Datamina estriada D2 / 3 Receptor disponibilidade em depressão resistente ao tratamento (2015)

PLoS One. 2014; 9 (11): e113612.

Publicado on-line 2014 Nov 20. doi:  10.1371 / journal.pone.0113612

PMCID: PMC4239080

Huaibin Cai, editor

Este artigo foi corrigido. Veja PLoS One. 2015 agosto 13; 10 (8): e0135764.

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Sumário

Vários estudos demonstraram melhora dos sintomas depressivos na depressão resistente ao tratamento (TRD) após a administração de agonistas da dopamina que sugerem neurotransmissão dopaminérgica anormal em TRD. No entanto, o papel da sinalização dopaminérgica através da medição da dopamina estriada D2/3 A ligação do receptor (D2 / 3R) não foi investigada em indivíduos com TRD. Nós costumavamos [123I] IBZM tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT) para investigar a ligação estriatal D2 / 3R em TRD. Incluímos 6 pacientes com TRD grave, 11 pacientes com TRD grave em uso de antipsicóticos (grupo TRD AP) e 15 controles saudáveis ​​pareados. Os resultados mostraram que não houve diferença significativa (p = 0.75) na disponibilidade estriatal de D2 / 3R entre pacientes com DTR e controles saudáveis. No grupo TRD AP D2 / 3R a disponibilidade foi significativamente diminuída (refletindo a ocupação de D2 / 3Rs por antipsicóticos) em relação aos pacientes TRD e controles saudáveis ​​(p <0.001), mas não houve diferenças nos sintomas clínicos entre os pacientes TRD AP e TRD. Este estudo preliminar, portanto, não fornece evidências de grandes diferenças na disponibilidade de D2 / 3 em pacientes com DRT grave e sugere que este subgrupo TRD não seja caracterizado por transmissão dopaminérgica alterada. Os antipsicóticos atípicos parecem não ter benefício clínico em doentes com DRT grave que permanecem deprimidos, apesar da sua forte ocupação de D2 / 3Rs.

Introdução

Cerca de um terço dos pacientes com transtorno depressivo maior (MDD) não respondem a dois ou mais ensaios com diferentes classes de antidepressivos e são considerados resistentes ao tratamento , . A depressão resistente ao tratamento (TRD) está associada a um pior prognóstico geral e a altos custos médicos . No momento, pouco se sabe sobre a fisiopatologia da TRD, no entanto, vários estudos em indivíduos com TRD demonstraram melhora dos sintomas depressivos após o tratamento com agonistas da dopamina. - . Esses achados sugerem, portanto, que a neurotransmissão dopaminérgica anormal está implicada na fisiopatologia da DRT. .

Além disso, a neurotransmissão dopaminérgica aberrante também está associada a recompensa disfuncional / sistemas motivacionais e anedonia; a incapacidade absoluta ou relativa de sentir prazer. Anedonia é um dos dois principais sintomas necessários para o diagnóstico de MDD . No TRD, a anedonia é frequentemente mais profunda e duradoura e está associada a uma deficiência dos sistemas de recompensa / motivação no cérebro. Recompensa e motivação são mediadas pelo sistema mesolímbico, que é um dos principais tratos dopaminérgicos cerebrais . Este trato mesolímbico surge a partir da área tegmentar ventral (VTA) e se projeta para o estriado ventral (incluindo o núcleo accumbens), hipocampo e amígdala.

Relativamente poucos estudos de neuroimagem examinaram o sistema dopaminérgico em MDD com tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), e relataram resultados inconsistentes , . Estudos investigando dopamina D2/3 A disponibilidade do receptor (D2 / 3R) relatou aumento da disponibilidade de D2 / 3R estriatal em pacientes com MDD em comparação com controles , , bem como aumento da disponibilidade do estomatal D2 / 3R em um subgrupo de pacientes com TDM com retardo psicomotor , . A maior disponibilidade de D2 / 3R pode refletir uma regulação para cima de D2/3 receptores, maior afinidade do receptor para o radioligante ou uma diminuição da concentração de dopamina sináptica . Portanto, a evidência de função dopaminérgica alterada na TDM é equívoca, também, já que outros estudos não demonstraram diferenças entre TDM e controles saudáveis. , . Uma explicação para esses achados inconsistentes pode ser que esses estudos incluíram pacientes com TDM com características clínicas heterogêneas que podem estar na base de diferentes subgrupos clínicos. Curiosamente, foi sugerido que o TRD é caracterizado por uma disfunção mais profunda das redes de regulação do humor em relação à depressão não resistente ao tratamento. , , o que sugere que os pacientes com TRD estão no pior final de um espectro de depressão contínua. Além disso, como os pacientes com TRD são freqüentemente mais anedônicos e psicomotor- mente retardados, e na maioria das vezes não responderam a drogas serotoninérgicas ou noradrenérgicas, anormalidades nos pacientes com TRD podem estar relacionadas à redução da sinalização dopaminérgica. Até o momento, a ligação do estriado D2 / 3R não foi investigada em pacientes com TRD.

Portanto, o objetivo do presente estudo foi investigar a ligação do D2 / 3R estriatal em pacientes com DRD grave para testar a hipótese de os pacientes com TRD serem caracterizados por uma diminuição da transmissão dopaminérgica, refletida pelo aumento da ligação de D2 / 3R. Realizamos medições in vivo da ligação do estriado D2 / 3 em pacientes 6 TRD em comparação com controles saudáveis ​​15. Investigamos adicionalmente o efeito dos antipsicóticos na disponibilidade do D2 / 3R no estriado em pacientes com 11 TRD e se esses medicamentos estavam associados à melhora da sintomatologia.

O Propósito

Assuntos

Foram incluídos pacientes 6 TRD, pacientes 11 TRD em antipsicóticos (grupo TRD AP) e 15 indivíduos controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo. Os pacientes com TRD foram recrutados no departamento de Psiquiatria do Academic Medical Center (AMC) em Amsterdã e no Hospital St. Elisabeth em Tilburg. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Médica do AMC da Universidade de Amsterdã (METC AMC) e pelo Comitê de Ética Médica do Hospital St. Elizabeth (METC St. Elisabeth). Todos os sujeitos forneceram consentimento informado por escrito. Os critérios de inclusão para sujeitos TRD e TRD AP foram: (i) idade entre 18 e 65 anos; (ii) Escala total de Depressão de Hamilton (HAM-D) ≥18; (iii) diagnóstico primário de TDM de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV) e avaliado pela Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV (SCID) . Para capturar os pacientes mais graves de TRD, incluímos apenas pacientes com uma duração da doença de> 2 anos, que não responderam a (i) pelo menos dois tratamentos adequados de dois antidepressivos modernos diferentes (inibidores seletivos da recaptação da serotonina, inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina ou antidepressivos noradrenérgicos e serotonérgicos específicos) e (ii) um antidepressivo tricíclico e (iii) um inibidor irreversível da monoamina oxidase (MAO) e (iv) pelo menos 6 sessões de terapia eletroconvulsiva bilateral (ECT). Os critérios de exclusão foram: (i) doença de Parkinson, demência ou epilepsia; (ii) transtorno bipolar; (iii) esquizofrenia ou história de psicose não relacionada ao TDM; (iv) abuso de álcool ou substâncias durante os últimos 6 meses; e (v) transtorno de personalidade anti-social. Os controles saudáveis ​​foram selecionados pela entrevista clínica estruturada para distúrbios do DSM-IV, a fim de confirmar a ausência de doença psiquiátrica ou neurológica . Nenhum dos participantes saudáveis ​​relatou história familiar de doença psiquiátrica. Nós usamos o HAM-D e Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) quantificar a gravidade da depressão. O método de estadiamento Maudsley (MSM) foi usado para quantificar o nível de resistência ao tratamento , . O escore MSM inclui vários parâmetros clínicos; duração do episódio depressivo atual, gravidade dos sintomas e nível de funcionamento, conforme medido pelo Escore de Avaliação Global de Funcionamento (GAF). Para uma lista completa dessas variáveis ​​clínicas, referimo-nos a Fekadu et al. .

Protocolo de Tomografia Computadorizada de Emissão de Fóton Único

A varredura por SPECT foi realizada usando um scanner dedicado para cérebros de fatia única 12 (Neurofocus, Inc., Medfield, MA, EUA). Os indivíduos foram submetidos a uma medição do potencial de ligação do estriado D2 / 3R (BPND) utilizando o antagonista selectivo D2 / 3R [123I] iodobenzamida ([123Eu] IBZM). Aplicamos uma técnica de infusão em bolus / constante, que foi descrita em detalhes anteriormente , . Os dados de SPECT foram adquiridos por 60 minutos, iniciando 120 minutos após a infusão do radioligante. No dia da varredura, os indivíduos não foram autorizados a usar álcool, café e cigarros, pois isso tem sido associado à liberação alterada de dopamina no estriado , .

Reconstrução e análise de imagens

Os dados de SPECT foram reconstruídos no modo 3-D e a correção de atenuação de todas as imagens foi realizada conforme descrito anteriormente . Para quantificação, foi realizada uma análise de região de interesse (ROI). ROIs fixos foram posicionados para o estriado e, como referência, o córtex occipital . A média da ligação occipital estriatal e média foi calculada a partir dos ROIs direito e esquerdo. Então, BPND foi calculada como a razão de ligação específica para não específica ((atividade total no corpo estriado - atividade no córtex occipital) / atividade no córtex occipital). Todas as varreduras foram analisadas por um investigador (CP) que não tinha conhecimento dos dados clínicos. Para medir a concordância entre avaliadores, dois autores (CP e BdK) analisaram independentemente a PAND em dez assuntos. O coeficiente de correlação intraclasse (CCI) foi 0.94 para o esquerdo e 0.95 para o estriado direito, o que indica uma excelente concordância entre ambos os avaliadores.

Análise estatística

As diferenças de idade, HAM-D e MADRS foram avaliadas com uma análise de variância one-way (ANOVA), e as diferenças de gênero usando um teste do qui-quadrado. A comparação da disponibilidade de D2 / 3R no estriado entre TRD, TRD AP e indivíduos saudáveis ​​de controlo foi também realizada com uma ANOVA. Usando um teste post-hoc ANOVA de Diferença Diferencial Significativa (LSD), as diferenças na disponibilidade de D2 / 3R foram investigadas entre pacientes com TRD e controles saudáveis, entre pacientes com TRD AP e controles saudáveis ​​e entre pacientes TRD AP e TRD. Como a disponibilidade do D2 / 3R é influenciada pela idade e gênero Além disso, incluímos essas variáveis ​​como covariáveis ​​nas análises de grupo usando uma análise unidirecional de covariância (ANCOVA). Um valor de probabilidade bicaudal de 0.05 foi selecionado como nível de significância.

Consistentes

Características do paciente

TRD, TRD AP e controles foram comparáveis ​​para idade e sexo (tabela 1). Os escores HAM-D e MADRS não diferiram entre os pacientes com TRD e TRD AP, o que indica nenhuma diferença na gravidade da depressão entre os dois grupos. Os escores médios do MSM de pacientes com TRD foram 11.8 (± 1.0) e para pacientes com TRD AP 11.8 (± 0.5), o que indica um alto nível de resistência ao tratamento em ambos os grupos. Uma visão geral do uso de medicação de cada paciente de TRD e TRD AP é relatada em tabela 2.

tabela 1 

Medidas demográficas e clínicas de TRD, TRD e controles saudáveis.
tabela 2 

Drogas psicofarmacológicas utilizadas em pacientes com TRD e TRD AP.

Imagem SPECT

Não houve diferenças significativas na disponibilidade média de D2 / 3R estriatal entre pacientes com TRD e controles saudáveis ​​(p = 0.75), sugerindo que a neurotransmissão dopaminérgica não foi significativamente alterada em pacientes com TRD (tabela 1, Figura 1 e E2) .2) O tamanho do efeito padronizado foi de 0.21. Além disso, a disponibilidade média de D2 / 3R do grupo TRD AP foi significativamente menor em comparação com o grupo TRD (p = 0.001) e o grupo controle saudável (p <0.001). Uma vez que os antipsicóticos usados ​​pelos pacientes TRD AP eram todos antagonistas do receptor de dopamina, isso demonstra forte ocupação de D2 / 3Rs estriatal (tabela 1, Figura 2; ocupação de 50% ± 20%). A correção para idade e sexo não afetou significativamente esses resultados.

Figura 1 

Imagens transversais da disponibilidade do D2 / 3R.
Figura 2 

Disponibilidade de D2 / 3R no estriado para TRD, TRD AP e controles saudáveis.

Discussão

Este estudo preliminar é, até onde sabemos, o primeiro a investigar a disponibilidade de D2 / 3R estriado em TRD. Incluímos um grupo único de pacientes com DRT grave que foram elegíveis para estimulação cerebral profunda, com uma duração da doença superior a 2 anos definida como ausência de resposta a pelo menos quatro tratamentos adequados de antidepressivos diferentes e pelo menos sessões 6 de ECT bilateral. Não demonstramos diferenças significativas na disponibilidade de D2 / 3R no estriado em pacientes com TRD em relação a controles saudáveis, o que sugere que a neurotransmissão dopaminérgica não é significativamente alterada em TRD. Além disso, os sujeitos do TRD AP mostraram uma diminuição significativa da disponibilidade do D2 / 3R estriado em relação aos indivíduos de TRD e controlo saudável, o que reflecte uma ocupação significativa de D2 / 3Rs (estimada em aproximadamente 50%) por estes antipsicóticos atípicos. Curiosamente, apesar dessas grandes diferenças na ocupação dos receptores, os sintomas depressivos não melhoraram nos sujeitos do TRD AP.

Anteriormente, foi sugerido que particularmente TRD está associado com disfunção dopaminérgica . Desde TRD é caracterizada por uma disfunção mais profunda de redes reguladoras de humor , esperávamos que apresentassem disfunção dopaminérgica mais grave e, como tal, uma maior disponibilidade de D2 / 3R em comparação com os controles. No entanto, não observamos diferença significativa na disponibilidade de D2 / 3R no estriado em pacientes com TRD em comparação aos controles. Propomos várias explicações para esse achado. Primeiro, outros estudos relataram diferenças na disponibilidade de D2 / 3R em pacientes com retardo psicomotor , . Em nossa amostra, utilizamos o item 8 (intervalo 0 a 4) dos escores da HAM-D para medir o retardo psicomotor, que mostrou que esses pacientes com TRD sofriam apenas moderadamente de retardo psicomotor. Infelizmente, nosso estudo carece de testes mais sensíveis para medir o retardo motor, como uma tarefa de escutas. . Portanto, não podemos excluir a opção de que nossos pacientes tenham menos retardo psicomotor do que em estudos anteriores , . Em segundo lugar, na presente amostra, os pacientes com TRD foram incluídos apenas após uma não resposta aos inibidores da MAO. Como os inibidores da MAO aumentam as concentrações de dopamina, pode-se supor que, especialmente em um subgrupo de pacientes com uma boa resposta aos inibidores da MAO, possa existir um estado hipodopaminérgico. Isso poderia explicar por que na atual amostra de não-respondedores aos inibidores da MAO não foram encontradas diferenças na disponibilidade do D2 / 3R no estriado. No entanto, esta hipótese ainda não foi investigada. Terceiro, a amostra atual pode ser pequena demais para detectar diferenças na disponibilidade do D2 / 3R estriado entre os indivíduos TRD e controle. Importante, no entanto, o tamanho do efeito padronizado foi pequeno (d = 0.21). Isto implica que, pelo menos, os doentes com 343 devem ser incluídos para demonstrar uma diferença significativa entre os grupos (com um poder estatístico de 0.8). Portanto, a probabilidade de futuros estudos maiores encontrarem uma maior disponibilidade de D2 / 3R neste subgrupo de pacientes com TRD parece ser baixa. Além disso, nossos achados atuais são consistentes com vários estudos de TDM que também não relataram diferenças na disponibilidade de D2 / 3R estriado em relação aos controles saudáveis , . No entanto, esses estudos incluíram diferentes grupos clínicos, com a maioria dos pacientes sensíveis ao tratamento e uma duração mais curta da doença, o que dificulta as comparações diretas.

Como esperado, os sujeitos de TRD AP mostraram uma diminuição significativa da disponibilidade de D2 / 3R no estriado em relação aos indivíduos com TRD (o que reflecte a ocupação de D2 / 3Rs pelos antipsicóticos). A ocupação atual de D2 / 3R (aproximadamente 50%) no grupo TRD AP é comparável à dos antipsicóticos atípicos em pacientes com esquizofrenia , . Como não apresentamos diferenças significativas nos sintomas depressivos entre esses grupos em níveis de ocupação adequados, isso sugere que a monoterapia ou o aumento com antipsicóticos atípicos não proporcionam benefícios clínicos nesse grupo específico de TRD, sugerindo que esses antipsicóticos poderiam ser diminuídos nesses pacientes. É importante ressaltar que todas as drogas antipsicóticas utilizadas pelos pacientes com DA TRD têm uma quantidade apreciável de 5-HT2A ocupação do receptor que foi mostrado para melhorar os sintomas depressivos . O 5-HT2A a ocupação dos receptores nesses pacientes, portanto, não pode explicar a falta de melhora clínica nesse grupo. Uma explicação para a não resposta pode ser que esses antipsicóticos atípicos sejam todos antagonistas do receptor da dopamina. Curiosamente, vários estudos mostraram que os agonistas adjuvantes da dopamina, como o pramipexol, são eficazes em pacientes com TRD , , o que sugere que a terapia de aumento do agonista da dopamina também pode ser eficaz nos pacientes com DRT grave. Nós especulamos que a estimulação direta dos receptores dopaminérgicos D2 / 3 pode ser útil para aumentar os processos motivacionais no cérebro .

Apesar do uso freqüente de drogas antipsicóticas atípicas na depressão psicótica , , o aumento de dose baixa destas drogas em pacientes (não-psicóticos) TRD provou ser eficaz , . No entanto, nestes estudos de aumento, a TRD foi definida principalmente como uma não resposta a apenas dois ensaios de antidepressivos. Os presentes pacientes com DRT também não responderam a mais classes de antidepressivos, como antidepressivos tricíclicos e inibidores da MAO, o que pode explicar ainda mais a não resposta a antipsicóticos atípicos, que podem não ter benefício clínico em pacientes com DRT mais graves. No entanto, um estudo randomizado controlado seria necessário para concluir definitivamente se o aumento de antipsicóticos em DRT grave é clinicamente útil.

Reconhecemos várias limitações do presente estudo. Primeiro, vários estudos mostraram que o corpo estriado contém não apenas receptores D2 / 3, mas também receptores dopaminérgicos D1 que operam através de diferentes vias intracelulares. . O receptor de dopamina D1 é parte de uma subfamília semelhante a D1 que também compreende o receptor de dopamina D5 . Os receptores D1 do estriado são parte da via de saída nigrostriatal direta, ao passo que os receptores D2 são mais prevalentes na via indireta . Apesar dessas diferenças funcionais, um estudo em animais demonstrou que a ativação simultânea dos receptores D1 e D2 na membrana do nucleus accumbens produz um efeito cooperativo na regulação da motivação, ou seja, processos de recompensa mediados pela dopamina. . Uma vez que a depressão tem sido associada a uma recompensa disfuncional / sistema motivacional , Esses achados sugerem que a expressão alterada dos receptores D1 pode levar a distúrbios no sistema motivacional em pacientes com TDM. No entanto, até onde sabemos, nenhum estudo humano investigou a disponibilidade do D1 no estriado em MDD nem em TRD. O radioligando de tomografia por emissão de pósitrons (PET) [11C] SCH23390 liga-se a receptores do tipo D1 dopaminérgicos e, em menor grau, aos receptores D5. Como a expressão dos receptores D5 no estriado é menor, [11C] A ligação de SCH23390 refletirá predominantemente a disponibilidade do receptor D1. [11C] SCH23390, mas também outros ligantes como [11C] NNC 756 ou [11C] SKF 82957 poderia, portanto, ser usado para investigar a disponibilidade do receptor de D1 da dopamina do estriado em pacientes com MDD e TRD.

Em segundo lugar, três dos seis pacientes com TRD usaram medicação psicotrópica que pode ter influenciado a disponibilidade do D2 / 3R estriatal. Um destes doentes utilizou um inibidor da MAO que aumenta a concentração de dopamina sináptica no estriado . Portanto, o uso dessa droga poderia ter uma redução da disponibilidade do estriado D2 / 3R neste paciente por uma maior competição com o radioligante. No entanto, a exclusão deste paciente não alterou os resultados. De fato, grandes aumentos nas concentrações de dopamina são necessários para reduzir o123I] ligao de IBZM in vivo. Outro paciente com TRD utilizou a mirtazapina, que é um antidepressivo noradrenérgico e específico para serotoninérgico (NaSSA). Embora a mirtazapina não tenha afinidade pelos receptores de dopamina, ela aumenta a liberação de dopamina no córtex pré-frontal e occipital pela ativação do 5-HT1A receptor e bloqueio dos receptores α2-adrenérgicos , . No entanto, não existem evidências de que a mirtazapina aumente a liberação de dopamina no estriado, o que sugere que a ligação estriatal de D2 / 3R não é alterada pelo uso de mirtazapina. Terceiro, com [123I] IBZM somos capazes de medir D2 / 3Rs estriais in vivo. No entanto, consequentemente, não podemos excluir diferenças em D2 / 3R extra-estriado em TRD, o que não pode ser quantificado. Finalmente, não selecionamos pacientes com TRD com base em sintomatologia como retardo psicomotor e / ou anedonia, que pode representar um subgrupo com disponibilidade reduzida de D2 / 3R.

Em conclusão, o presente estudo não detectou diferenças na disponibilidade do receptor estriatal D2 / 3R em pacientes com MDD severamente resistentes ao tratamento em relação aos controles saudáveis. Isso contradiz a hipótese de que o TRD é caracterizado por transmissão dopaminérgica alterada. Além disso, os resultados mostraram que o tratamento adicional com antipsicóticos diminuiu a disponibilidade do receptor estriatal D2 / 3R (devido à ocupação de D2 / 3R pelos antipsicóticos) em TRD. É importante ressaltar que, como os sintomas depressivos não foram reduzidos nesses pacientes com DA, isso sugere que, em pacientes que receberam diferentes antidepressivos e permanecem deprimidos, os antipsicóticos atípicos não apresentam uma vantagem clínica.

Agradecimentos

Reconhecemos com gratidão que Elsmarieke van de Giessen e Evelien Zoons proporcionaram controles saudáveis ​​e pacientes e controles saudáveis ​​para a participação no escaneamento SPECT. Controles saudáveis ​​oferecidos: EvdG, EZ.

Declaração de financiamento

O Dr. HG Ruhé é suportado por um NWO / ZonMW VENI-Grant #016.126.059. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.

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