A resistência ao estresse pode vir de uma proteína e seus muitos efeitos no núcleo accumbens (2014)

O caminho molecular de melhor resiliência

Todos nós experimentamos estresse, mas alguns lidam melhor com isso do que outros. Muitas pesquisas se concentraram no que torna os animais e as pessoas suscetíveis ao estresse e como isso, por sua vez, pode desencadear a depressão. Faz sentido estudar a condição, não as pessoas que não a experimentam. Depressão e suscetibilidade são o estado quebrado. A resiliência parece normal em comparação.

Mas a resiliência não é apenas a ausência de suscetibilidade. Acontece que uma proteína chamada beta-catenina desempenha um papel ativo na resiliência. Um novo estudo, do laboratório de Eric Nestler na Mount Sinai School of Medicine, em Nova York, também identifica um grande número de novos alvos que podem ajudar os cientistas a entender por que algumas pessoas são suscetíveis ao estresse - e como elas podem se tornar mais resistentes.

"Quando as pessoas estudam as respostas ao estresse, muitas vezes apenas assumimos que em um animal que está estressado, há um processo ativo que cria esses comportamentos de depressão", diz Andre Der-Avakian, neurocientista da Universidade da Califórnia, em San Diego. "Mas este estudo e estudos de outros mostraram que a resiliência também é um processo ativo".

O nucleus accumbens é uma área do cérebro mais frequentemente ligada à recompensa e prazer de itens que gostamos, como alimentos ou drogas. Mas a área também mostra mudanças na pessoas com depressão. "Faz sentido - aqui está uma região importante para responder às recompensas", explica Nestler. "Um dos sintomas das pessoas com depressão é que elas não tiram prazer das coisas da vida".

Em estudos que buscam alvos moleculares para depressão e estresse no nucleus accumbens, diferentes caminhos tendem a surgir. Vários desses caminhos, observou o laboratório de Nestler, levam a uma proteína chamada beta-catenina. A beta-catenina é encontrada em todo o corpo, onde desempenha papéis importantes na forma como os genes se transformam em proteínas. Mas, no cérebro, faz um duplo dever, regulando também as conexões entre as células cerebrais que ajudam nossos neurônios a se comunicar.

As muitas funções da beta-catenina tornam o alvo difícil de estudar. É difícil, digamos, aumentar os níveis de beta-catenina em todo o cérebro e determinar se quaisquer mudanças resultaram de efeitos nas conexões das células cerebrais ou nos efeitos sobre o DNA dentro do núcleo das células cerebrais.

O laboratório de Nestler estava trabalhando com um vírus que insere genes nos genomas de camundongos e aumenta os níveis de beta-catenina. Mas por um golpe de sorte, a técnica só aumentou a beta-catenina nos núcleos das células, não nas conexões entre as células. Assim, o laboratório poderia restringir as funções do DNA da beta-catenina no cérebro.

Os cientistas inseriram o vírus em células do núcleo accumbens de camundongos e, em seguida, expuseram os ratos ao estresse social. "É um modelo muito relevante e útil", diz Olivier Berton, neurobiólogo da Escola de Medicina Perlman da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia. “Um rato dominante é usado como um valentão para infligir a derrota em animais experimentais. Assim, um subconjunto dos animais é exposto a repetidas intimidações e desenvolve mudanças comportamentais que se assemelham à depressão. É o estresse das interações sociais, que é o tipo mais comum de estresse humano. ”Os ratos suscetíveis à derrota social tornam-se anti-sociais, evitando outros novos ratos, embora esses novos ratos nunca tenham sido agressivos.

Enquanto os ratos de controle apresentaram sintomas de derrota social, os ratos com níveis de beta-catenina aumentados no núcleo accumbens mostraram resiliência. Bloqueio de beta-catenina, por outro lado, fez ratos mais suscetíveis ao estresse de derrota social.

O laboratório de Nestler também estudou cérebros de cadáveres humanos e descobriu que pessoas diagnosticadas com depressão quando morreram tinham níveis mais baixos de beta-catenina no nucleus accumbens do que aquelas que não tinham depressão.

Existem vários tipos de células nesta área do cérebro, mas dois dos mais estudados são células que expressam receptores de dopamina D1 e aquelas que expressam receptores de dopamina D2. Os receptores D1 e D2 são proteínas específicas do mensageiro químico dopamina. A dopamina se liga aos receptores, causando mudanças de sinal. Mas células com receptores D1 e células com receptores D2 têm funções muito diferentes. “D1 é o caminho direto para a substância negra, enquanto D2 é indireto”, explica Der-Avakian. “Outros laboratórios mostraram que D1 está envolvido em comportamentos recompensadores, enquanto o caminho D2 é importante em comportamentos aversivos e flexíveis.”

Acontece que os efeitos da beta-catenina estavam restritos apenas aos neurônios que tinham receptores D2, sugerindo que a beta-catenina era especialmente crucial para a flexibilidade comportamental. Dentro dessas células, a beta-catenina recruta a proteína Dicer. Dicer é uma enzima que reduz o RNA em pequenos fragmentos, chamados microRNAs.

Esses microRNAs se ligam a RNAs mensageiros, o código necessário para produzir proteínas, e cortam sua atividade. Desta forma, a beta-catenina tem o poder de recrutar uma série de moléculas que alteram as proteínas que a célula produz, contribuindo para um caminho que torna o rato mais flexível em face da derrota.

Assim, a resiliência ao estresse envolve aumentos de beta-catenina no nucleus accumbens, iniciando uma cascata de outros efeitos via regulação de microRNA de como as proteínas são produzidas. Os resultados mostram que a resiliência exige mudanças na sinalização. Não é apenas a ausência de uma reação de estresse. Em vez disso, a resiliência, como a suscetibilidade, requer mudanças.

Berton diz que a descoberta abre uma "biblioteca de possíveis caminhos que poderiam ser usados ​​por outros como ponto de partida para mais experimentos".

O trabalho pode ter mostrado aos cientistas um grande número de alvos para investigações futuras - mas não há novas idéias imediatas para o tratamento. "É difícil traduzir isso imediatamente para tratamento clínico por causa dos vários papéis da beta-catenina em outros tipos de células", diz Der-Avakian. "Mas identifica novos alvos moleculares para suscetibilidade e resiliência ao estresse".

Nestler espera que os novos detalhes moleculares deste estudo possam ajudar a revelar novos alvos de drogas para a depressão. "Os antidepressivos de hoje têm o mesmo mecanismo que as drogas desenvolveram várias gerações atrás", diz ele. "Precisamos de novas abordagens para encontrar melhores tratamentos, e este estudo nos dá uma neurobiologia fundamental com a qual encontrar essas melhorias."

ESTUDO

A β-catenina medeia a resiliência ao estresse através da regulação de Dicer1 / microRNA.

Natureza. 2014 Nov 12. doi: 10.1038 / nature13976. [Epub ahead of print]