor (tapping), índices de afeto positivo e precisão da memória de trabalho visuoespacial. Nas condições Placebo (PB) e Unpaired (UP), os subgrupos extrovertidos alto e baixo não apresentaram diferença significativa no 1 do Dia da Associação ou em% de alteração do dia 1 para o Dia 4 do Teste para nenhum dos cinco videoclipes (alfa ajustado para número de análises, P <0.005). Assim, uma ANOVA 4 (subgrupos: PBL, PBH, UPL, UPH) × 5 (videoclipes) com medidas repetidas no segundo fator não revelou efeitos principais significativos para os subgrupos [F_{(3, 144)} = 1.45, P = 0.36] ou videoclipes [F_{(4, 144)} = 1.32, P = 0.39] em velocidade do motor no dia 1. Uma ANOVA 4 (subgrupos) × 5 (videoclipes) com medidas repetidas no segundo fator não revelou efeitos principais significativos para os subgrupos [F_{(3, 144)} = 1.61, P = 0.48] ou videoclipes [F_{(4, 144)} = 1.13, P = 0.59] em afeto positivo avaliações no dia 1. Finalmente, uma ANOVA 4 (subgrupos) × 3 (intervalos de atraso da memória de trabalho) com medidas repetidas no segundo fator não revelou efeitos principais significativos para subgrupos [F_{(3, 72)} = 1.39, P = 0.38] ou intervalos de atraso [F_{(2, 72)} = 1.47, P = 0.46] em dia 1 pela memória de trabalho.

Uma ANOVA 4 (subgrupos) × 5 (videoclipes) com medidas repetidas no segundo fator não revelou efeitos principais significativos para os subgrupos [F_{(3, 144)} = 1.34, P = 0.42] ou videoclipes [F_{(4, 144)} = 1.44, P = 0.51] em% de alteração do dia de associação 1 para o dia de teste 4 para velocidade do motor. Além disso, uma ANOVA 4 (subgrupos) × 5 (clipes de vídeo) com medidas repetidas no segundo fator não revelou efeitos principais significativos para os subgrupos [F_{(3, 144)} = 1.21, P = 0.54] ou videoclipes [F_{(4, 144)} = 1.68, P = 0.33] em% de alteração do dia de associação 1 para o dia de teste 4 para afeto positivo classificações. Finalmente, uma ANOVA 4 (subgrupos) × 3 (intervalos de atraso da memória de trabalho) com medidas repetidas no segundo fator não revelou efeitos principais significativos para subgrupos [F_{(3, 72)} = 1.42, P = 0.35] ou intervalos de atraso [F_{(2, 72)} = 1.39, P = 0.42] em% de alteração do dia de associação 1 para o dia de teste 4 para memória de trabalho.

Assim, nenhum dos quatro subgrupos de extroversão compreendendo condições experimentais PB e UP mostrou evidências sobre a velocidade do motor, afeto positivo ou memória de trabalho de condicionamento (ou seja, nenhuma alteração percentual significativa do dia 1 para o dia 4 em qualquer medida), nem diferiram significativamente um do outro no dia 1. Portanto, esses subgrupos de extroversão baixa e alta foram combinados, deixando os maiores grupos PB e UP (agora cada um com um N 20). Os subgrupos baixo e alto na condição emparelhada representam o teste forte de condicionamento diferencial, então eles não foram combinados.

Comparações entre grupos de velocidade do motor e classificações de efeitos positivos

Alpha ajustado para o número de análises para as seguintes análises é P <0.008. A ANOVA 4 (grupos: PB, UP, PL, PH) × 5 (videoclipes) com medidas repetidas no segundo fator não revelou efeitos principais significativos para os grupos [F_{(3, 272)} = 1.48, P = 0.44] nem para videoclipes [F_{(4, 272)} = 1.51, P = 0.51] no dia 1 para velocidade do motor. Um 4 (grupos: PB, UP, PL, PH) × 5 (videoclipes) ANOVA com medidas repetidas no segundo fator revelou efeitos principais significativos para os grupos [F_{(3, 272)} = 19.26, P <0.001; eta parcial ao quadrado = 0.10] e para videoclipes [F_{(4, 272)} = 15.59, P <0.001; eta quadrado parcial = 0.11] na mudança% do dia 1 da associação ao dia 4 do teste para velocidade do motor. A interação Grupos × Vídeo Clips também foi significativa [F_{(12, 272)} = 10.43, P <0.001; eta parcial ao quadrado = 0.14]. Tukey post-hoc comparações revelaram que o PH excedeu significativamente todos os outros três grupos em% de alteração da velocidade do motor em Frente de frente, retrato e Futebol videoclipes (todos Pde <0.003), mas não em Biblioteca e Rainforest (todos os P's> 0.30) (Tabela 2; Figuras 3A – E). Além disso, nenhum dos outros três grupos (PB, UP, PL) diferiram significativamente um do outro quanto à velocidade do motor em qualquer um dos clipes de vídeo para a velocidade do motor (todos Pde> 0.30). De fato, os grupos PB, UP e PL geralmente mostraram uma diminuição na mudança% na velocidade do motor.

Tabela 2. Médias (SDs) da velocidade do motor para as fases de associação e extinção.

Figura 3. Facilitação contextual condicionada da velocidade do motor durante a fase de associação para quatro grupos experimentais. É mostrado o grau de facilitação contextual (% de mudança do dia de associação 1 para o dia de teste 4) da velocidade do motor (toque de dedo) induzida por clipes de vídeo 5 [Biblioteca (UMA), Rainforest (B), Labfront (C), Retrato (D), Futebol Integridade e Excelência] na fase de associação. A alteração de zero% indica que não há alteração do dia 1 para o dia 4. PB, placebo; UP, desemparelhado; PL, low extraverts pareados; PH, extravertidos altos emparelhados.

A 4 (grupos: PB, UP, PL, PH) × 5 (videoclipes) ANOVA com medidas repetidas no segundo fator não revelou efeitos principais significativos para os grupos [F_{(3, 272)} = 1.433, P = 0.49] nem para videoclipes [F_{(4, 272)} = 1.46, P = 0.45] no dia 1 para afeto positivo classificações. Um 4 (grupos: PB, UP, PL, PH) × 5 (videoclipes) ANOVA com medidas repetidas no segundo fator revelou efeitos principais significativos para os grupos [F_{(3, 272)} = 21.37, P <0.001; eta parcial ao quadrado = 0.17] e para videoclipes [F_{(4, 272)} = 16.92, P <0.001; eta quadrado parcial = 0.15] na mudança% do dia 1 da associação ao dia 4 do teste para afeto positivo classificações. A interação Grupos × Vídeo Clips também foi significativa [F_{(12, 272)} = 10.28, P <0.001; eta parcial ao quadrado = 0.23]. Tukey post-hoc comparações revelaram que o PH excedeu significativamente todos os outros três grupos em% de alteração para Frente de frente, retrato e Futebol videoclipes (todos Pde <0.003), mas não em Biblioteca e Rainforest (todos Pde> 0.30) (Tabela 3; Figuras 4A – E) Além disso, nenhum dos outros três grupos (PB, UP, PL) diferiram significativamente entre si em qualquer um dos videoclipes para efeito positivo (todos os P's> 0.30). De fato, os grupos PB, UP e PL geralmente mostraram uma diminuição na mudança% no afeto positivo.

Tabela 3. Médias (DPs) de classificações de afeto positivo para as fases de associação e extinção.

Figura 4. Facilitação contextual condicionada de afeto positivo durante a fase de associação para quatro grupos experimentais. É mostrado o grau de facilitação contextual (% de alteração do dia de associação 1 para o dia de teste 4) de classificações de afeto positivo induzidas por clipes de vídeo 5 [Biblioteca (UMA), Rainforest (B), Labfront (C), Retrato (D), Futebol Integridade e Excelência] na fase de associação. A alteração de zero% indica que não há alteração do dia 1 para o dia 4. PB, placebo; UP, desemparelhado; PL, low extraverts pareados; PH, extravertidos altos emparelhados.

Assim, somente o PH mostrou um aumento significativo na% de alteração do dia de associação 1 para o dia de teste 4 na velocidade do motor e afeto positivo nos três clipes de vídeo que foram emparelhados com o contexto do MP e do Lab A (Frente de frente, retrato) ou tinham um elevado valor de incentivo inerente (Futebol). O PH não evidenciou aumentos na% de alteração de videoclipes que não foram emparelhados com o contexto MP ou Lab A (Biblioteca) ou que tinham baixo valor de incentivo inerente (Rainforest). O aumento da variação percentual na velocidade do motor por PH foi substancial, variando de aumentos de 19-28%, sendo maior para Futebol. O aumento da variação percentual nos índices de afeto positivo por PH foi particularmente substancial, variando de aumentos de 105-126%, sendo maior para Retrato [note que, embora o retrato feminino possa ter sido mais recompensador para os participantes do sexo masculino, esta análise foi sobre a mudança do dia 1 para o dia 4 e, portanto, representa apenas um efeito condicionante]. Para PH, o aumento dentro do sujeito em% de alteração no motor x afeta significativamente as variáveis ​​correlacionadas (momento de produto de Pearson) para Labfront (r = 0.49, P <0.05), Retrato (r = 0.52, P <0.05), e Futebol (r = 0.50, P <0.05), indicando uma facilitação contextual condicionada conjunta em dois sistemas de resposta modulada por DA diferentes nos participantes.

Comparações entre grupos de memória de trabalho visuospacial

Alpha foi ajustado para o número de análises em P <0.03. A 4 (grupos: PB, UP, PL, PH) × 3 (intervalos de atraso) ANOVA com medidas repetidas no segundo fator não revelou efeitos principais significativos para os grupos [F_{(3, 136)} = 1.53, P <0.39] nem para intervalos de atraso [F_{(2, 136)} = 1.49, P <0.34] no dia 1 para precisão de memória de trabalho visuoespacial. Um 4 (grupos: PB, UP, PL, PH) × 3 (intervalos de atraso) ANOVA com medidas repetidas no segundo fator revelou efeitos principais significativos para os grupos [F_{(3, 136)} = 18.45, P <0.001; eta parcial ao quadrado = 0.18] e para intervalos de atraso [F_{(2, 136)} = 21.72, P <0.001; eta quadrado parcial = 0.23] na mudança% do dia 1 da associação ao dia 4 do teste para precisão de memória de trabalho visuoespacial. A interação Grupos × Atraso também foi significativa [F_{(6, 136)} = 13.13, P <0.001; eta parcial ao quadrado = 0.31] (Tabela 4; Figura 5). Tukey post-hoc comparações revelaram que os quatro grupos não diferiram em% de mudança do dia 1 para o dia 4 na precisão da memória de trabalho para o intervalo de atraso de 0.5 s (todos Pde> 0.30). No entanto, o PH excedeu significativamente todos os outros três grupos em% de mudança para a precisão da memória de trabalho em intervalos de atraso de 4.0 se 8.0 s (todos Pde <0.003). Nenhum dos outros três grupos (PB, UP, PL) diferiu significativamente um do outro em qualquer um dos intervalos de atraso (todos Pde> 0.30). De fato, os grupos PB, UP e PL mostraram diminuições em% de mudança na precisão da memória de trabalho em todos os intervalos de atraso. Finalmente, o PH mostrou um aumento significativo na mudança% do intervalo de atraso de 0.5 s para 4.0 s (P <0.003), bem como um aumento significativo na mudança% do intervalo de atraso 4.0 s para 8.0 s (P <0.003) (ver Tabela 4 e A figura 5). Os aumentos de variação% para PH foram substanciais, variando de + 29% no atraso 4.0 s + 47% no atraso 8.0 s, o que está de acordo com as demandas de DA no córtex pré-frontal dorsolateral durante períodos de atraso de memória de trabalho cada vez maiores (Luciana et al., 1992, 1998; Luciana e Collins, 1997).

Tabela 4. Significa (SD) para% de alteração na memória de trabalho visuoespacial na fase de associação.

Figura 5. Facilitação contextual condicionada da memória de trabalho visuoespacial durante a fase de associação para quatro grupos experimentais. É mostrado o grau de facilitação contextual (% de mudança do dia de Associação 1 para o Dia de Teste 4) da memória de trabalho visuoespacial induzida pelo contexto geral do Laboratório A na fase de Associação. PB, placebo; UP, desemparelhado; PL, low extraverts pareados; PH, extravertidos altos emparelhados.

Para os participantes de HP, o aumento da variação percentual no atraso do 8.0 correlacionou-se significativamente com o aumento da variação percentual na velocidade do motor (r = 0.49, P <0.05) e afeto positivo (r = 0.57, P <0.05) para o Futebol videoclipe, novamente indicando uma facilitação contextual condicionada conjunta entre os três diferentes sistemas de resposta modulados por DA dentro dos participantes. Respostas afetivas ao Futebol clip foram usados ​​aqui para correlacionar com as outras variáveis ​​dependentes, porque teve a mais forte indução afetiva de afeto positivo].

Finalmente, os efeitos da droga MP nos processos de atenção, excitação, percepção e sensório-motores envolvidos em uma busca visual direcionada (mas não especificamente na memória de trabalho) foram avaliados por uma tarefa de localização espacial não mnemônica de testes de estímulo 16 sem atraso de resposta ( 0.0 s) no dia 4, onde a precisão foi registrada no computador. Alfa ajustado foi P <0.007. Não houve efeito principal significativo para a precisão de comparação da ANOVA de uma via [F_{(3, 64)} = 1.23, P = 0.45] ou RT [F_{(3, 64)} = 1.51, P = 0.48] dos quatro grupos com um atraso de 0.0 s. Além disso, uma tarefa de cancelamento bidirecional também foi usada para avaliar os efeitos de drogas de MP nos processos de atenção, excitação, percepção e sensório-motor no dia 4, onde número de erros de omissão + comissão (letras de destino não marcadas + letras não alvo marcadas incorretamente, respectivamente) foram tabulados. Não houve efeitos principais significativos para os quatro grupos em uma ANOVA One-Way em escores de precisão de duas letras [F_{(3, 64)} = 1.43, P = 0.42]. Em conjunto, esses achados indicam que os efeitos do MP nos processos atencionais, estimulantes, perceptuais e sensoriomotores não levam em consideração diferenças de grupo nos resultados da memória de trabalho.

Velocidade do Motor e Afeto Positivo na Fase de Extinção

Os dados da fase de extinção representam% de alteração na velocidade do motor e afeto positivo do dia 1 para cada um dos dias 4, 5 e 7 (a alteração% nos dias 1 4 é usada como base de condicionamento para avaliar os efeitos de extinção). Porque somente o PH demonstrou um condicionamento significativo (todos os outros grupos mostraram uma linha nivelada nos dias 4-7; Tabelas 2, 3), apenas os dados de Extinção de PH são analisados ​​para os três videoclipes que evidenciaram o condicionamento: Frente de frente, retrato e Futebol (Mesa 4; Figuras 6A, B). Alpha foi ajustado para o número de análises em P <0.13. Uma ANOVA 3 (videoclipes) × 3 (dias 4, 5, 7) com medidas repetidas em ambos os fatores revelou um efeito principal significativo para os dias [F_{(2, 84)} = 14.37, P <0.001; eta quadrado parcial = 0.15], mas nenhum efeito principal significativo para clipes de vídeo [F_{(2, 84)} = 1.92, P = 0.43], em% de alteração em velocidade do motor (Figura 6A) do dia de associação 1 ao dia 4, 5 e 7. Tukey post-hoc testes mostraram que% de mudança no dia do Teste 4 vs. o primeiro dia de extinção 5 não foi significante para nenhum dos três videoclipes (todos P's> 0.30), indicando que a facilitação contextual condicionada ocorreu no dia 5 na ausência dos efeitos da droga MP não condicionada. A comparação da% de mudança no dia 5 vs. dia 7 mostrou que o dia 5 excedeu significativamente o dia 7 para todos os três videoclipes (todos Pde <0.003). Como pode ser visto na Figura 6A, durante o dia, a resposta do motor 7 estava no nível ou próximo do dia 1 (indicado pela linha tracejada 0% change) em todos os três videoclipes.

Figura 6. Extinção (placebo durante os dias 5, 6 e 7) de facilitação contextual condicionada da velocidade do motor (A) e afeto positivo (B) para clipes de vídeo condicionados com sucesso (Frente de frente, retrato e Futebol) em participantes de PH (que eram os únicos participantes a condicionar). O grau de extinção da facilitação contextual condicionada é indexado como% de alteração (alteração do dia 1) ao responder no dia do teste 4, dia 5 e dia 7. Respondendo no dia 5 é um forte índice de condicionamento em que a resposta facilitada (grau de similaridade à resposta facilitada no dia do Teste 4) ocorre apenas no contexto, porque os efeitos incondicionados do metilfenidato estão ausentes. PH, extravertidos altos emparelhados.

Um 3 (videoclipes) × 3 (dias 4, 5, 7) ANOVA com medidas repetidas em ambos os fatores revelou um efeito principal significativo por dias [F_{(2, 84)} = 19.42, P <0.001; eta quadrado parcial = 0.28], mas nenhum efeito principal significativo para clipes de vídeo [F_{(2, 84)} = 1.62, P = 0.38], em% de alteração em afeto positivo (Figura 6B) do dia de associação 1 ao dia 4, 5 e 7. Tukey post-hoc testes mostraram que% de mudança no dia 4 vs. dia 5 não foi significante para nenhum dos três videoclipes (todos P's> 0.30), indicando que a facilitação contextual condicionada ocorreu no dia 5 na ausência dos efeitos da droga MP não condicionada. A comparação da% de mudança no dia 5 vs. dia 7 mostrou que o dia 5 excedeu significativamente o dia 7 para todos os três videoclipes (todos Pde <0.003). Como pode ser visto na Figura 6B, por dia, as classificações de afeto positivo 7 estavam no nível do dia 1 (indicado pela linha tracejada 0% change) em todos os três videoclipes.

Discussão

As descobertas atuais sugerem que a extroversão está positivamente relacionada aos processos cerebrais que associam contextos com recompensa. A robustez dessa conclusão é indicada por cinco descobertas:

(a) Houve uma facilitação contextual adquirida significativa de responder em PH, mas pouco a nenhum em PL no dia da Associação 1 para o dia 4 do teste na velocidade do motor, afeto positivo e memória de trabalho. De fato, o PL geralmente apresentou níveis reduzidos de resposta do dia 1 ao dia 4 em todas as medidas. Em contraste, a resposta aprimorada por PH no dia do teste 4 em relação ao 1 do dia da associação foi substancial, variando entre variáveis ​​de aumentos de 19-21% para velocidade do motor, 105-126% para afeto positivo e 29 e 47% para memória operacional atrasos de 4.0 e 8.0 s, respectivamente. Nenhuma facilitação foi encontrada na HP com estímulos que não haviam sido associados à MP (ie, Biblioteca e Rainforest) ou não tinha valor de incentivo inerente (Floresta Tropical).

(B) Largura de facilitação contextual adquirida através de processos motores, afetivos e cognitivos ocorreram em PH mas não em PL. Além disso, facilitação condicionada em PH também foi encontrada igualmente para estímulos visuais que diferem em sua facilidade e força de condicionamento (Holanda, 1992; Graybiel, 1998) [estímulos contextuais implícitos (Labfront) vs. estímulos explícitos e discretos (Retrato)], e que provavelmente são processados ​​ao longo de diferentes vias cerebrais [isto é, ventral (Retrato) e dorsal (Labfront) fluxos visuais]. Assim, facilitação contextual condicionada ampla foi observada em diferentes domínios (motor, afetivo e cognitivo) e para diferentes tipos de estímulos (contexto geral e um estímulo de objeto discreto) para os participantes de HP.

(c) houve significativa correlações dentro dos participantes através de combinações de todos os três domínios (motor, afetivo, cognitivo), variando de 0.46 a 0.52.

(d) Houve robusta facilitação contextual condicionada por PH no primeiro dia de Extinção (dia 5), apesar da ausência de efeitos incondicionados de MP.

(e) Os estímulos contextuais gerais não específicos (isto é, o Laboratório A) suscitaram a facilitação aprimorada de responder no dia 4 em relação ao dia 1 em participantes de HP a estímulos visuais que são naturalmente de alta saliência de incentivo (Futebol), mas não a estímulos de pouca saliência de incentivo (Rainforest) (Jodogne et al., 1994; Schultz et al., 1997; Robinson e Berridge, 2000). Portanto, de acordo com a lógica descrita na seção de Materiais e Métodos, pode-se concluir que a resposta aprimorada à Futebol no dia 4 dependia apenas do condicionamento contextual em participantes de HP (Robinson e Berridge, 2000).

Assim, os extrovertidos elevados que tinham contexto emparelhado com MP no Laboratório A durante a fase de Associação do estudo (isto é, HP) manifestaram ampla facilitação contextual condicionada nos processos motores, afetivos e cognitivos, onde os três processos se correlacionaram em magnitude de facilitação nos participantes e que persistiu no primeiro dia de Extinção quando não havia efeitos incondicionados de MP. Esses efeitos condicionados não foram observados em extravertidos altos ou baixos que não tinham exposição ao MP no Laboratório A (ou seja, PB e UP), ou que haviam sido expostos ao MP, mas em um contexto de laboratório diferente (isto é, UP no Laboratório B). De fato, os grupos PB e UP geralmente mostraram uma perda moderada de facilitação contextual no dia do Teste 4 em relação ao Dia de Associação 1, aparentemente devido a ter encontrado a apresentação repetida do contexto do Laboratório A como ausente do valor de incentivo sem exposição ao MP.

Mais importante ainda, os baixos extrovertidos expostos ao MP no Lab A (isto é, PL) aparentemente experimentaram pouco ou nenhum efeito recompensador da dose de MP usada neste estudo, uma vez que não manifestaram facilitação contextual condicionada significativa no Dia de Teste 4 em relação ao Dia de Associação 1. Isso sugere que os participantes de HP são mais sensíveis que os participantes de PL à recompensa induzida por MP gerada pela dose usada aqui. Isso apoiaria a noção de que a extroversão é caracterizada por diferenças individuais na reatividade a estímulos de recompensa ou incentivo, e que essas diferenças têm implicações para o condicionamento contextual (Depue et al., 1994; Cinza, 1994; Depue e Collins, 1999).

Várias linhas de evidência sugerem que a modulação DA contribui para a relação entre a extroversão e a magnitude da facilitação contextual condicionada da resposta. Primeiro, o funcionamento do DA no NAc em animais está fortemente correlacionado com (a) a aquisição de resposta contextual condicionada induzida por recompensa (Hooks et al., 1992; Cabib, 1993; Jodogne et al., 1994; Wassum et al., 2011b) a magnitude do incentivo atribuído ao contexto (Hooks et al., 1992; Cabib, 1993; Jodogne et al., 1994; Robinson e Berridge, 2000) e (c) a eficácia de pistas associadas a medicamentos para aumentar acentuadamente a liberação de DA e a expressão gênica no NAc (Berke e Hyman, 2000; Everitt et al., 2001). Segundo, como revisto acima, o MP é um potente agonista de DA e indutor de sentimentos de recompensa em humanos. Foi o emparelhamento do MP com o contexto em nosso estudo que foi fundamental para demonstrar a facilitação contextual em participantes de HP em que extroversos equivalentemente altos em condições que não parearam MP com contexto (ie, participantes PB e UP) não adquiriram tal facilitação condicionada. Terceiro, a presença de facilitação condicionada em participantes de HP no primeiro dia de Extinção (onde não havia efeitos de MP incondicionados) também é consistente com a atividade NAc DA induzida por estímulo (Ranaldi et al., 1999; Devilbiss e Berridge, 2008). Quarto, como discutido acima, a dependência da facilitação dos processos de velocidade motora, afeto positivo e memória de trabalho visuoespacial nas projeções de ATVD para o córtex pré-frontal dorsolateral e dorsolateral, respectivamente, está bem estabelecida em animais e humanos (Luciana et al., 1992, 1998; Luciana e Collins, 1997; Depue e Collins, 1999; Devilbiss e Berridge, 2008; McNab et al., 2009; Aart et al., 2011). Quinto, a eficácia crescente da facilitação contextual da memória de trabalho com atrasos de resposta mais longos encontrados aqui, quando as demandas sobre facilitação de DA estão aumentando, também é consistente com um papel para DA (Luciana et al., 1992, 1998; Luciana e Collins, 1997). E sexto, que apenas os participantes com PH, mas não com PL, adquiriram uma associação de recompensa por incentivo ao contexto pode refletir a relação positiva entre o funcionamento de DA e a extroversão revisada acima.

Subgrupos neurais VTA DA posicionados mais lateralmente no projeto mesencéfalo para o NAc, onde a liberação de DA aumenta a facilitação de incentivo da atividade locomotora e afeto positivo (Depue e Collins, 1999; Olson et al., 2005; Fields et al., 2007). Por outro lado, os subgrupos neurais VTA DA localizados mais medialmente se projetam para regiões corticais, como o córtex pré-frontal dorsolateral, e facilitam os processos de memória de trabalho (Goldman-Rakic, 1987; Luciana et al., 1992, 1998; Fields et al., 2007). O fato de que processos motivacionais de incentivo refletidos por variáveis ​​motoras e afetivas, assim como processos cognitivos indexados pela memória de trabalho visuoespacial, evidenciam facilitação contextual condicionada, e que essas três variáveis ​​se correlacionam em% de mudanças entre si dentro dos participantes sugere que aferências corticolímbicas As regiões que transportam informações contextuais para a VTA têm efeitos excitatórios abrangentes em diferentes subgrupos nucleares da VTA DA (Oades e Halliday, 1987; Taber e outros, 1995; Luciana et al., 1998; Groenewegen et al., 1999b; Berke e Hyman, 2000; Carr e Sesack, 2000). Assim, contextos que foram associados à recompensa parecem facilitar não apenas processos motivacionais de incentivo que ativam a abordagem para recompensar (Berke e Hyman, 2000; Hyman e Malenka, 2001), mas também processos cognitivos que medeiam estratégias comportamentais e expectativas de resultados que orientam decisões e comportamentos orientados para objetivos (Everitt et al., 2001; Hyman e Malenka, 2001). Essa perspectiva sugere que a extroversão envolve componentes afetivos e cognitivos ao se envolver com metas recompensadoras (Cinza e Braver, 2002; Depue e Fu, 2012).

Os efeitos contextuais condicionados encontrados na HP são específicos da característica de extroversão. Isso ocorre porque usamos critérios de seleção que limitaram nossos participantes aos seis decis médios dos dois principais traços de neuroticismo e restrição (impulsividade) de ordem superior. Embora esse método de seleção ajude a garantir a especificidade dos resultados para a extroversão, ele também cria participantes do estudo que não representam a gama completa de combinações de extroversão com outras características de ordem superior. Tais combinações (por exemplo, alta extroversão e baixa restrição) podem modificar os efeitos do condicionamento (Depue e Fu, 2012). Estudos futuros precisarão avaliar os efeitos das interações de características no processo de condicionamento.

Em um nível mais amplo, as descobertas atuais lançam mais luz sobre a natureza da extroversão. Dois pontos valem a pena enfatizar a extroversão. Primeiro, como muitas pesquisas em genética, farmacologia, psicologia e neurociência sugerem agora, um dos principais contribuintes para a variação no comportamento extrovertido são as diferenças individuais nas propriedades funcionais das vias VTA DA-NAc / corticais. Em segundo lugar, a variação no funcionamento da AD é manifestada pelos efeitos provocadores dos estímulos de incentivo ambiental, que, como nosso estudo sugere, também podem ser incentivos condicionados. Portanto, como mostrado na figura 7, a expressão do comportamento extrovertido pode ser ilustrada por um modelo de limiar que representa uma ponderação do sistema nervoso central dos fatores externos e internos que contribuem para a iniciação do comportamento (Stricker e Zigmond, 1986; Branco, 1986; Depue e Collins, 1999). No caso da extroversão, o limiar seria mais fortemente ponderado pela função conjunta de duas variáveis ​​principais: (i) a magnitude dos estímulos de incentivo, que em última análise é principalmente uma função da magnitude da recompensa induzida por um estímulo incentivo incondicionado ou condicionado. e (ii) nível de ativação do receptor pós-sináptico DA. A interação dessas duas variáveis ​​cria uma função de trade-off na Figura 7, onde pares de valores (de magnitude de estímulo de incentivo e ativação de DA) especificam uma diagonal representando o valor limite mínimo para ativação de processos de recompensa de incentivo que se manifestam como comportamento extrovertido. Como as duas variáveis ​​de entrada são interativas, a variação independente em uma delas não apenas modifica a probabilidade de comportamento, mas também modifica simultaneamente o valor da outra variável necessária para atingir um limite mínimo de recompensa e comportamento extrovertido.

Figura 7. Um limiar mínimo para facilitar sentimentos de recompensa e comportamento extrovertido é ilustrado como uma função de compromisso entre a magnitude do estímulo de incentivo (eixo vertical esquerdo) e a ativação do receptor pós-sináptico de dopamina (DA) (eixo horizontal). A faixa de estímulos de incentivo efetivos (facilitadores) é ilustrada no eixo vertical direito como uma função do nível de ativação de DA. Dois indivíduos hipotéticos com baixa e alta ativação do receptor pós-sináptico DA traço (demarcada no eixo horizontal como A e B, respectivamente) mostram faixas de estímulo efetivo estreitas (A) e amplas (B), respectivamente.

Um modelo de limiar permite previsões comportamentais que têm implicações para conceituar a natureza da extroversão. UMA traço A dimensão da ativação do receptor pós-sináptico DA é representada no eixo horizontal da figura 7, onde dois indivíduos com níveis de características divergentes são demarcados: A (baixo nível de traço) e B (alto nível de traço). Esses dois indivíduos divergentes podem ser usados ​​para ilustrar os efeitos das diferenças de características na ativação do receptor DA tanto na aquisição quanto na manutenção do comportamento extrovertido.

Primeiro, como figura 7 indica, para qualquer estímulo incentivo dado, o grau de resposta DA será, em média, maior em indivíduos B vs A. Porque o grau de atividade DA está correlacionado com a magnitude da afeto positivo que é naturalmente estimulado por estímulos de incentivo [por exemplo, maior entusiasmo, atividade, desejo, carência, otimismo], essa experiência emocional positiva também está prevista para ser mais B vs A.

Segundo, as diferenças de características na ativação de incentivo podem ter efeitos marcantes alcance de estímulos de incentivo eficazes (ou seja, indutores de recompensa e comportamento). Isso é ilustrado na figura 7, onde o eixo vertical direito representa a faixa de estímulos afiliativo efetivos. Os níveis crescentes de traço de ativação de AD (eixo horizontal) estão associados a uma eficácia crescente de estímulos de incentivo mais fracos e, portanto, a uma gama crescente de estímulos de incentivo efetivos. Na figura 7 indivíduos A e B têm um intervalo estreito vs amplo, respectivamente. Significativamente, a gama mais ampla de indivíduos B sugere que, em média, B vai experimentar mais freqüente elicitação de experiências emocionais positivas associadas à recompensa.

Terceiro, se o indivíduo B experimenta uma recompensa mais freqüente e mais aprimorada para incentivar a estimulação, pesquisas em animais sugerem que essa experiência está associada com a quantidade de liberação de DA no NAc e com um aumento graduado na freqüência e duração da atividade neuronal da VTA DA (Branco, 1986; Nishino et al., 1987; Blackburn et al., 1989; Schultz et al., 1995). Assim, a variação na ativação da DA por estímulos de incentivo pode não apenas influenciar o nível de recompensa experimentada, mas também pode levar a uma variação na força dos processos associativos facilitados pela DA que ligam estímulos neutros à recompensa (Phillips e outros, 2003; Simmons e Neill, 2009; Wassum et al., 2011). O resultado dessas interações pode ser a aquisição de uma rede associativa mais elaborada, ligando recompensa a estímulos de incentivo em indivíduos B.. As descobertas do presente estudo apóiam essa proposição.

Finalmente, o manutenção As diferenças individuais na extroversão podem estar relacionadas aos mesmos fatores que promovem a variação na aquisição de estímulos de incentivo condicionado. Espera-se que este último resulte em variação na força e amplitude da memória codificada rede de incentivos positivos condicionados (ou seja, um conjunto contextual) que representa o contexto geral e as características específicas associadas à recompensa subsequente. Tais diferenças na codificação de recompensa de representações de memória de contextos salientes poderiam ter efeitos marcantes na manutenção do comportamento extrovertido através da operação de processos cognitivos de memória de trabalho integrada em regiões corticais pré-frontais. Nas regiões pré-frontais, as representações centrais simbólicas do contexto saliente associado à recompensa podem ser mantidas on-line como um meio de (a) "reviver" e prever a recompensa esperada do envolvimento com um contexto saliente, e (b) orientar a abordagem motivada para o objetivo (Goldman-Rakic, 1987; Waterhouse et al., 1996; Damasio, 1999; Rolos, 2000). Assim, indivíduos A e B Pode desenvolver diferenças em sua capacidade de facilitar ao longo do tempo recompensa subjetiva e comportamento extrovertido devido a representações centrais diferencialmente codificadas de contextos salientes e seus resultados esperados (mais provavelmente mantidos em mOFC (Depue e Collins, 1999). Em outras palavras, as diferenças individuais na extroversão podem ser mantida por ativação de representações centrais codificadas diferencialmente de contextos de incentivo que predizem recompensa. As implicações do presente estudo são que, em extrovertidos altos, que se prevê terem um limiar mais baixo de facilitação comportamental, esse processo envolverá: (i) mais freqüente ativação de incentivo; (ii) por um mais amplo rede de contextos condicionados que; (iii) extrair representações centrais mais fortemente codificadas de eventos de recompensa relacionados e seus resultados esperados.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado pela concessão R01 MH 55347 (Richard A. Depue) do Instituto Nacional de Saúde Mental.

Referências