John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8 de novembro de 2012 (Vol. 76, Edição 3, pp. 470-485)
Sumário
Sabe-se que o Nucleus accumbens dopamine desempenha um papel nos processos motivacionais, e as disfunções da dopamina mesolímbica podem contribuir para os sintomas motivacionais da depressão e outros distúrbios, bem como para as características do abuso de substâncias. Embora tenha se tornado tradicional rotular os neurônios dopaminérgicos como neurônios de "recompensa", isso é uma supergeneralização, e é importante distinguir entre os aspectos da motivação que são diferencialmente afetados pelas manipulações dopaminérgicas. Por exemplo, a dopamina accumbens não medeia a motivação ou apetite alimentar primário, mas está envolvida em processos motivacionais apetitivos e aversivos, incluindo ativação comportamental, esforço de esforço, comportamento de abordagem, envolvimento contínuo de tarefa, processos pavlovianos e aprendizado instrumental. Nesta revisão, discutimos os papéis complexos da dopamina nas funções comportamentais relacionadas à motivação.
Texto principal
A dopamina Nucleus accumbens (DA) tem sido implicada em várias funções comportamentais relacionadas à motivação. No entanto, as especificidades desse envolvimento são complexas e às vezes podem ser difíceis de separar. Uma consideração importante na interpretação desses achados é a capacidade de distinguir entre diversos aspectos da função motivacional que são afetados diferencialmente pelas manipulações dopaminérgicas. Embora os neurônios tegmentais ventrais tenham sido tradicionalmente rotulados de neurônios de "recompensa" e DA mesolímbica referido como o sistema de "recompensa", essa generalização vaga não é correspondida pelos achados específicos que foram observados. O significado científico do termo “recompensa” não é claro e sua relação com conceitos como reforço e motivação é frequentemente mal definida. Estudos farmacológicos e de depleção de DA demonstram que a DA mesolímbica é crítica para alguns aspectos da função motivacional, mas de pouca ou nenhuma importância para outros. Algumas das funções motivacionais da DA mesolímbica representam áreas de sobreposição entre aspectos da motivação e características do controle motor, o que é consistente com o conhecido envolvimento do nucleus accumbens na locomoção e processos relacionados. Além disso, apesar de uma enorme literatura ligando DA mesolímbica a aspectos de motivação aversiva e aprendizagem, uma literatura que remonta a várias décadas (por exemplo, Salamone et al., 1994), a tendência estabelecida tem sido enfatizar o envolvimento dopaminérgico na recompensa, prazer, vício e aprendizagem relacionada a recompensa, com menos consideração do envolvimento de DA mesolímbica em processos aversivos. A presente revisão irá discutir o envolvimento da DA mesolímbica em diversos aspectos da motivação, com ênfase em experimentos que interferem na transmissão da DA, particularmente no núcleo accumbens.
DA Mesolímbica e Motivação: A Mudança do Cenário Teórico
Se nada mais, os humanos são contadores de histórias inveterados; afinal de contas, somos descendentes de pessoas que se sentavam ao redor do fogo à noite, sendo regaladas por vívidos mitos, contos e histórias orais. A memória humana é mais eficaz se fatos ou eventos aleatórios podem ser tecidos na tapeçaria significativa de uma história coerente. Os cientistas não são diferentes. Uma palestra universitária eficaz, ou um seminário científico, costuma ser chamada de "uma boa história" O mesmo ocorre com as hipóteses e teorias científicas. Nosso cérebro parece almejar a ordem e a coerência do pensamento oferecidas por uma hipótese científica simples e clara, apoiada apenas por evidências suficientes para torná-la plausível. O problema é: e se a coerência da história estiver sendo aprimorada pela interpretação exagerada de algumas descobertas e pela ignorância de outras? Gradualmente, as peças do quebra-cabeça que não se encaixam continuam a corroer o todo, eventualmente tornando toda a história lamentavelmente inadequada.
Pode-se argumentar que esse tipo de evolução ocorreu no que diz respeito à hipótese DA de "recompensa". Uma “história” poderia ser construída, que ocorreria da seguinte forma: o principal sintoma da depressão é a anedonia, e como a DA é um “transmissor de recompensa” que medeia as reações hedônicas, então a depressão se deve a uma redução da experiência de prazer regulada pela DA . Da mesma forma, foi sugerido que o vício em drogas depende da experiência de prazer induzida por drogas que sequestram o "sistema de recompensa" do cérebro, que é mediado pela transmissão de DA e evoluiu para transmitir o prazer produzido por estímulos naturais, como comida. Isso até sugeriria que o bloqueio dos receptores DA poderia oferecer um tratamento eficaz para o vício. Finalmente, pode-se também oferecer uma “história” construída com base na premissa de que os neurônios DA respondem exclusivamente a estímulos prazerosos, como alimentos, e que essa atividade medeia a resposta emocional a esses estímulos, que por sua vez está subjacente ao apetite para o consumo alimentar. Essas histórias não são “espantalhos” artificialmente construídos para essas passagens. Mas, infelizmente, apesar de sua popularidade, nenhuma dessas idéias é totalmente apoiada por um exame atento da literatura.
Para tomar o exemplo do envolvimento dopaminérgico na depressão, pode-se começar a desconstruir essa ideia apontando que a “anedonia” na depressão costuma ser mal interpretada ou rotulada de maneira incorreta pelos médicos (Treadway e Zald, 2011). Vários estudos mostram que pessoas deprimidas muitas vezes têm uma experiência autopercebida relativamente normal de encontros com estímulos de prazer e que, além de quaisquer problemas com a experiência de prazer, pessoas deprimidas parecem ter deficiências na ativação comportamental, comportamento de busca de recompensa e esforço de esforço (Treadway e Zald, 2011). De fato, a maioria das pessoas deprimidas sofre de uma constelação incapacitante de deficiências motivacionais que incluem retardo psicomotor, anergia e fadiga (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), e evidências consideráveis implicam DA nesses sintomas (Salamone et al. ., 2006, Salamone et al., 2007). Essas observações, juntamente com a literatura que indica que não há uma correspondência simples entre a atividade de DA e a experiência hedônica (por exemplo, Smith et al., 2011) e os estudos que ligam a DA à ativação comportamental e esforço de esforço (Salamone et al., 2007 ; veja a discussão abaixo), leva alguém a concluir que o envolvimento dopaminérgico na depressão parece ser mais complicado do que a simples história teria permitido.
Da mesma forma, está claro que um corpo substancial de pesquisas sobre dependência e dependência de drogas não está de acordo com os princípios tradicionais da hipótese de recompensa da DA. Vários estudos têm mostrado que o bloqueio dos receptores DA ou a inibição da síntese de DA não embota de forma consistente a euforia auto-relatada ou "alta" induzida por drogas de abuso (Gawin, 1986; Brauer e De Wit, 1997; Haney et al., 2001 ; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Pesquisas recentes identificaram diferenças individuais nos padrões de comportamento mostrados por ratos durante o condicionamento por abordagem pavloviana, que estão relacionadas à propensão para autoadministrar drogas. Ratos que mostram maior resposta a pistas condicionadas (rastreadores de sinais) exibem diferentes padrões de adaptação dopaminérgica ao treinamento em comparação com animais que são mais responsivos ao reforçador primário (rastreadores de objetivo; Flagel et al., 2007). Curiosamente, os ratos que mostram maior abordagem condicionada pavloviana a um estímulo apetitivo e mostram maior condicionamento de incentivo a estímulos de drogas, também tendem a mostrar maior medo em resposta a pistas que prevêem choque e maior condicionamento de medo contextual (Morrow et al., 2011). Pesquisas adicionais desafiaram algumas visões de longa data sobre os mecanismos neurais subjacentes ao vício, em oposição às características iniciais de reforço das drogas. Tornou-se mais comum ver o vício em termos de mecanismos de formação de hábito neostriatal construídos sobre o uso extensivo de drogas, que podem ser relativamente independentes de contingências de reforço instrumental ou das características motivacionais iniciais dos reforçadores de drogas (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009 ) Essas visões emergentes sobre a base neural da dependência de drogas e seu tratamento potencial foram muito além da história original oferecida pela hipótese de “recompensa” da DA.
Após décadas de pesquisa e desenvolvimentos teóricos contínuos, houve uma reestruturação conceitual substancial no campo da pesquisa AD. Evidências consideráveis indicam que a interferência com a transmissão mesolímbica da DA deixa os aspectos fundamentais da resposta motivacional e hedônica aos alimentos intactos (Berridge, 2007; Berridge e Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Medidas comportamentais, como pontos de quebra de proporção progressiva e limiares de autoestimulação, que antes eram considerados úteis como marcadores das funções de "recompensa" ou "hedonia" da AD, agora são consideradas como refletindo processos que envolvem esforço e percepção de esforço custos relacionados ou de oportunidade e tomada de decisão (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Vários artigos recentes de eletrofisiologia demonstraram responsividade de neurônios DA tegmentais ventrais presumidos ou identificados a estímulos aversivos (Anstrom e Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto e Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Muitos pesquisadores agora enfatizam o envolvimento de DA mesolímbica e nigroestriatal na aprendizagem por reforço ou formação de hábito (Wise, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), em vez da hedonia em si. Todas essas tendências contribuíram para uma reescrita dramática da história do envolvimento dopaminérgico na motivação.
Processos Motivacionais: Antecedentes Históricos e Conceituais
O termo motivação refere-se a um constructo amplamente utilizado em psicologia, psiquiatria e neurociência. Como é o caso de muitos conceitos psicológicos, a discussão da motivação teve suas origens na filosofia. Ao descrever os fatores causais que controlam o comportamento, o filósofo alemão Schopenhauer, 1999 discutiu o conceito de motivação em relação à maneira como os organismos devem estar em uma posição para “escolher, aproveitar e até buscar os meios de satisfação”. A motivação também foi uma área vital de interesse durante o desenvolvimento inicial da psicologia. Os primeiros psicólogos científicos, incluindo Wundt e James, incluíram a motivação como assunto em seus livros didáticos. Neocomportamentalistas, como Hull e Spence, frequentemente empregavam conceitos motivacionais, como incentivo e motivação. Young, 1961 definiu motivação como “o processo de despertar ações, sustentar a atividade em andamento e regular o padrão de atividade”. Segundo uma definição mais recente, motivação é “o conjunto de processos através dos quais organismos regulam a probabilidade, proximidade e disponibilidade de estímulos ”(Salamone, 1992). De um modo geral, a construção psicológica moderna da motivação refere-se aos processos comportamentalmente relevantes que permitem aos organismos regular tanto o ambiente externo quanto o interno (Salamone, 2010).
Talvez a principal utilidade do construto da motivação seja o fato de fornecer um resumo conveniente e uma estrutura organizacional para características observáveis do comportamento (Salamone, 2010). Comportamento é direcionado para ou longe de estímulos específicos, bem como atividades que envolvem a interação com esses estímulos. Os organismos buscam o acesso a algumas condições de estímulo (ou seja, comida, água, sexo) e evitam outros (isto é, dor, desconforto), tanto de maneira ativa quanto passiva. Além disso, o comportamento motivado geralmente ocorre em fases (Tabela 1). O estágio terminal do comportamento motivado, que reflete a interação direta com o objetivo do estímulo, é comumente referido como a fase consumatória. A palavra “consumatório” (Craig, 1918) não se refere ao “consumo”, mas sim à “consumação”, que significa “completar” ou “terminar”. Em vista do fato de que os estímulos motivacionais geralmente estão disponíveis em alguns distância física ou psicológica do organismo, a única maneira de obter acesso a esses estímulos é engajar-se em comportamentos que os aproximem ou tornem sua ocorrência mais provável. Essa fase do comportamento motivado é frequentemente chamada de “apetitiva”, “preparatória”, “instrumental”, “abordagem” ou “busca”. Assim, os pesquisadores às vezes distinguem entre “pegar” versus “buscar” um estímulo natural como alimento (por exemplo, Foltin, 2001), ou de um reforçador de drogas; de fato, o termo “comportamento de busca de drogas” se tornou uma expressão comum na linguagem da psicofarmacologia. Como discutido abaixo, esse conjunto de distinções (por exemplo, instrumental versus consumatório ou busca versus aceitação) é importante para entender os efeitos das manipulações dopaminérgicas na motivação para estímulos naturais, como alimentos.
Além dos aspectos "direcionais" da motivação (ou seja, que o comportamento é direcionado para ou para longe dos estímulos), o comportamento motivado também tem aspectos "ativadores" (Cofer e Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002; Tabela 1). Como os organismos geralmente estão separados dos estímulos motivacionais por uma longa distância, ou por vários obstáculos ou custos de resposta, o envolvimento em um comportamento instrumental frequentemente envolve trabalho (por exemplo, forrageamento, corrida em labirinto, pressão em alavanca). Os animais devem alocar recursos consideráveis para o comportamento de busca de estímulos, que, portanto, pode ser caracterizado por um esforço substancial, ou seja, velocidade, persistência e altos níveis de produção de trabalho. Embora o esforço desse esforço possa às vezes ser relativamente breve (por exemplo, um predador atacando sua presa), em muitas circunstâncias ele deve ser sustentado por longos períodos de tempo. As capacidades relacionadas ao esforço são altamente adaptativas, porque no ambiente natural a sobrevivência pode depender de até que ponto um organismo supera os custos de resposta relacionados ao tempo ou trabalho. Por essas razões, a ativação comportamental foi considerada um aspecto fundamental da motivação por várias décadas. Os psicólogos há muito usam os conceitos de impulso e incentivo para enfatizar os efeitos energizantes das condições motivacionais em medidas de comportamento instrumental, como velocidade de corrida em um labirinto. Cofer e Appley, 1964 sugeriram que havia um mecanismo de antecipação-revigoramento que poderia ser ativado por estímulos condicionados e que funcionava para revigorar o comportamento instrumental. A apresentação não contingente programada de estímulos motivacionais primários, como bolinhas de reforço alimentar, pode induzir várias atividades, incluindo beber, locomoção e corrida de rodas (Robbins e Koob, 1980; Salamone, 1988). Vários pesquisadores estudaram o impacto dos requisitos de trabalho no desempenho de tarefas instrumentais, o que, em última análise, ajudou a estabelecer as bases para o desenvolvimento de modelos econômicos de comportamento operante (por exemplo, Hursh et al., 1988). Os etologistas também empregaram conceitos semelhantes. Animais forrageiros precisam gastar energia para obter acesso a alimento, água ou material de nidificação, e a teoria de forrageamento ideal descreve como a quantidade de esforço ou tempo gasto para obter esses estímulos é um determinante importante do comportamento de escolha.
Existe um grau considerável de sobreposição conceitual entre os processos de controle motor e os aspectos ativadores da motivação. Por exemplo, a privação de comida pode acelerar a velocidade de corrida em um labirinto. Isso reflete as condições motivacionais, motoras ou alguma combinação das duas? A atividade locomotora está claramente sob o controle dos sistemas neurais que regulam o movimento. No entanto, a atividade locomotora em roedores também é muito sensível ao impacto de condições motivacionais, como novidades, privação de comida ou apresentação periódica de pequenos grânulos de comida. Além disso, se um organismo é confrontado com um desafio relacionado ao trabalho durante a execução instrumental, ele freqüentemente responde a esse desafio exercendo um maior esforço. O aumento dos requisitos de razão em esquemas operantes, até certo ponto, pode criar pressões ascendentes substanciais nas taxas de resposta. Enfrentar um obstáculo, como uma barreira em um labirinto, pode fazer com que os roedores aumentem o esforço e pule a barreira. Além disso, a apresentação de um estímulo condicionado pavloviano associado a um estímulo motivacional primário, como a comida, pode servir para instigar a aproximação ou amplificar a atividade instrumental, um efeito conhecido como transferência pavloviana para instrumental (Colwill e Rescorla, 1988). Assim, os sistemas neurais que regulam a produção motora parecem operar a mando dos sistemas neurais que direcionam o comportamento para ou para longe de estímulos específicos (Salamone, 2010). É claro que os termos “controle motor” e “motivação” não significam exatamente a mesma coisa, e pode-se facilmente encontrar pontos de não sobreposição. No entanto, é evidente que também existe uma sobreposição fundamental (Salamone, 1992, Salamone, 2010). À luz desta observação, é informativo considerar que as palavras em inglês motivação e movimento derivam, em última análise, da palavra latina movere, para mover (isto é, moti é o particípio passado de movere). Assim como na distinção entre comportamento instrumental versus comportamento consu- midor (ou busca versus aceitação), a diferenciação entre aspectos ativi- ciais e direcionais da motivação é amplamente usada para descrever os efeitos das manipulações dopaminérgicas (Tabela 1). A natureza diversa dos processos motivacionais é uma característica importante da literatura que discute os efeitos comportamentais das manipulações dopaminérgicas, bem como o enfoque na atividade dinâmica dos neurônios mesolímbicos DA.
Natureza Dissociativa dos Efeitos da Interferência na Transmissão do Nucleus Accumbens DA
Ao tentar entender a literatura sobre as funções motivacionais do accumbens DA, devemos considerar vários dos princípios conceituais destacados acima. Por um lado, devemos reconhecer que os processos motivacionais são dissociáveis em partes componentes, e que as manipulações da transmissão DA accumbens às vezes são capazes de clivar esses componentes como a aplicação de um cortador de diamante, alterando substancialmente alguns enquanto deixam outros inalterados (Salamone e Correa, 2002; Berridge e Robinson, 2003; Smith et al., 2011). Por outro lado, também devemos perceber que os processos motivacionais interagem com mecanismos relacionados à emoção, aprendizagem e outras funções, e que não existe um mapeamento ponto a ponto preciso entre os processos comportamentais e os sistemas neurais. Assim, alguns dos efeitos das manipulações dopaminérgicas podem ser mais efetivamente compreendidos em termos de ações sobre aspectos específicos da motivação, função motora ou aprendizagem, enquanto outros efeitos podem ser mais diretamente em áreas de sobreposição entre essas funções. Finalmente, também se deve considerar que é altamente improvável que o accumbens DA execute apenas uma função muito específica; é difícil conceber uma máquina complexa como o cérebro de um mamífero operando de maneira tão simples. Assim, accumbens DA provavelmente executa várias funções, e qualquer método comportamental ou neurocientífico particular pode ser bem adequado para caracterizar algumas dessas funções, mas pouco adequado para outras. Em vista disso, pode ser um desafio montar uma visão coerente.
As manipulações cerebrais podem alterar subcomponentes de um processo comportamental de uma maneira altamente específica. Este princípio foi muito útil na neurociência cognitiva e levou a distinções importantes em termos de processos de memória dissociáveis (isto é, memória declarativa versus procedural, memória de trabalho versus memória de referência, processos dependentes do hipocampo versus processos independentes). Em contraste, a tendência em grande parte da literatura que discute as funções comportamentais do accumbens DA tem sido usar instrumentos conceituais bastante contundentes, ou seja, termos muito gerais e vagos como “recompensa”, para resumir as ações de drogas ou outras manipulações. Na verdade, o termo “recompensa” foi criticado em detalhes em outro lugar (Cannon e Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Embora o termo recompensa tenha um significado como sinônimo de “reforçador”, não há um significado científico consistente para “recompensa” quando usado para descrever um processo neurocomportamental; alguns o empregam como sinônimo de "reforço", enquanto outros o usam para significar "motivação primária" ou "apetite", ou como um sinônimo mal disfarçado de "prazer" ou "hedonia" (para uma visão geral histórica da "hipótese de anedonia , ”Ver Wise, 2008). Em muitos casos, a palavra “recompensa” parece ser usada como um termo geral que se refere a todos os aspectos da aprendizagem apetitiva, motivação e emoção, incluindo aspectos condicionados e não condicionados; este uso é tão amplo que é essencialmente sem sentido. Pode-se argumentar que o uso excessivo do termo “recompensa” é uma fonte de tremenda confusão nessa área. Enquanto um artigo pode usar recompensa para significar prazer, outro pode empregar o termo para se referir ao aprendizado por reforço, mas não ao prazer, e um terceiro pode estar se referindo à motivação apetitiva de uma maneira muito geral. Esses são três significados muito diferentes da palavra, o que ofusca a discussão das funções comportamentais da DA mesolímbica. Além disso, rotular o mesolímbico DA como um “sistema de recompensa” serve para minimizar seu papel na motivação aversiva. Talvez o maior problema com o termo “recompensa” seja que ele evoca o conceito de prazer ou hedonia em muitos leitores, mesmo que não seja intencional do autor.
A presente revisão está focada no envolvimento do DA accumbens em características de motivação para reforçadores naturais, como alimentos. Em geral, há pouca dúvida de que o accumbens DA está envolvido em alguns aspectos da motivação alimentar; mas quais aspectos? Como veremos a seguir, os efeitos da interferência na transmissão do accumbens DA são altamente seletivos ou dissociativos por natureza, prejudicando alguns aspectos da motivação e deixando os outros intactos. O restante desta seção enfocará os resultados de experimentos nos quais drogas dopaminérgicas ou agentes neurotóxicos são usados para alterar a função comportamental.
Embora seja geralmente reconhecido que as depleções de DA do prosencéfalo podem prejudicar a alimentação, este efeito está intimamente ligado a depleções ou antagonismo de DA nas áreas sensório-motoras ou relacionadas ao motor do neostriato lateral ou ventrolateral, mas não no núcleo accumbens (Dunnett e Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). Um recente estudo optogenético mostrou que a estimulação dos neurônios GABA tegmentais ventrais, que resulta na inibição dos neurônios DA, agiu para suprimir a ingestão de alimentos (van Zessen et al., 2012). No entanto, não está claro se esse efeito é especificamente devido a ações dopaminérgicas, ou se é dependente de efeitos aversivos que também são produzidos com esta manipulação (Tan et al., 2012). Na verdade, foi demonstrado repetidamente que a depleção e o antagonismo de ACumbens DA não prejudicam substancialmente a ingestão de alimentos (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo e Kelley, 2007) . Com base em suas descobertas, as injeções de D1 ou D2 os antagonistas da família no núcleo de accumbens ou na concha prejudicaram a atividade motora, mas não suprimiram a ingestão de alimentos, Baldo et al., 2002 afirmou que o antagonismo de acumbens DA "não aboliu a motivação primária para comer" As depleções de Accumbens DA falharam em reduzir a ingestão de alimentos ou a taxa de alimentação, e não prejudicaram o manuseio dos alimentos, embora depleções semelhantes de neostriato ventrolateral afetassem essas medidas (Salamone et al., 1993). Além disso, os efeitos dos antagonistas de DA ou depleções de acumbens de DA no comportamento instrumental reforçado por alimentos não se assemelham aos efeitos das drogas supressoras do apetite (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008), ou a desvalorização do reforçador fornecida por pré-alimentação (Salamone et al., 1991; Aberman e Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex e Hauber, 2010 demonstraram que ratos com depleção de acumbens DA foram sensíveis à desvalorização do reforço alimentar durante uma tarefa instrumental. Além disso, Wassum et al., 2011 mostraram que o antagonista de DA flupentixol não afetou a palatabilidade da recompensa alimentar ou o aumento na palatabilidade da recompensa induzido pela mudança no estado motivacional produzida pelo aumento da privação alimentar.
Evidências consideráveis também indicam que o nucleus accumbens DA não medeia diretamente a reatividade hedônica aos alimentos. Um enorme corpo de trabalho de Berridge e colegas demonstrou que a administração sistêmica de antagonistas de DA, bem como depleções de DA em todo o prosencéfalo ou no nucleus accumbens, não diminuem a reatividade do paladar apetitivo para alimentos, que é uma medida amplamente aceita de reatividade hedônica a soluções doces (Berridge e Robinson, 1998, Berridge e Robinson, 2003; Berridge, 2007). Além disso, o knockdown do transportador DA (Peciña et al., 2003), bem como as microinjeções de anfetamina no nucleus accumbens (Smith et al., 2011), que elevam a DA extracelular, não aumentaram a reatividade apetitiva do sabor para a sacarose. Sederholm et al., 2002 relataram que os receptores D2 na concha do nucleus accumbens regulam a reatividade gustativa aversiva e que a estimulação do receptor D2 do tronco cerebral suprimiu o consumo de sacarose, mas nenhuma população de receptores mediou a exibição hedônica do paladar.
Se o nucleus accumbens DA não medeia o apetite por comida em si, ou as reações hedônicas induzidas por alimentos, então qual é seu envolvimento na motivação alimentar? Há um consenso de que as depleções ou antagonismo de acumbens DA deixam os principais aspectos da hedonia induzida por alimentos, apetite ou motivação alimentar primária intactos, mas, no entanto, afetam características críticas do comportamento instrumental (isto é, busca de comida) (Tabela 1; Figura 1) . Os investigadores sugeriram que o nucleus accumbens DA é particularmente importante para a ativação comportamental (Koob et al., 1978; Robbins e Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus e Hauber, 2007; Lex e Hauber, 2010), esforço de esforço durante o comportamento instrumental (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al. ., 2012), Pavlovian para transferência instrumental (Parkinson et al., 2002; Everitt e Robbins, 2005; Lex e Hauber, 2008), comportamento de abordagem flexível (Nicola, 2010), gasto de energia e regulação (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012), e exploração da aprendizagem de recompensa (Beeler et al., 2010). O esgotamento e o antagonismo de Accumbens DA reduzem a atividade locomotora e a criação espontâneas e induzidas por novidades, bem como a atividade induzida por estimulantes (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Atividades como beber excessivo, correr sobre rodas ou atividade locomotora que são induzidas pela apresentação periódica de pellets de comida para animais privados de comida são reduzidas por depleções de acumbens DA (Robbins e Koob, 1980; McCullough e Salamone, 1992). Além disso, baixas doses de antagonistas de DA, bem como o antagonismo ou depleções de acumbens DA, reduzem a resposta reforçada por alimentos em algumas tarefas, apesar do fato de que a ingestão de alimentos é preservada sob essas condições (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto e Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). Os efeitos das depleções de acumbens DA no comportamento reforçado por alimento variam muito, dependendo dos requisitos da tarefa ou da programação de reforço. Se os efeitos primários da depleção de acumbens DA estivessem relacionados a uma redução no apetite por comida, então seria de se esperar que o esquema de proporção fixa 1 (FR1) fosse altamente sensível a essa manipulação. No entanto, esse cronograma é relativamente insensível aos efeitos da transmissão comprometida de DA em accumbens (Aberman e Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). Um dos fatores críticos que geram sensibilidade aos efeitos das depleções de ACCUMENS DA no comportamento reforçado com alimentos é o tamanho da razão requerida (isto é, o número de pressões de alavanca necessárias por reforçador; Aberman e Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Além disso, o bloqueio dos receptores acumbens DA prejudica o desempenho da abordagem instrumental instigada pela apresentação de pistas (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
A capacidade dos antagonistas de DA ou depleções de acumbens de DA de se dissociarem entre o consumo de alimentos e o comportamento instrumental reforçado por alimentos, ou entre diferentes tarefas instrumentais, não é um detalhe trivial ou resultado epifenomenal. Em vez disso, demonstra que sob condições nas quais o comportamento instrumental reforçado por alimentos pode ser interrompido, aspectos fundamentais da motivação alimentar permanecem intactos. Uma série de pesquisadores que escreveram sobre as características fundamentais dos estímulos de reforço concluíram que os estímulos que agem como reforçadores positivos tendem a ser relativamente preferidos, ou para eliciar abordagem, comportamento direcionado a um objetivo ou consumatório, ou gerar um alto grau de demanda, e que esses efeitos são um aspecto fundamental do reforço positivo (Dickinson e Balleine, 1994; Salamone e Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Conforme afirmado na análise econômica comportamental oferecida por Hursh, 1993: “responder é considerado uma variável dependente secundária que é importante porque é instrumental no controle do consumo”. Assim, os resultados descritos acima demonstram que baixas doses de antagonistas de DA e depleções de acumbens de DA não prejudicam aspectos fundamentais da motivação e reforço alimentar primário ou não condicionado, mas tornam os animais sensíveis a algumas características do requisito de resposta instrumental, resposta cega a pistas condicionadas, e reduzir a tendência dos animais de trabalhar para reforço alimentar.
Uma das manifestações da natureza dissociativa dos efeitos comportamentais de baixas doses sistêmicas de antagonistas de DA e depleção ou antagonismo de acumbens DA, é que essas condições afetam a alocação relativa do comportamento em animais que respondem em tarefas que avaliam a tomada de decisão baseada no esforço (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). Uma tarefa que foi usada para avaliar os efeitos das manipulações dopaminérgicas na alocação de resposta oferece aos ratos uma escolha entre pressionar a alavanca reforçada pela entrega de um alimento relativamente preferido, versus se aproximar e consumir um alimento simultaneamente disponível, mas menos preferido (Salamone et al., 1991 , Salamone et al., 2007). Em condições de linha de base ou de controle, os ratos treinados obtêm a maior parte da comida pressionando a alavanca e consomem pequenas quantidades de ração. Doses baixas a moderadas de antagonistas DA que bloqueiam D1 ou D2 os subtipos de receptores familiares produzem uma alteração substancial na alocação de resposta em ratos que realizam esta tarefa, diminuindo a pressão de alavanca reforçada com comida, mas aumentando substancialmente a ingestão de ração (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008) . Esta tarefa foi validada em vários experimentos. As doses de antagonistas de DA que produzem a mudança da pressão na alavanca para a ingestão de ração não afetam a ingestão total de alimentos ou alteram a preferência entre esses dois alimentos específicos em testes de escolha de alimentação livre (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). Em contraste, os supressores de apetite de diferentes classes, incluindo fenfluramina e antagonistas canabinoides CB1 (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), não conseguiram aumentar a ingestão de ração em doses que suprimiam a pressão de alavanca. Em contraste com os efeitos do antagonismo de DA, a pré-alimentação, que é um tipo de desvalorização do reforçador, reduziu tanto a pressão na alavanca quanto a ingestão de ração (Salamone et al., 1991). Esses resultados indicam que a interferência com a transmissão de DA não simplesmente reduz a motivação ou ingestão alimentar primária, mas, em vez disso, altera a alocação de resposta entre fontes alternativas de alimento que são obtidas por meio de respostas diferentes. Esses efeitos comportamentais são dependentes de acumbens DA e são produzidos por depleções de acumbens DA e infusões locais de D1 ou D2 antagonistas da família no núcleo ou concha de accumbens (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
Um procedimento de labirinto em T também foi desenvolvido para estudar a escolha relacionada ao esforço. Para esta tarefa, os dois braços de escolha do labirinto levam a diferentes densidades de reforço (por exemplo, 4 contra 2 pelotas de comida ou 4 contra 0) e, sob algumas condições, uma barreira é colocada no braço com a densidade mais alta de reforço de comida para impor um desafio relacionado ao esforço (Salamone et al., 1994). Quando o braço de alta densidade tem a barreira no lugar, e o braço sem a barreira contém menos reforçadores, depleções de acumbens DA ou antagonismo diminuem a escolha do braço de alto custo / alta recompensa e aumentam a seleção do braço de baixo custo / baixa recompensa (Salamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). Quando não havia barreira no labirinto, os roedores preferiam o braço de alta densidade de reforço, e nem o antagonismo do receptor DA nem a depleção de acumbens DA alteraram sua escolha (Salamone et al., 1994). Quando o braço com a barreira continha 4 grânulos, mas o outro braço não continha grânulos, os ratos com depleções de acumbens DA ainda escolheram o braço de alta densidade, escalaram a barreira e consumiram os grânulos. Em um estudo recente de labirinto em T com camundongos, enquanto o haloperidol reduziu a escolha do braço com a barreira, esta droga não teve efeito na escolha quando ambos os braços tinham uma barreira no lugar (Pardo et al., 2012). Assim, as manipulações dopaminérgicas não alteraram a preferência com base na magnitude do reforço e não afetaram a discriminação, a memória ou os processos de aprendizagem instrumental relacionados à preferência do braço. Bardgett et al., 2009 desenvolveram uma tarefa de desconto de esforço do labirinto em T, na qual a quantidade de alimento no braço de alta densidade do labirinto foi diminuída a cada tentativa em que os ratos selecionaram aquele braço. O desconto de esforço foi alterado pela administração de D1 e D2 antagonistas familiares, o que tornava mais provável que os ratos escolhessem o braço de baixo reforço / baixo custo. O aumento da transmissão de DA pela administração de anfetamina bloqueou os efeitos de SCH23390 e haloperidol e também tendenciou ratos a escolher o braço de alto reforço / alto custo, o que é consistente com estudos de escolha operante usando camundongos knockdown de transportador DA (Cagniard et al., 2006).
Uma das questões importantes nesta área é até que ponto os animais com transmissão prejudicada de DA são sensíveis aos requisitos de trabalho em tarefas relacionadas ao esforço, ou a outros fatores, como atrasos (por exemplo, Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). No geral, os efeitos do antagonismo de DA no desconto de atraso provaram ser bastante mistos (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), e Winstanley et al., 2005 relataram que depleções de acumbens DA não afetaram o desconto de atraso. Floresco et al., 2008 demonstraram que o antagonista do DA, haloperidol, alterou o esforço com desconto mesmo quando controlou os efeitos da droga na resposta a atrasos. Wakabayashi et al., 2004 descobriram que o bloqueio do núcleo accumbens D1 ou D2 os receptores não prejudicaram o desempenho em um esquema de intervalo progressivo, que envolve a espera por intervalos de tempo cada vez maiores para receber reforço. Além disso, estudos com esquemas em tandem de reforço que têm requisitos de razão anexados aos requisitos de intervalo de tempo indicam que as depleções de accumbens DA tornam os animais mais sensíveis aos requisitos de razão adicionados, mas não tornam os animais sensíveis aos requisitos de intervalo de tempo de 30-120 s (Correa et al. , 2002; Mingote et al., 2005).
Em resumo, os resultados do labirinto T e estudos de escolha operante em roedores apóiam a ideia de que baixas doses de antagonistas DA e depleções de acumbens DA deixam aspectos fundamentais da motivação primária e reforço intactos, mas, no entanto, reduzem a ativação comportamental e fazem com que os animais realocem seus instrumentos seleção de resposta com base nos requisitos de resposta da tarefa e selecionar alternativas de menor custo para a obtenção de reforçadores (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Evidências consideráveis indicam que a DA mesolímbica é parte de um circuito mais amplo que regula a ativação comportamental e as funções relacionadas ao esforço, que inclui outros transmissores (adenosina, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010 ; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) e áreas do cérebro (amígdala basolateral, córtex cingulado anterior, pálido ventral; Walton et al., 2003; Floresco e Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008 ; Farrar et al., 2008; Hauber e Sommer, 2009).
Envolvimento da DA Mesolímbica na Motivação Apetitiva: Atividade Dinâmica dos Sistemas DA
Embora às vezes seja dito que a liberação de DA do nucleus accumbens ou a atividade dos neurônios DA tegmentais ventrais é instigada pela apresentação de reforçadores positivos, como alimentos, a literatura que descreve a resposta da DA mesolímbica aos estímulos apetitivos é na verdade bastante complicada (Hauber, 2010). De um modo geral, a apresentação dos alimentos aumenta a atividade dos neurônios DA ou a liberação de DA do accumbens? Em uma ampla gama de condições, e por meio de diferentes fases de comportamento motivado, quais fases ou aspectos da motivação estão intimamente ligados à instigação da atividade dopaminérgica? A resposta a essas perguntas depende da escala de tempo da medição e das condições comportamentais específicas que estão sendo estudadas. Flutuações na atividade de DA podem ocorrer em várias escalas de tempo, e uma distinção freqüentemente é feita entre atividade “fásica” e “tônica” (Grace, 2000; Floresco et al., 2003; Goto e Grace, 2005). As técnicas de registro eletrofisiológico são capazes de medir a atividade fásica rápida de neurônios DA putativos (por exemplo, Schultz, 2010), e os métodos de voltametria (por exemplo, voltametria cíclica rápida) registram "transientes" DA que são mudanças fásicas rápidas na DA extracelular, que se acredita representam a liberação de rajadas de atividade neuronal DA (por exemplo, Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). Também foi sugerido que as mudanças fásicas rápidas na liberação de DA podem ser relativamente independentes do disparo do neurônio DA e, em vez disso, podem refletir o disparo sincronizado de interneurônios estriados colinérgicos que promovem a liberação de DA através de um mecanismo de receptor nicotínico pré-sináptico (Rice et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier e Graybiel, 2012). Os métodos de microdiálise, por outro lado, medem DA extracelular de uma forma que representa o efeito líquido de mecanismos de liberação e absorção integrados em unidades maiores de tempo e espaço em relação à eletrofisiologia ou voltametria (por exemplo, Hauber, 2010). Assim, é frequentemente sugerido que os métodos de microdiálise medem os níveis de DA “tônicos”. No entanto, em vista do fato de que a microdiálise pode medir as flutuações relacionadas ao comportamento ou ao medicamento (por exemplo, aumentos seguidos de diminuições) na DA extracelular que ocorrem ao longo de minutos, talvez seja mais útil empregar o termo "fásico rápido" para falar sobre as mudanças rápidas na atividade relacionada à DA que podem ser medidas com eletrofisiologia ou voltamímetro, e "fásica lenta" em referência às mudanças que ocorrem ao longo da escala de tempo mais lenta medida com métodos de microdiálise (por exemplo, Hauber, 2010; Segovia et al ., 2011).
Estudos de eletrofisiologia mostraram que a apresentação de novos ou inesperados reforçadores alimentares é acompanhada por aumentos transitórios na atividade de neurônios DA tegmentais ventrais putativos, mas que esse efeito desaparece com a apresentação regular ou exposição repetida por meio do treinamento (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). Empregando métodos de voltametria para medir mudanças fásicas rápidas na liberação de DA, Roitman et al., 2004 mostraram que, em animais treinados, a exposição a um estímulo condicionado sinalizando que a pressão da alavanca resultaria na entrega de sacarose foi acompanhada por um aumento nos transientes DA, no entanto, a apresentação real do reforçador de sacarose não era. Um achado semelhante foi relatado anos atrás por Nishino et al., 1987, que estudou pressão de alavanca de razão fixa de operante livre em macacos e observou que a atividade de neurônios DA tegmentais ventrais putativos foi aumentada durante a pressão de alavanca em animais treinados, mas na verdade diminuiu durante a apresentação do reforço . A entrega não prevista de alimentos, bem como a apresentação de pistas que previram a entrega de alimentos, aumentaram a sinalização fásica rápida medida por voltametria no núcleo do núcleo accumbens (Brown et al., 2011). DiChiara e colegas mostraram que a exposição a novos alimentos palatáveis aumentou transitoriamente a DA extracelular na concha do nucleus accumbens, conforme medido por microdiálise, mas que essa resposta se habituou rapidamente (por exemplo, Bassareo et al., 2002). Um recente trabalho de microdiálise demonstrou que a apresentação de reforçadores alimentares com alto teor de carboidratos em ratos previamente expostos não produziu nenhuma alteração na DA extracelular no núcleo ou casca de accumbens (Segovia et al., 2011). Em contraste, tanto a aquisição quanto a manutenção da pressão de alavanca de razão fixa foram associadas a aumentos na liberação de DA (Segovia et al., 2011). Um padrão semelhante foi mostrado quando os marcadores de transdução de sinal relacionado com DA (c-Fos e DARPP-32) foram medidos (Segovia et al., 2012). Tomados em conjunto, esses estudos não apóiam a ideia de que a apresentação dos alimentos por si só, incluindo a de alimentos saborosos, aumenta uniformemente a liberação de acumbens DA em uma ampla gama de condições.
No entanto, evidências consideráveis indicam que aumentos na transmissão de DA estão associados à apresentação de estímulos associados a reforçadores naturais, como comida, ou desempenho de comportamento instrumental; isso foi visto em estudos envolvendo microdiálise (Sokolowski e Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltametria (Roitman et al., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011), e registros eletrofisiológicos durante a resposta operante livre (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 relataram que a liberação rápida de DA fásica no nucleus accumbens medida por voltametria ocorreu durante o início de uma sugestão que sinalizou a disponibilidade do reforçador, bem como a resposta da pressão da alavanca, e que os efeitos excitatórios desta liberação fásica nos neurônios do accumbens foram embotado pela inativação do disparo de explosão em neurônios DA tegmentais ventrais. Além disso, um corpo substancial de pesquisa em eletrofisiologia identificou algumas das condições que ativam o disparo de explosão em neurônios DA tegmentais ventrais putativos, incluindo a apresentação de estímulos que estão associados ao reforçador primário, bem como condições que têm um valor de reforço mais alto em relação ao expectativa gerada pela experiência anterior (Schultz et al., 1997). A observação posterior levou à hipótese de que a atividade do neurônio DA poderia representar o tipo de sinal de erro de predição descrito por alguns modelos de aprendizagem (por exemplo, Rescorla e Wagner, 1972). Este padrão de atividade em neurônios DA putativos forneceu uma base teórica formal para o envolvimento da sinalização DA fásica rápida em modelos de aprendizagem por reforço (Schultz et al., 1997; Bayer e Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Embora o foco principal do presente artigo seja sobre os efeitos das manipulações dopaminérgicas em aspectos distintos da motivação, é útil considerar a importância da sinalização fásica rápida e fásica lenta (ou seja, "tônica") para interpretar os efeitos das condições que interferem com transmissão DA. As diferentes escalas de tempo da atividade dopaminérgica podem servir a funções muito diferentes e, portanto, os efeitos de uma manipulação particular podem depender muito se ela está alterando a atividade fásica rápida ou lenta ou os níveis de base de DA. Os pesquisadores usaram várias manipulações farmacológicas ou genéticas para afetar diferencialmente a atividade DA fásica rápida versus a liberação de DA em escalas de tempo mais lentas (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) e relataram que essas manipulações pode exercer efeitos comportamentais distintos. Por exemplo, Grieder et al., 2012 mostraram que a interferência seletiva com a atividade de DA fásica evitou a expressão de aversões de lugar condicionadas à retirada de uma única dose aguda de nicotina, mas não à retirada da nicotina crônica. Em contraste, o bloqueio dos receptores D2 prejudicou a expressão da aversão condicionada durante a abstinência crônica, mas não aguda. Zweifel et al., 2009 relataram que a inativação genética seletiva de receptores NMDA, que embotou o disparo de explosão em neurônios VTA DA, prejudicou a aquisição de aprendizagem apetitiva dependente de sinalização, mas não interrompeu o comportamento de trabalho para reforço alimentar em um esquema de proporção progressiva. Na verdade, uma série de funções comportamentais relacionadas à DA são preservadas em animais com atividade DA fásica rápida prejudicada (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Essas observações têm implicações para a integração de informações de estudos de atividade fásica rápida com aqueles que se concentram nos efeitos do antagonismo ou esgotamento de DA. Em primeiro lugar, eles sugerem que é preciso ter cuidado ao generalizar a partir de conceitos gerados em estudos de eletrofisiologia ou voltametria (por exemplo, que a liberação de DA atua como um "sinal de ensino") para as funções comportamentais que são prejudicadas quando drogas ou depleções de DA são usadas para interromper a transmissão DA. Além disso, eles indicam que estudos de atividade fásica rápida de neurônios DA mesolímbicos podem explicar as condições que aumentam ou diminuem rapidamente a atividade de DA ou fornecem um sinal de DA discreto, mas não nos informam estritamente quanto à ampla gama de funções desempenhadas pela transmissão de DA em múltiplos prazos ou prejudicados pela interrupção da transmissão de DA.
Envolvimento dos Mecanismos Mesolímbico e Neostriatal na Aprendizagem Instrumental Apetitiva
Embora seja possível definir a motivação em termos que a tornem distinta de outros construtos, deve-se reconhecer que, ao discutir completamente as características comportamentais ou as bases neurais da motivação, também se deve considerar as funções relacionadas. O cérebro não tem diagramas de caixa e flecha ou demarcações que separem ordenadamente as funções psicológicas essenciais em sistemas neurais distintos e não sobrepostos. Assim, é importante compreender a relação entre os processos motivacionais e outras funções como homeostase, alostase, emoção, cognição, aprendizagem, reforço, sensação e função motora (Salamone, 2010). Por exemplo, Panksepp, 2011 enfatizou como as redes emocionais no cérebro estão intrinsecamente entrelaçadas com sistemas motivacionais envolvidos em processos como busca, raiva ou pânico. Além disso, o comportamento de busca / instrumental não é apenas influenciado pelas propriedades emocionais ou motivacionais dos estímulos, mas também, é claro, pelos processos de aprendizagem. Os animais aprendem a se envolver em respostas instrumentais específicas que estão associadas a resultados de reforço específicos. Como uma parte crítica da estrutura associativa do condicionamento instrumental, os organismos devem aprender quais ações levam a quais estímulos (isto é, associações ação-resultado). Assim, as funções motivacionais estão entrelaçadas com as funções motoras, cognitivas, emocionais e outras (Mogenson et al., 1980). Embora a presente revisão esteja focada no envolvimento da DA mesolímbica na motivação para reforçadores naturais, também é útil ter uma breve discussão sobre o envolvimento putativo da DA mesolímbica na aprendizagem instrumental.
Pode-se pensar que seria relativamente simples demonstrar que o nucleus accumbens DA media o aprendizado por reforço ou está criticamente envolvido nos processos de plasticidade sináptica subjacentes à associação de uma resposta operante com a entrega de um reforçador (isto é, associações ação-resultado). Mas essa área de pesquisa é tão difícil e complicada de interpretar quanto a pesquisa motivacional revisada acima. Por exemplo, Smith-Roe e Kelley, 2000 mostraram que o bloqueio simultâneo de DA D1e os receptores NMDA no núcleo nucleus accumbens retardaram a aquisição da pressão instrumental da alavanca. Além disso, as manipulações pós-sessão que afetam a consolidação da memória também afetaram a aquisição da pressão instrumental da alavanca (Hernandez et al., 2002). No entanto, ao revisar a literatura sobre nucleus accumbens e aprendizagem instrumental, Yin et al., 2008 concluíram que “o accumbens não é necessário nem suficiente para a aprendizagem instrumental”. Da mesma forma, Belin et al., 2009 observaram que a manipulação de lesões e drogas do núcleo do nucleus accumbens pode afetar a aquisição de comportamento instrumental reforçado por estímulos naturais, mas afirmou que as "contribuições psicológicas precisas" dos accumbens e outras estruturas cerebrais permanecem obscuras. Embora existam muitos estudos mostrando que as lesões do corpo celular, antagonistas de DA ou depleções de DA podem afetar os resultados relacionados ao aprendizado em procedimentos como preferência de lugar, aquisição de pressão de alavanca ou outros procedimentos, isso por si só não demonstra que os neurônios do nucleus accumbens ou a transmissão mesolímbica de DA é essencial para as associações específicas que fundamentam a aprendizagem instrumental (Yin et al., 2008). Efeitos específicos relacionados à aprendizagem instrumental podem ser demonstrados por avaliações dos efeitos da desvalorização do reforçador ou da degradação da contingência, que muitas vezes não são conduzidos em estudos farmacológicos ou de lesões. Com isso em mente, é importante notar que as lesões do corpo celular no núcleo ou na concha do accumbens não alteraram a sensibilidade à degradação contingencial (Corbit et al., 2001). Lex e Hauber, 2010 descobriram que os ratos com depleções de nucleotaxos da DA ainda eram sensíveis à desvalorização do reforçador, e sugeriram que o DA do núcleo de accumbens poderia, portanto, não ser crucial para codificar as associações ação-resultado. Embora não esteja claro se accumbens DA é crítico para associações entre a resposta e o reforçador, evidências consideráveis indicam que o nucleus accumbens DA é importante para a abordagem Pavloviana e Pavloviana para a transferência instrumental (Parkinson et al., 2002; Wyvell e Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex e Hauber, 2008, Lex e Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Tais efeitos podem fornecer um mecanismo pelo qual estímulos condicionados podem exercer efeitos ativadores sobre a resposta instrumental (Robbins e Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), como discutido acima. Os efeitos de ativação ou estímulo dos estímulos condicionados podem ser um fator na amplificação de uma resposta instrumental já adquirida, mas também poderiam promover a aquisição aumentando a resposta e a variabilidade de comportamento, estabelecendo assim a oportunidade de mais oportunidades para parear uma resposta com reforço. Um estudo recente mostrou que a estimulação optogenética de neurônios DA da área tegmental ventral não forneceu reforço positivo do pressionamento de alavanca instrumental por si só e não afetou a ingestão de alimentos, mas amplificou o surgimento do pressionamento de alavanca reforçado por comida em uma alavanca ativa durante a aquisição e aumentou a produção de respostas instrumentais previamente extintas (Adamantidis et al., 2011).
Curiosamente, apesar de nocaute de DA D1 receptores embotaram a aquisição do comportamento de abordagem Pavloviana, nocaute dos receptores NMDA, que resultou em uma diminuição de 3 vezes na liberação fásica rápida de DA instigada pela apresentação de sinais associados a alimentos, não retardou a aquisição do comportamento de abordagem Pavloviana (Parker et al ., 2010). Isso indica que a relação entre a liberação de DA fásica rápida e o aprendizado permanece incerta. Estudos futuros devem examinar os efeitos das manipulações que afetam a sinalização DA fásica rápida usando procedimentos que avaliam diretamente o aprendizado por reforço (isto é, desvalorização do reforçador e degradações de contingência). Além disso, os métodos genéticos e farmacológicos que levam à supressão da atividade DA fásica rápida devem ser avaliados posteriormente quanto às suas ações na ativação comportamental e nos aspectos de motivação relacionados ao esforço.
Envolvimento do DA Mesolímbico na Motivação e Aprendizagem Aversiva: Atividade Dinâmica dos Sistemas DA
Uma revisão superficial de alguns artigos na literatura DA pode deixar alguém com a impressão de que a DA mesolímbica está seletivamente envolvida em processos hedônicos, motivação apetitiva e aprendizagem relacionada ao reforço, com exclusão de aspectos aversivos de aprendizagem e motivação. No entanto, tal visão estaria em desacordo com a literatura. Conforme descrito acima, evidências consideráveis indicam que a transmissão de acumbens DA não medeia diretamente as reações hedônicas aos estímulos. Além disso, existe uma vasta literatura indicando que a DA mesolímbica está envolvida na motivação aversiva e pode afetar o comportamento em procedimentos de aprendizagem aversivos. Uma série de diferentes condições aversivas (por exemplo, choque, pinça de cauda, estresse de contenção, estímulos condicionados aversivos, drogas aversivas, derrota social) podem aumentar a liberação de DA conforme medido por métodos de microdiálise (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994 ; Tidey e Miczek, 1996; Young, 2004). Por muitos anos, pensou-se que a atividade do neurônio DA tegmental ventral não aumentava por estímulos aversivos; no entanto, estudos recentes demonstraram que a atividade eletrofisiológica de neurônios DA putativos ou identificados é aumentada por condições aversivas ou estressantes (Anstrom e Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto e Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Embora Roitman et al., 2008 tenha relatado que um estímulo gustativo aversivo (quinino) diminuiu os transientes de DA no nucleus accumbens, Anstrom et al., 2009 observaram que o estresse de derrota social foi acompanhado por aumentos na atividade de DA fásica rápida conforme medido por eletrofisiologia e voltametria . A incerteza permanece sobre se há neurônios DA separados que respondem diferencialmente a estímulos apetitivos e aversivos, e qual proporção de neurônios respondem a cada um, mas parece haver pouca dúvida de que a atividade DA mesolímbica pode ser aumentada por pelo menos algumas condições aversivas e, portanto, não está especificamente ligado à hedonia ou reforço positivo.
Um corpo substancial de evidências remontando a várias décadas (Salamone et al., 1994) e continuando com a literatura recente (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011) demonstra que a interferência com a transmissão de DA pode prejudicar a aquisição ou o desempenho de comportamento motivado aversivamente. Na verdade, por muitos anos, os antagonistas de DA foram submetidos à triagem pré-clínica para atividade antipsicótica com base em parte em sua capacidade de embotar o comportamento de evitação (Salamone et al., 1994). Depleções de Accumbens DA prejudicam a pressão da alavanca de prevenção de choque (McCullough et al., 1993). Injeções sistêmicas ou intra-accumbens de antagonistas de DA também interrompem a aquisição de aversão ao lugar e aversão ao sabor (Acquas e Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), bem como o condicionamento ao medo (Inoue et al., 2000; Pezze e Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 relataram que o nocaute dos receptores NMDA, que atuam para reduzir a liberação de DA fásica rápida, prejudicou a aquisição do condicionamento do medo dependente da sugestão.
Estudos em humanos também demonstraram um papel para o estriado ventral em aspectos de motivação aversiva e aprendizagem. Veteranos de guerra com transtorno de estresse pós-traumático mostraram aumento do fluxo sanguíneo no estriado ventral / núcleo accumbens em resposta à apresentação de estímulos aversivos (ou seja, sons de combate; Liberzon et al., 1999). Estudos de imagem humana indicam que as respostas BOLD do estriado ventral, conforme medido por fMRI, aumentam em resposta a erros de predição, independentemente de o estímulo prever eventos gratificantes ou aversivos (Jensen et al., 2007), e que erros de predição aversivos foram bloqueados pelo Haloperidol antagonista de DA (Menon et al., 2007). Baliki et al., 2010 relataram que em indivíduos normais, as respostas Fásicas BOLD ocorreram tanto no início quanto no fim de um estímulo térmico doloroso. Delgado et al., 2011 demonstraram que as respostas BOLD do estriado ventral aumentaram durante o condicionamento aversivo a um estímulo aversivo primário (choque), bem como perda monetária. Um estudo PET que obteve medições de deslocamento de racloprida in vivo para avaliar a liberação de DA em humanos relatou que a exposição ao estresse psicossocial aumentou os marcadores de DA extracelular no estriado ventral de uma maneira que foi correlacionada com o aumento da liberação de cortisol (Pruessner et al., 2004) . Assim, os estudos de imagem humana também mostram que o estriado ventral e sua inervação DA mesolímbica são responsivos a estímulos aversivos e apetitivos.
Síntese e Conclusões
Em resumo, as ideias tradicionais sobre DA como um mediador de "hedonia" e a tendência de equiparar a transmissão de DA com "recompensa" (e "recompensa" com "hedonia") está dando lugar a uma ênfase no envolvimento dopaminérgico em aspectos específicos da motivação e processos relacionados à aprendizagem (Figura 2), incluindo ativação comportamental, esforço, abordagem instigada por sugestão, previsão de eventos e processos pavlovianos. A transmissão de DA no nucleus accumbens não exerce uma influência poderosa sobre a reatividade hedônica aos sabores, nem parece mediar a motivação alimentar primária ou o apetite (Berridge e Robinson, 1998; Salamone e Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano et al., 2009). Além disso, embora as manipulações dopaminérgicas possam afetar os resultados comportamentais em animais treinados em tarefas de aprendizagem, não há fortes evidências de que o accumbens DA é crítico para o aspecto específico da aprendizagem instrumental que envolve a associação entre a ação instrumental e o resultado de reforço (Yin et al. , 2008). No entanto, accumbens DA é claramente importante para aspectos de motivação apetitiva e aversiva (Salamone et al., 2007; Cabib e Puglisi-Allegra, 2012) e participa de processos de aprendizagem, pelo menos em parte através de processos que envolvem abordagem pavloviana e pavloviana à transferência instrumental (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). A interferência com a transmissão DA acumbens embota a aquisição de respostas de abordagem Pavloviana que são instigadas por pistas que predizem a entrega de comida e prejudica as respostas de evitação eliciadas por pistas que predizem estímulos aversivos. As depleções ou antagonismo de Accumbens DA reduzem os efeitos ativadores de estímulos condicionados e tornam os animais muito sensíveis aos custos de resposta instrumental relacionados ao trabalho (por exemplo, produção de esquemas de proporção com requisitos de grande proporção, escalada de barreira; Salamone et al., 2007, Salamone et al. , 2012; Barbano et al., 2009). Assim, o nucleus accumbens DA está claramente envolvido nos aspectos da motivação e na regulação das ações dirigidas a um objetivo, mas de uma forma bastante específica e complexa que não é expressa pela simples palavra “recompensa”. Algumas tarefas instrumentais exploram as funções atendidas pela DA mesolímbica (por exemplo, aspectos ativadores da motivação, esforço e esforço) e, portanto, o comprometimento da DA mesolímbica afeta prontamente o desempenho nessas tarefas, enquanto responde em outras tarefas reforçadas positivamente, ou medidas de alimento primário motivação, são deixados intactos.
Nos últimos anos, o quadro que surgiu é que o neostriato (ou seja, estriado dorsal) e sua inervação DA parecem ter uma ligação mais clara com o processamento de associações instrumentais do que o nucleus accumbens (Yin et al., 2008). Lesões do neostriato dorsomedial tornaram os animais insensíveis à desvalorização do reforçador e à degradação de contingência (Yin et al., 2005). Demonstrou-se que as lesões do corpo celular e depleções de DA no estriado dorsolateral prejudicam a formação de hábito (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). O envolvimento do neostriato na formação do hábito pode estar relacionado ao papel hipotético dos gânglios da base na promoção do desenvolvimento de sequências de ação ou “fragmentação” de componentes do comportamento instrumental (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). A ideia de que há uma transição da regulação do estriado ventral da resposta instrumental aos mecanismos neostriatal que regulam a formação de hábitos foi amplamente empregada para fornecer uma explicação de várias características da dependência de drogas (ver revisão de Belin et al., 2009), e também é relevante para a compreensão dos efeitos dos reforçadores naturais (Segovia et al., 2012). No entanto, neste contexto, é útil enfatizar que o envolvimento do nucleus accumbens DA em aspectos de aprendizagem instrumental ou desempenho, ou o envolvimento da DA neostriatal na regulação da codificação de associações de ação-resultado ou formação de hábito, não significa que estes os efeitos são mediados por ações na motivação primária ou apetite por reforçadores naturais, como comida. Por exemplo, Smith-Roe e Kelley, 2000 mostraram que a injeção combinada de um D1 antagonista e um antagonista NMDA em doses que prejudicaram a aquisição de pressão de alavanca reforçada por alimentos não afetaram a ingestão de alimentos e interpretaram este resultado como demonstrando uma falta de um efeito motivacional geral desta manipulação. Além disso, a interferência com a transmissão de DA no neostriato dorsolateral mostrou prejudicar a formação do hábito, mas deixou a resposta direcionada ao objetivo (isto é, motivada) intacta (Faure et al., 2005). Assim, o envolvimento de DA neostriatal na formação de hábito não fornece evidências para a mediação dopaminérgica da motivação alimentar primária ou apetite. Na verdade, a ingestão de alimentos é mais afetada por depleções de DA no neostriato ventrolateral, e essas deficiências estão relacionadas a disfunções motoras que afetam a taxa de alimentação e o uso da pata dianteira durante a alimentação, e ocorrem em paralelo com a indução de tremor oral que tem as características do repouso parkinsoniano tremor (Jicha e Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Embora não seja um simples marcador de hedonia ou motivação alimentar primária e apetite, DA no nucleus accumbens parece regular múltiplos canais de informação que passam por este núcleo e, portanto, participa de uma variedade de processos comportamentais relacionados a aspectos de motivação. Durante décadas, pesquisadores sugeriram que as estruturas dos gânglios da base atuam como reguladores da função sensório-motora, o que não significa que a interferência com os gânglios da base produza uma simples paralisia ou incapacidade motora, mas remete à ideia de que essas estruturas, incluindo os acumbens, participam na passagem (ou seja, o limiar) do impacto da entrada sensorial na saída comportamental. Da mesma forma, Mogenson et al., 1980 e colegas sugeriram anos atrás que o nucleus accumbens atua como uma interface "límbico-motora", fornecendo uma ligação entre as áreas límbicas envolvidas na emoção e cognição e os circuitos neurais que regulam a produção comportamental. Evidências consideráveis de várias fontes indicam que o nucleus accumbens atua como um portão, um filtro ou um amplificador de informações que passam de várias áreas corticais ou límbicas em seu caminho para várias áreas motoras do cérebro (por exemplo, Roesch et al., 2009 ) Estudos eletrofisiológicos e de voltametria indicam que o nucleus accumbens é organizado em conjuntos e microcircuitos de neurônios específicos de tarefas que são modulados por DA (O'Donnell, 2003; Carelli e Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 relataram que os neurônios do nucleus accumbens integram informações sobre o valor de uma recompensa esperada com características da produção motora (ou seja, velocidade de resposta ou escolha) que ocorrem durante a tomada de decisão. A liberação de DA pode definir um limite para despesas de custo vantajosas e, em algumas circunstâncias, pode fornecer um impulso oportunista para a exploração de recursos (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Essa sugestão é consistente com o envolvimento proposto de accumbens DA na economia comportamental do comportamento instrumental, particularmente em termos de tomada de decisão de custo / benefício (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Como afirmado acima, os organismos normalmente são separados dos estímulos ou objetivos motivacionais primários por obstáculos ou restrições. Outra forma de dizer isso é que o processo de se envolver em um comportamento motivado requer que os organismos superem a “distância psicológica” entre eles e os estímulos motivacionalmente relevantes. O conceito de distância psicológica é uma ideia antiga em psicologia (por exemplo, Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman e Forster, 2008) e assumiu muitas conotações teóricas diferentes em diferentes áreas da psicologia (por exemplo, experimental, social, personalidade, etc.). No presente contexto, é simplesmente usado como uma referência geral para a ideia de que objetos ou eventos muitas vezes não estão diretamente presentes ou experimentados e, portanto, os organismos são separados ao longo de múltiplas dimensões (por exemplo, distância física, tempo, probabilidade, requisitos instrumentais) de esses objetos ou eventos. De várias maneiras, o mesolímbico DA serve como uma ponte que permite aos animais atravessar a distância psicológica que os separa dos objetos ou eventos-alvo. Vários pesquisadores expressaram isso de diversas maneiras ou enfatizaram diferentes aspectos do processo (Everitt e Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex e Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012; ver Figura 2), mas muitas das funções em que accumbens DA foi implicado, incluindo ativação comportamental, esforço de esforço durante o comportamento instrumental, transferência Pavloviana para instrumental, capacidade de resposta a estímulos condicionados, previsão de eventos, comportamento de abordagem flexível, busca e gasto de energia e regulação, são todos importantes para facilitar a capacidade dos animais de superar obstáculos e, em certo sentido, transcenda a distância psicológica. No geral, o nucleus accumbens DA é importante para realizar respostas instrumentais ativas que são eliciadas ou mantidas por estímulos condicionados (Salamone, 1992), para manter o esforço na resposta instrumental ao longo do tempo na ausência de reforço primário (Salamone et al., 2001; Salamone e Correa, 2002), e para regular a alocação de recursos comportamentais definindo restrições nas respostas instrumentais que são selecionadas para obter reforço com base em análises de custo / benefício (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al. ., 2010).
Implicações Translacionais e Clínicas
Paralelamente à pesquisa com animais revisada acima, estudos experimentais e clínicos com humanos também começaram a elucidar algumas das funções motivacionais da DA ventral e dorsal do estriatal e apontam para o seu potencial significado clínico. Essa pesquisa emergente em humanos, usando métodos de imagem e farmacológicos, gerou resultados consistentes com a ideia de que sistemas estriatais em geral, e DA em particular, estão envolvidos em aspectos de comportamento instrumental, antecipação de reforçamento, ativação comportamental e esforço. processos relacionados. Knutson et al., 2001 relataram que a ativação do fMRI do accumbens era evidente em pessoas que realizavam uma tarefa de jogo, mas que o aumento da atividade estava associado à previsão ou antecipação da recompensa, em vez da apresentação real da recompensa monetária. O'Doherty et al., 2002 observaram que a antecipação da entrega de glicose estava associada com o aumento da ativação de fMRI no mesencéfalo e áreas DA estriatal, mas que essas áreas não respondiam à entrega de glicose. Estudos de imagem recentes têm implicado o estriado ventral na tomada de decisão de custo / benefício (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 descobriram que as diferenças individuais no esforço de esforço em humanos estavam associadas a um marcador de imagem da transmissão estriatal DA. Além disso, Wardle et al., 2011 mostraram que a anfetamina aumentou a disposição das pessoas em se esforçar para obter recompensa, especialmente quando a probabilidade de recompensa era baixa, mas não alterou os efeitos da magnitude da recompensa sobre a disposição para exercer esforço. Um recente trabalho de imagem mostrou que as doses de L-DOPA que aumentam a representação estriatal de ações motivadas pelo apetite não afetam a representação neural do valor de reforço (Guitart-Masip et al., 2012). Outro relatório recente descreveu a capacidade das manipulações de catecolaminas de se dissociarem entre diferentes aspectos da motivação e da emoção em humanos (Venugopalan et al., 2011). Neste estudo, o acesso ao tabagismo foi utilizado como reforçador, e os pesquisadores manipularam a transmissão da DA pela inibição transitória da síntese de catecolaminas com depleção de fenilalanina / tirosina. A inibição da síntese de catecolaminas não atenuou o desejo auto-relatado de cigarros, ou as respostas hedônicas induzidas pelo fumo. No entanto, ele reduziu os pontos de quebra da relação progressiva para o reforço do cigarro, indicando que as pessoas com reduzida síntese de DA mostraram uma disposição reduzida para trabalhar com cigarros. Além disso, a pesquisa de imagem demonstrou que o núcleo accumbens / estriado ventral humano não é apenas responsivo a estímulos apetitivos, mas também responde ao estresse, aversão e hiperexcitação / irritabilidade (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011). Em conjunto, esses estudos sugerem que existem muitas semelhanças entre as descobertas geradas a partir de modelos animais e aquelas obtidas em pesquisas com humanos, em termos de muitas das funções motivacionais dos sistemas DA mesostriatais.
Conforme os conceitos sobre DA continuam a evoluir, a pesquisa sobre as funções comportamentais da DA terá profundas implicações para as investigações clínicas das disfunções motivacionais vistas em pessoas com depressão, esquizofrenia, abuso de substâncias e outros transtornos. Em humanos, os aspectos patológicos dos processos de ativação comportamental têm considerável significado clínico. Fadiga, apatia, anergia (ou seja, autorrelato de falta de energia) e retardo psicomotor são sintomas comuns de depressão (Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006) , e sintomas motivacionais semelhantes também podem estar presentes em outros transtornos psiquiátricos ou neurológicos, como esquizofrenia (ou seja, "avolição"), abstinência de estimulantes (Volkow et al., 2001), Parkinsonismo (Friedman et al., 2007; Shore et al. , 2011), esclerose múltipla (Lapierre e Hum, 2007) e doença infecciosa ou inflamatória (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Evidências consideráveis de estudos em animais e humanos indicam que DA mesolímbica e estriatal está envolvida nesses aspectos patológicos da motivação (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007 , Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway e Zald, 2011). Uma tendência recente na pesquisa em saúde mental tem sido reduzir a ênfase nas categorias diagnósticas tradicionais e, em vez disso, focar nos circuitos neurais que medeiam sintomas patológicos específicos (isto é, a abordagem de critérios de domínio de pesquisa; Morris e Cuthbert, 2012). É possível que a pesquisa contínua sobre as funções motivacionais da AD lance luz sobre os circuitos neurais subjacentes a alguns dos sintomas motivacionais em psicopatologia e promova o desenvolvimento de novos tratamentos para esses sintomas que são úteis em vários transtornos.