O papel do nucleus accumbens e do córtex cingulado rostral anterior na anedonia: Integração das técnicas de EEG de repouso, fMRI e volumétrica (2009)

Neuroimagem. 2009 pode 15; 46 (1): 327-37. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2009.01.058. Epub 2009 Feb 6.

Jan Wacker,^1,2 Daniel G. Dillon,² e Diego A. Pizzagalli²

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Sumário

Anhedonia, a propensão reduzida a sentir prazer, é um promissor endofenótipo e fator de vulnerabilidade para vários transtornos psiquiátricos, incluindo depressão e esquizofrenia. No presente estudo, usamos eletroencefalogramas de repouso, ressonância magnética funcional e análises volumétricas para sondar associações putativas entre anedonia e diferenças individuais em nós chaves do sistema de recompensa do cérebro em uma amostra não clínica. Descobrimos que anedonia, mas não outros sintomas de depressão ou ansiedade, foi correlacionada com respostas reduzidas do núcleo accumbens (NAcc) a recompensas (ganhos em uma tarefa de atraso de incentivo monetário), redução do volume NAcc e aumento da densidade de corrente delta em repouso atividade de repouso) no córtex cingulado rostral anterior (rACC), uma área previamente implicada na experiência subjetiva positiva. Além disso, as respostas de recompensa NAcc foram inversamente associadas com a atividade delta de descanso de rACC, apoiando a hipótese de que o delta pode estar legalmente relacionado à atividade dentro do circuito de recompensa do cérebro. Juntos, esses resultados ajudam a elucidar a base neural da anedonia e fortalecem o argumento da anedonia como endofenótipo da depressão.

Palavras-chave: depressão, anedonia, estriado, recompensa, córtex cingulado anterior

Introdução

Os primeiros teóricos sugeriram que a anedonia, a reduzida propensão a experimentar o prazer, poderia constituir um fator de vulnerabilidade para os distúrbios psiquiátricos, incluindo o Transtorno Depressivo Maior (MDD) e a esquizofrenia (por exemplo, Meehl, 1975; Rado, 1956). Consistente com essa visão, a anedonia é atualmente considerada um promissor endofenótipo do TDM, por ser um sintoma cardinal do transtorno, mas consideravelmente mais homogêneo, mais facilmente quantificável e ligado à disfunção no circuito neural da recompensa, que está cada vez mais bem Entendido (Hasler et al., 2004; Pizzagalli et al., 2005). Portanto, informações sobre os correlatos neurais da anedonia podem fornecer informações valiosas sobre a fisiopatologia e a etiologia dos transtornos psiquiátricos e podem permitir a identificação precoce de indivíduos de alto risco.

Os sistemas neurais subjacentes à recompensa e ao prazer têm sido objeto de escrutínio científico (para uma revisão recente, ver Berridge e Kringelbach, 2008). A partir de estudos iniciais de autoestimulação em roedores realizados por Olds e Milner (1954), um grande corpo de trabalho animal enfatizou o papel das vias mesocorticolímbicas na motivação de incentivo e na experiência do prazer. Mesmo antes do advento das modernas técnicas de neuroimagem, Heath (1972) demonstraram que a ativação dessas áreas tem efeitos motivadores positivos e poderosos em humanos, documentando a fervorosa autoestimulação em um paciente implantado com eletrodos na região do septo mesolímbico / nucleus accumbens (NAcc) rico em dopamina. Mais recentemente, ressonância magnética funcional (fMRI) e estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) têm descrito uma ativação aumentada nos gânglios da base, incluindo o corpo estriado ventral, em resposta a várias indicações apetitivas (ver Phan et al., 2002, para uma revisão). Além disso, estudos de PET utilizando traçadores dopaminérgicos demonstraram que os efeitos subjetivos positivos da anfetamina estão correlacionados com a ligação do receptor no estriado ventral (por exemplo, Drevets e outros, 2001; Leyton et al., 2002; Oswald e outros, 2005). Assim, o papel do estriado ventral no processamento de recompensas foi firmemente estabelecido usando múltiplos métodos.

Estudos de neuroimagem também ligaram a experiência do prazer à atividade neural no córtex pré-frontal medial (Berridge e Kringelbach, 2008; Phan et al., 2002). Em particular, Rolls e colegas (de Araujo et al., 2003; Grabenhorst et al., 2008; Rolls et al., 2003, 2008) descreveram uma associação entre classificações subjetivas de agradabilidade para uma ampla variedade de estímulos de diferentes modalidades e respostas a esses estímulos em regiões de córtex pré-frontal ventromedial (vmPFC) e córtex cingulado anterior rostral (rACC) (Figura 1). Estas áreas corticais recebem entradas dopaminérgicas densas (Gaspar et al., 1989), o projecto para o estriado (em especial o NAcc) ea área ventral tegmental (Haber et al., 2006; Öngür e Price, 2000; Sesack e Pickel, 1992), mostra que a actividade aumenta em resposta a drogas indutoras de dopamina (Udo de Haes e outros, 2007; Völlm et al., 2004) e foram implicados em julgamentos de preferência (por exemplo, Paulus e Frank, 2003), consistente com um papel na tomada de decisão guiada por recompensa (Rushworth et al., 2007).

Análises de todo o cérebro de LORETA. Resultados das correlações voxel-por-voxel entre a escala de Depressão Anedônica do Questionário de Sintomas de Humor e Ansiedade (MASQ AD) e a densidade de corrente delta transformada em log (1.5-6.0 Hz). O mapa estatístico é limitado ...

Complementando esses achados, evidências emergentes de estudos de neuroimagem em amostras clínicas indicam que os sintomas anedônicos estão ligados a respostas de recompensa em nós-chave do sistema de recompensa (Epstein et al., 2006; Juckel et al., 2006a, 2006b; Keedwell et al., 2005; Mitterschiffthaler et al., 2003; Tremblay et al., 2005). Por exemplo, Epstein et al. (2006) relataram que indivíduos deprimidos foram caracterizados por respostas ventriculares estriadas reduzidas a quadros positivos, e a força dessas respostas foi negativamente correlacionada com a anedonia autorrelatada. Da mesma forma, em uma amostra de doze pacientes com TDM, Keedwell et al. (2005) encontraram uma correlação negativa entre a anedonia (mas não a gravidade da depressão) e as respostas do estriado ventral aos estímulos positivos. Curiosamente, esses autores também encontraram positivo correlação entre anedonia e respostas na vmPFC (BA10) e rACC (BA24 / 32). No que parece ser o único estudo de neuroimagem sobre os correlatos cerebrais da anedonia em indivíduos saudáveis, Harvey et al. (2007) não observaram correlação significativa entre anedonia e respostas ventrais estriadas a quadros positivos. Eles, no entanto, replicaram Keedwell et al. (2005) observação de um positivo correlação entre anedonia e respostas a estímulos positivos em uma região na vmPFC, estendendo-se novamente ao rACC. Além do que, além do mais, Harvey et al. (2007) descobriram que a anedonia estava associada a um volume reduzido nas regiões caudadas que se estendiam para o NAcc.

Em conjunto, estas descobertas anteriores sugerem que a anedonia pode estar associada a respostas mais fracas a estímulos positivos e redução de volume no estriado, bem como a respostas aumentadas a estímulos positivos em vmPFC / rACC. A última associação é surpreendente, uma vez que a atividade em vmPFC / rACC também está positivamente relacionada a avaliações de prazer como detalhado acima (por exemplo, de Araujo et al., 2003; Grabenhorst et al., 2008; Rolls et al., 2008; Rolls et al., 2003). É importante ressaltar que o vmPFC / rACC figura proeminentemente na rede padrão do cérebro, que é ativada durante estados de repouso e sem tarefa e torna-se desativada quando os participantes se envolvem em uma tarefa (Buckner e outros, 2008). De fato, linhas convergentes de evidências levantam a possibilidade de que associações entre anedonia e ativação relacionada à tarefa em regiões frontais mediais possam refletir diferenças individuais na atividade do estado de repouso.

Em primeiro lugar, a depressão tem sido associada a uma atividade disfuncional em repouso na vmPFC / rACC, com alguns estudos relatando diminuição (por exemplo, Drevets e outros, 1997; Ito et al., 1996; Mayberg et al., 1994) e outros aumentaram (por exemplo, Kennedy et al., 2001; Videbech et al., 2002), e diminuiu a atividade de RACC em repouso para prever uma resposta pobre ao tratamento (Mayberg et al., 1997; Mülert et al., 2007; Pizzagalli et al., 2001). Em segundo lugar, usando PET e medições da atividade eletroencefalográfica (EEG), Pizzagalli et al. (2004) relataram diminuição da atividade de repouso (isto é, redução do metabolismo da glicose e aumento da atividade do delta) no ACC subgenual (BA 25) em pacientes com melancolia - um subtipo depressivo caracterizado por distúrbios psicomotores e anedonia generalizada. Finalmente, várias condições e doenças caracterizadas pela redução da atividade da PFC medial em repouso estão associadas à redução da desativação do PFC medial induzida pela tarefa (Fletcher et al., 1998; Kennedy et al., 2006; Lustig et al., 2003) e descobertas recentes Grimm et al. (2008) indicam que isso também pode se aplicar à depressão. Especificamente, esses autores observaram desativações induzidas por tarefas menores em indivíduos deprimidos versus controles em diversas áreas da rede padrão, incluindo uma área que corresponde de perto às implicadas por Keedwell et al. (2005) e Harvey et al. (2007). Coletivamente, essas observações sugerem que a associação positiva aparentemente paradoxal entre a anedonia e a ativação da PFC / rACC para estímulos positivos pode ser devida a uma associação entre atividade basal reduzida nesta área e anedonia, resultando em desativações menores durante o processamento do estímulo. De acordo com o nosso conhecimento, a hipótese de uma associação entre a menor atividade de CPF / rACC em repouso e anedonia não foi testada anteriormente.

Se tal associação existe, é provável que seja evidente na banda de frequência delta do EEG. Como Knyazev (2007) recentemente observado em sua revisão dos papéis funcionais de diferentes oscilações do EEG, várias observações apoiam a idéia de que o ritmo delta é uma assinatura do processamento de recompensas e da detecção de saliência. Primeiro, estudos em animais identificaram geradores de atividade delta em nós-chave do sistema de recompensa do cérebro, como o NAcc (Leung e Yim, 1993), pallidum ventral (Lavin e Grace, 1996) e neurônios dopaminérgicos da região tegmentar ventral (Grace, 1995). Segundo, embora a atividade elétrica no corpo estriado não possa ser medida de forma não invasiva em humanos, estudos de localização de fonte de EEG implicaram regiões frontais mediais anteriores na geração de atividade delta (Michel et al., 1992; 1993). Criticamente, essas fontes se sobrepõem a regiões reciprocamente ligadas à área tegmentar ventral e emergindo de estudos de fMRI como sendo associadas a respostas de prazer autorreferidas (ver acima). Terceiro, os dados disponíveis sobre os animais sugerem que a liberação de dopamina no NAcc está associada à diminuição da atividade delta (Chang et al., 1995; Ferger e outros, 1994; Kropf e Kuschinsky, 1993; Leung e Yim, 1993; Luoh et al., 1994). Em quarto lugar, a administração de opioides e cocaína tem sido associada a mudanças na atividade delta em humanos (Greenwald e Roehrs, 2005; Reid et al., 2006; Scott et al., 1991). No entanto, em contraste com os dados em animais, foram observados aumentos em vez de decréscimos na actividade delta (ver também Heath, 1972). Considerando que essas discrepâncias aparentes entre dados animais e humanos atualmente não podem ser resolvidas, as evidências disponíveis sugerem, no entanto, que a atividade delta do EEG pode estar ligada ao processamento de recompensas. Portanto, o presente estudo visa elucidar a ligação proposta entre delta e recompensa.

Em suma, os principais objetivos da presente investigação foram: (1) examinar se a anedonia está negativa e positivamente associada à resposta de recompensa no corpo estriado ventral e na vmPFC / rACC, respectivamente, avaliada por fMRI em conjunto com um atraso de incentivo monetário tarefa conhecida por recrutar a rede de recompensas do cérebro (Dillon e outros, 2008); (2) para replicar Harvey et al. (2007) observação de uma associação inversa entre anedonia e volume estriado; (3) para investigar se a anedonia está associada com o aumento da densidade de corrente do delta do EEG em repouso (isto é, diminuição da atividade de repouso) na vmPFC / rACC; e (4) para sondar a ligação sugerida entre a atividade delta de EEG e o sistema de recompensa do cérebro (Knyazev, 2007) avaliando a correlação entre as respostas de recompensa do corpo estriado medidas por fMRI e a densidade de corrente delta do EEG em repouso na vmPFC / rACC.

Materiais e métodos

Participantes

Os dados do presente relatório derivam de um estudo maior que integra medidas comportamentais, eletrofisiológicas (EEG em repouso, potenciais relacionados a eventos) e neuroimagem (fMRI, RM estrutural), bem como genética molecular para investigar a neurobiologia do processamento de recompensa e anedonia em um amostra não clínica. Uma publicação anterior sobre esta amostra concentrou-se em dados potenciais relacionados a eventos coletados durante uma tarefa de reforço (Santesso et al., 2008), e um relatório sobre as ligações entre os genes candidatos e os dados fMRI está em preparação (Dillon, Bogdan, Fagerness, Holmes, Perlis e Pizzagalli, em preparação). Ao contrário de relatos anteriores, o objetivo principal do presente estudo foi investigar as relações entre as diferenças individuais em anedonia e (1) dados de EEG em repouso, e (2) medidas funcionais e volumétricas de regiões dos gânglios da base relacionados à recompensa. Análises secundárias objetivaram avaliar inter-relações entre as três modalidades de neuroimagem.

Em uma sessão comportamental inicial, 237 adultos saudáveis entre 18 e 40 anos de idade completaram uma tarefa de escolha forçada de duas alternativas em que a identificação correta de um dos dois estímulos foi recompensada com mais freqüência. Trabalhos anteriores em amostras clínicas e não clínicas independentes revelaram que essa tarefa de recompensa probabilística é sensível à variação na responsividade de recompensa e anedonia (Bogdan e Pizzagalli, 2006; Pizzagalli et al., 2009; Pizzagalli et al., 2005). Com base no seu desempenho na sessão inicial, 47 dos indivíduos 170 preenchendo os critérios de inclusão para o estudo atual (destro, ausência de doenças médicas ou neurológicas, gravidez, abuso atual de álcool / substâncias, tabagismo, uso de medicamentos psicotrópicos durante o último Semanas 2, ou claustrofobia) foram convidados para as sessões de EEG e fMRI (ordem de sessão contrabalançada). Os participantes foram selecionados para cobrir uma ampla gama de diferenças individuais na aprendizagem de recompensa, conforme medido pela tarefa de recompensa probabilística: especificamente, identificamos os participantes no 20% superior e inferior da distribuição da aprendizagem de recompensas e, em seguida, selecionamos os participantes restantes com a meta. alcançar um continuum na aprendizagem de recompensas que seria representativo da população em geral (para mais detalhes sobre os critérios de Santesso et al., 2008).

Destes participantes da 47, 41 (5 Afro-Americano, 5 Asiático, 29 Caucasiano, 2 outro) concordaram em participar da sessão de EEG, e 33 destes também completaram a sessão de fMRI. Todos os participantes 41 (média de idade: 21.2 anos, SD: 3.1; média de escolaridade: 14.2 anos, SD: 1.5; 20 masculino) tiveram dados de EEG em repouso utilizáveis. Dos participantes 33 que completaram as duas sessões, cinco foram excluídos das análises de fMRI devido a artefatos de movimento excessivo resultando em uma amostra de N = 28 para as análises de fMRI (média de idade: 21.5 anos, SD: 3.5; média de escolaridade: 14.5 anos, SD: 1.6; 14 masculino). Além de um participante com fobia específica e outro com transtorno depressivo menor, nenhum dos participantes apresentava transtornos psiquiátricos atuais, conforme determinado pela Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV. Havia evidências de patologia do Eixo I no passado em uma minoria de participantes (passado MDD: n = 1; Transtorno depressivo passado não especificado de outro modo: n = 1; transtorno da compulsão alimentar periódica: n = 1; passado anorexia nervosa: n = 1; abuso de álcool passado: n = 1).

Os participantes receberam aproximadamente $ 12, $ 45 e $ 80 para as sessões comportamental, EEG e fMRI, respectivamente, nos ganhos da tarefa e no reembolso do tempo gasto. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito e todos os procedimentos foram aprovados pelo Comitê de Uso de Seres Humanos da Universidade de Harvard e pelo Conselho de Revisão Interna do Hospital Geral de Massachusetts.

Procedimento

Sessão Comportamental

Tanto na sessão comportamental como na EEG, a versão curta do Questionário de Sintomas de Humor e Ansiedade (MASQ, Watson e outros, 1995) foi administrada para medir sintomas específicos de depressão (depressão anedônica, DA), sintomas específicos de ansiedade (excitação ansiosa, AA) e sintomas gerais de socorro comuns tanto à depressão quanto à ansiedade (desconforto geral: sintomas depressivos, DGD; aflição geral: sintomas ansiosos) , GDA). Estudos anteriores indicam que todas as escalas MASQ possuem excelente confiabilidade (coeficiente alfa: .85-.93 em amostras de adultos e estudantes) e validade convergente / discriminante em relação a outras escalas de ansiedade e depressão (por exemplo, Watson e outros, 1995). Na amostra atual, a confiabilidade teste-reteste entre a sessão comportamental e EEG (intervalo médio = 36.6 dias; intervalo 2 – 106 dias) das escalas AD, GDD, AA e GDA foi de .69, .62, .49, e .70, respectivamente, indicando estabilidade moderada a alta. Na presente análise, analisamos apenas os escores do MASQ da sessão comportamental para (1) demonstrar a validade preditiva das medidas de autorrelato para as medidas fisiológicas, e (2) minimizar a influência dos efeitos do estado sobre a fisiologia do MASQ correlações, assegurando que as medidas de EEG e fMRI foram obtidas em uma sessão diferente dos dados do MASQ. No entanto, resultados muito semelhantes surgiram ao analisar as médias das duas administrações MASQ (dados disponíveis mediante solicitação). Além disso, a versão estadual do Cronograma Afeto Positivo e Negativo (PANAS, Watson e outros, 1988) foi administrado nas sessões comportamental e EEG para avaliar o humor atual.

Sessão EEG em repouso

Os participantes foram instruídos a sentar e relaxar enquanto o EEG em repouso era gravado por oito minutos (4 minutos com os olhos abertos, 4 minutos com os olhos fechados em ordem contrabalançada). Posteriormente, os participantes repetiram a tarefa de recompensa probabilística usada para seleção de sujeitos durante gravações potenciais relacionadas ao evento (Santesso et al., 2008).

Sessão de ressonância magnética

Após a coleta de dados estruturais de ressonância magnética, os participantes realizaram uma tarefa de atraso de incentivo monetário (MID) durante a imagem funcional. O MID foi descrito anteriormente em uma amostra independente (Dillon e outros, 2008). Resumidamente, os participantes completaram blocos 5 de testes 24. Cada tentativa começou com a apresentação de uma das três pistas igualmente prováveis (duração: 1.5 s) que indicaram ganhos monetários potenciais (+ $), nenhum incentivo (0 $) ou perdas (- $). Depois de um intervalo entre estímulos inter-estímulos (ISI) de 3-7.5 s, foi apresentado um quadrado vermelho ao qual os participantes responderam pressionando um botão. Após um segundo ISI com tremulação (4.4 – 8.9 s), foi apresentado um feedback indicando um ganho (intervalo: $ 1.96 para $ 2.34; média: $ 2.15), sem alteração ou penalidade (intervalo: - $ 1.81 para - $ 2.19; significa - $ 2.00). Os participantes foram informados de que o seu tempo de reação (RT) para os resultados do estudo afetado alvo de tal forma que os RTs rápidos aumentaram a probabilidade de receber ganhos e diminuíram a probabilidade de receber penalidades. De fato, 50% dos testes de recompensa e perda resultaram em ganhos e penalidades, respectivamente (ver Dillon e outros, 2008, para mais detalhes). A entrega dos resultados foi desacoplada das respostas dessa maneira, a fim de permitir um design totalmente equilibrado, com um número igual de tentativas apresentando cada resultado. No entanto, para manter a credibilidade e o engajamento da tarefa, para testes que levaram a um resultado positivo (por exemplo, ganhos em testes de recompensa), o tempo de exposição alvo correspondeu ao percentual 85th de RTs coletados durante uma sessão prática do 40 administrada imediatamente antes da varredura; para os testes programados para produzir um resultado negativo (por exemplo, sem ganhos nos testes de recompensa), o tempo de exposição alvo correspondeu ao percentil 15th dos TRs da prática. A ordem de entrega dos resultados baseou-se numa sequência pré-determinada que otimizava a eficiência estatística do desenho da ressonância magnética funcional (Dale, 1999).

Coleta de Dados e Análises

Gravação EEG

O EEG de repouso foi gravado usando um sistema geodésico de canal 128 (EGI Inc., Eugene, OR) a 250 Hz com filtragem analógica 0.1-100 Hz referenciada ao vértice. As impedâncias foram mantidas abaixo de 50 kΩ. Os dados foram re-referenciados off-line para uma referência média. Depois de corrigir os artefatos de movimento ocular usando uma Análise de Componente Independente implementada no Brain Vision Analyzer (Brain Products GmbH, Alemanha), os dados foram visualmente marcados para os artefatos remanescentes e os canais corrompidos foram interpolados usando uma interpolação de spline.

Seguindo os procedimentos anteriores (por exemplo, Pizzagalli et al., 2001, 2004, 2006), Tomografia Eletromagnética de Baixa Resolução (LORETA, Pascual-Marqui et al., 1999) foi utilizado para estimar a densidade de corrente intracerebral em repouso em várias bandas de frequência. Para este fim, as análises espectrais foram realizadas primeiramente em épocas 2048-ms livres de artefatos usando uma transformada discreta de Fourier e janelas de boxcar. LORETA foi então usado para estimar a distribuição de densidade de corrente intracerebral para as seguintes bandas: delta (1.5 6.0 Hz), teta (6.5 8.0 Hz), alpha1 (8.5 10.0 Hz), alpha2 (10.5 12.0 Hz), beta1 ( 12.5 – 18.0 Hz), beta2 (18.5 – 21.0 Hz), beta3 (21.5 – 30.0 Hz) e gama (36.5 – 44.0 Hz). Com base em descobertas anteriores (por exemplo, Knyazev, 2007; Pizzagalli et al., 2004; Scheeringa e outros, 2008), a atividade delta foi a principal frequência de interesse; outras bandas de EEG foram analisadas para avaliar a especificidade de possíveis descobertas.

Em cada voxel (n = 2394; resolução voxel = 7 mm³), a densidade de corrente foi calculada como a magnitude quadrada da densidade de corrente intracerebral dentro de cada uma das oito bandas de frequência (unidade: amperes por metro quadrado, A / m²). Para cada sujeito e banda, os valores LORETA foram normalizados para uma potência total de 1 e depois transformados em log antes das análises estatísticas. As correlações Voxel-by-voxel Pearson entre MASQ AD e densidade de corrente delta transformada por log foram então calculadas e exibidas em um modelo padrão de RM (espaço MNI) após o limiar em p <001 (não corrigido).

Além das correlações voxel-por-voxel, também analisamos a densidade de corrente em vários a priori regiões de interesse (ROIs) definidas dentro do ACC. Esta abordagem foi selecionada para aumentar o poder estatístico (1), (2) permite comparações entre MASQ AD e outras escalas MASQ não-viesadas por limiares estatísticos (isto é, avaliação da especificidade dos sintomas) e (3) permitem comparações entre várias subdivisões ACC ( isto é, avaliação da especificidade da região). Para este fim, para cada sujeito e banda, a densidade de corrente média foi calculada para as seguintes subdivisões do ACC (para detalhes ver Bush e outros, 2000; Pizzagalli et al., 2006): as sub-regiões mais rostrais, “afetivas”, incluindo BA25 (17 voxels, 5.83 cm³), BA24 (12 voxels, 4.12 cm³) e BA32 (17 voxels, 5.83 cm³), e as sub-regiões mais “dorsais” cognitivas, incluindo BA32® (20 voxels, 6.86 cm³) e BA24 ′ (48 voxels, 16.46 cm³). A localização e extensão dessas subdivisões foram definidas com base nos Mapas de Probabilidade de Estrutura (Lancaster et al., 1997) e marcos anatômicos (Devinsky e outros, 1995; Vogt et al., 1995), como descrito anteriormente em detalhe (Pizzagalli et al., 2006). Em média, as estimativas da densidade de corrente de repouso foram baseadas em épocas livres de artefatos 110.7 (SD: 37.2, faixa: 37 – 174). A densidade de corrente delta transformada em log nos BAs 24, 25 e BA32 não foi associada nem ao número total de épocas livres de artefatos nem à porcentagem de épocas de olhos abertos contribuindo para as médias individuais, todas rs (39) ≤ .10, p ≥ .52.

dados de fMRI

O protocolo de geração de imagens e o fluxo de processamento da RMf foram descritos anteriormente (Dillon e outros, 2008; Santesso et al., 2008). Resumidamente, os dados de fMRI foram adquiridos num scanner 1.5 T Symphony / Sonata (Siemens Medical Systems; Iselin, NJ). Durante a imagem funcional, foram adquiridas imagens ecodoparais ponderadas em T2 * com gradiente de eco, utilizando os seguintes parâmetros: TR / TE: 2500 / 35; FOV: 200 mm; matriz: 64 × 64; Fatias 35; Volumes 222; voxels: 3.125 × 3.125 × 3 mm. Um volume estrutural MPRAGE ponderado com T1 de alta resolução foi coletado para localização anatômica e extração de ROIs estruturais usando parâmetros padrão (TR / TE: 2730 / 3.39 ms; FOV: 256 mm; matriz: 192 × 192; 128 fatias; voxels: 1.33 × 1.33 × 1 mm). O preenchimento foi usado para minimizar o movimento da cabeça.

As análises foram realizadas utilizando o FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) e FreeSurfer (Fischl et al., 2002; Fischl et al., 2004). O pré-processamento incluiu correção de movimento e tempo de corte, remoção de tendências lineares lentas, normalização de intensidade e suavização espacial com um filtro Gaussian 6 mm FWHM. Um filtro de clareamento temporal foi utilizado para estimar e corrigir a autocorrelação no ruído. Em seguida, uma função gama (destinada a modelar a resposta hemodinâmica) foi convolvida com onsets de estímulo, e o modelo linear geral avaliou o ajuste entre o modelo e os dados. Participantes com movimentos da cabeça incrementais (volume-a-volume) ou cumulativos maiores que 3.75 mm ou graus foram removidos da análise (n = 5). Para os demais participantes, os parâmetros de movimento foram incluídos no modelo como regressores de incômodo.

Para este estudo, os principais resultados de RMf de interesse foram coeficientes de regressão (pesos beta) extraídos de quatro componentes dos gânglios da base (NAcc, caudate, putamen e globus pallidus) e do rACC.¹ Esses ROIs foram estruturalmente definidos pelos algoritmos de parcela automática cortical e subcortical da FreeSurfer, que são altamente confiáveis e se comparam favoravelmente aos métodos manuais (Desikan e outros, 2006; Fischl et al., 2002; Fischl et al., 2004). Para cada participante e ROI, os pesos médios do beta foram extraídos para a entrega de ganhos monetários, multas monetárias e feedback sem alteração. Por uma questão de consistência com o trabalho anterior de neuroimagem, no qual a anedonia tem sido associada à ativação cerebral a estímulos positivos reais (Epstein et al., 2006; Harvey e outros, 2007; Keedwell et al., 2005), análises de fMRI focadas nas respostas aos resultados. A pedido de um revisor anónimo, também foram extraídos pesos beta médios para sugestões de recompensa para avaliar a especificidade das correlações com a anedonia face às fases consumativa versus antecipatória do processamento de recompensa.

Os algoritmos do FreeSurfer também fornecem informações volumétricas para cada ROI e o volume intracraniano total. Para ajustar o sexo e o volume intracraniano, zvolume intracraniano padronizado e os volumes de cada um dos ROIs dentro dos sexos e, em seguida, regrediram z-escores para cada ROI no z-escores para volume intracraniano. Essa abordagem de regressão foi selecionada para evitar a introdução de diferenças entre os sexos devido ao maior volume intracraniano em homens em relação às fêmeas. Todas as análises estatísticas para as variáveis volumétricas foram realizadas com os resíduos derivados dessas regressões.

Análise estatística

Os dados de RMf foram analisados com ANOVAs mistas utilizando Opiniões sobre o curso (ganho, não-mudança, penalidade) e Gênero (masculino, feminino) como fatores. Para as regiões dos gânglios da base, Hemisfério (esquerda, direita) e Região (NAcc, caudate, putamen, pallidus) foram adicionados como fatores adicionais dentro do assunto. A correção Greenhouse-Geisser foi utilizada quando aplicável. Correlações de Pearson e correlações parciais foram computadas para testar as principais hipóteses. As diferenças entre os coeficientes de correlação dependentes foram testadas usando a fórmula proposta por Steiger (1980). Os resultados são relatados com um nível alfa de 0.05 (bicaudal), salvo indicação em contrário. À luz dos resultados anteriores (Epstein et al., 2006; Harvey e outros, 2007), O a priori hipóteses de correlações negativas entre anedonia e (1) NAcc volume e (2) NAcc resposta às recompensas foram testados unicaudal. Análises primárias envolveram cinco correlações previstas (anedonia - volume NAcc, anedonia - resposta NACC a ganhos, anedonia - resposta rACC a ganhos, anhedonia - atividade de delta de rACC em repouso, resposta NAcc a atividade delta de rACC com ganho de descanso). Todas as outras correlações foram realizadas para testar a especificidade dos cinco principais achados; conseqüentemente, correções para múltiplos testes não foram implementadas.

Resultados

Intercorrelações das escalas MASQ e PANAS

Como mostrado em tabela 1, as escalas MASQ estavam moderadamente a altamente correlacionadas entre si e com o efeito negativo do estado PANASAS em ambas as sessões. No entanto, espelhando observações prévias (Watson e Clark, 1995), apenas o MASQ AD apresentou uma correlação negativa significativa com o efeito positivo do estado PANAS em ambas as sessões. A média e o desvio padrão do MASQ AD (ponderados por gênero) não diferiram dos valores relatados por Watson et al. (1995, tabela 1) para uma grande amostra de alunos, t(1112) = 1.28, p =. 20, F(40, 1072) = 1.07, p = .35.

Intercorrelações entre as escalas MASQ e o estado positivo e negativo afetam

Gânglios da Base e Respostas do rACC aos Ganhos e Penalidades Monetárias

Para verificar que os gânglios da base foram ativados por ganhos monetários na tarefa MID, computamos Opiniões sobre o curso × Região × Hemisfério × Gênero ANOVA. Os resultados revelaram um efeito principal significativo Opiniões sobre o curso, F(2, 51.5) = 8.00, p = .001 e um significativo Opiniões sobre o curso × Região interação, F(3.3, 85.6) = 6.97, p = .0003 (consulte Figura 2A). A priori Contrastes especificados revelaram que todas as regiões dos gânglios da base foram ativadas mais fortemente por ganhos versus feedback sem alteração, F(1, 26) ≥ 4.43, p ≤ .045. Notavelmente, apenas o NAcc foi associado à redução da atividade após penalidades em relação ao feedback sem alteração, F(1, 26) = 3.83, p = .06. Assim, através dos hemisférios e gênero, os gânglios da base foram ativados de forma confiável pelos ganhos, e somente o NAcc mostrou sinais de desativação após as penalidades em relação ao feedback sem alteração.

Média dos pesos beta (e erros padrão) em (A) as quatro regiões dos gânglios da base e (B) o rACC em resposta a ganhos monetários, feedback sem mudança e penalidades monetárias (média entre os hemisférios). Note que apenas o núcleo accumbens (NAcc) mostrou ...

Para avaliar se o ROI do rACC definido estruturalmente foi ativado por ganhos monetários, computamos Opiniões sobre o curso × Gênero ANOVA e obteve um efeito principal significativo de Opiniões sobre o curso, F(1.9, 50.4) = 5.63, p <007 (Figura 2B). A priori Contrastes especificados revelaram maior ativação para ganhos versus feedback sem mudança, F(1, 26) = 12.48, p = .002, bem como maior ativação para penalidades versus feedback sem alteração, F(1, 26) = 4.18, p = .051.

Correlatos funcionais e estruturais da Anedonia

Relação com as respostas NAcc a ganhos e penalidades

Como hipotetizado, a anedonia medida pelo MASQ AD foi negativamente associada com as respostas do NAcc aos ganhos médios entre os dois hemisférios, r(26) = −.43, p = .011, unicaudal (ver tabela 2 e Figura 3A). Não foram observadas correlações significativas entre MASQ AD e respostas relacionadas ao ganho em nenhuma das outras quatro regiões de interesse (putamen, caudate, pallidus, rACC). Destacando a especificidade destes achados, nenhuma das outras escalas MASQ se correlacionou significativamente com as respostas NAcc aos ganhos (ver tabela 2), e a correlação entre as respostas de ganho MASQ AD e NAcc permaneceu praticamente inalterada após simultaneamente separar as outras três escalas MASQ, r(23) = −.35, p = .041, unilateral. Além disso, a correlação entre as respostas do MASQ AD e NAcc aos ganhos diferiu significativamente das correlações (não significativas) entre as respostas do MASQ AD e NAcc às penalidades, r(26) = .25, p =. 20, z = 2.41, p = .016 ou feedback sem alteração, r(26) = .11, p =. 58, z = 2.30, p = .021. Embora não seja um foco principal do presente estudo, as respostas de NAcc às penalidades foram correlacionadas positivamente com os escores MASQ GDA (ver tabela 2), indicando que participantes mais ansiosos apresentaram respostas NAcc mais fortes às penalidades.²

Gráficos de dispersão para as correlações (A) entre a escala de Depressão Anedônica do Questionário de Sintomas de Humor e Ansiedade (MASQ AD) ea resposta do NAcc aos ganhos monetários, (B) entre MASQ AD e volume de NAcc corrigido para sexo e volume intracraniano ...

Correlações entre as escalas MASQ, o volume e as respostas ao feedback de Nucleus Accumbens (NAcc) e a atividade Delta de repouso nas regiões de cíngulo anterior rostral

Análises suplementares examinando as respostas às dicas de recompensa não revelaram quaisquer correlações significativas com o MASQ AD para o NAcc, r(26) = .12, p = .54 ou qualquer um dos outros quatro ROIs, |r(26) | ≤ .25, p ≥ .20. Além disso, a correlação entre as respostas do MASQ AD e NAcc aos ganhos foi significativamente mais forte do que a correlação envolvendo respostas NAcc para recompensar pistas, z = 2.03, p = .04, indicando que a associação foi específica para recompensar o consumo em vez da antecipação.

Relação com o volume NAcc

Como mostrado em tabela 2 e Figura 3B, MASQ AD apresentou uma correlação negativa com o volume NAcc (ajustado para sexo e volume intracraniano) que permaneceu significativo após simultaneamente dividir as outras três escalas MASQ, r(23) = −.38, p = .03, unilateral. Não foram observadas associações significativas entre MASQ AD e os volumes ajustados das outras regiões dos gânglios da base, .22 ≥ r(26) ≥ .02, ps ≥ .27. Além disso, o volume NAcc e as respostas de recompensa NAcc aos ganhos não foram correlacionados (tabela 2), indicando que ambas as variáveis explicaram componentes separados da variação MASQ AD (ver abaixo).

Relação com a densidade atual do delta do EEG em repouso

O cálculo das correlações voxel-por-voxel entre o MASQ AD e a densidade de corrente delta transformada por log identificou apenas um cluster de correlações positivas p <0.001. Conforme mostrado em Figura 1, este ROI funcionalmente definido (16 voxels contíguos, 5.49 cm³) foi localizado em regiões rACC que se sobrepõem a áreas emergentes de estudos de fMRI de anedonia e índices de prazer. Além disso, MASQ AD correlacionou-se positivamente com a densidade de corrente delta de repouso em cada um dos três a priori subdivisões afectivas definidas do ACC (BAs 24, 25 e 32; ver Figura 3C e tabela 2).

Análises de controle indicaram que este achado foi caracterizado por especificidade substancial. Primeiro, os escores do MASQ AD não se correlacionaram com a densidade de corrente delta nas subdivisões cognitivas mais dorsais do ACC (rs = .12 e .04 para BA24 ′ e BA32 respectively, respectivamente), destacando a especificidade da região. Segundo, todas as correlações significativas entre MASQ AD e densidade de corrente delta mostradas tabela 2 permaneceu significativa após simultaneamente dividir as outras três escalas MASQ, r(36) ≥ .33, p ≤ .042, enfatizando a especificidade dos sintomas. Em contraste, as correlações entre MASQ GDD e densidade de corrente delta em BA32 e o ROI definido funcionalmente tabela 2) deixaram de ser significativos após a eliminação parcial do MASQ AD, r(38) =. 09. Além disso, as correlações de densidade de corrente MASQ AD-delta mantiveram-se significantes depois de simultaneamente parcelarem as avaliações dos participantes sobre o estado positivo e negativo durante a administração do MASQ e o registro do EEG, r(33) ≥ .39, p ≤ .021, sugerindo que as associações observadas não foram baseadas em diferenças individuais no estado afetivo durante as sessões experimentais.³ Finalmente, como hipotetizado, as associações entre os escores do MASQ AD e a atividade de repouso do EEG foram mais fortes para a banda delta.⁴

Relação entre a densidade atual do EEG do repouso e as respostas do NAcc aos ganhos

Como mostrado em tabela 2As respostas NAcc aos ganhos, mas não as penalidades, foram negativamente correlacionadas com a densidade de corrente delta, tanto no ROI funcionalmente definido como no a priori subdivisões de rACC definidas, rs (26) ≤ −.41, ps ≤ .031. Além disso, estas correlações diferiram (1.60 ≤ z ≤ 2.62, p ≤ .11) de correlações análogas com as respostas de NAcc a penalidades, rs (26) ≤ .16, ps ≥ .42, ou sem feedback de incentivo, rs (26) ≤ .07, ps ≥ .71. Enfatizando a especificidade da associação entre a atividade do delta em repouso nas respostas do rACC e NAcc aos ganhos, nenhuma correlação emergiu entre a densidade de corrente delta no rACC e as respostas a ganhos em qualquer outra região dos gânglios basais ou respostas a pistas de recompensa no NAcc .

Controles para possíveis influências de gênero e outliers

Todas as correlações significativas tabela 2 permaneceu pelo menos marginalmente significativa (p ≤ .05, unicaudal), quando todas as variáveis foram padronizadas primeiro dentro do gênero e as correlações de postos de Spearman ao invés das correlações de Pearson foram computadas. Assim, nem as diferenças de gênero nem os outliers estavam impulsionando as associações. Além disso, nenhuma das associações significativas tabela 2 foram significativamente moderados por gênero, indicando que correlações semelhantes foram observadas para homens e mulheres.

Modelo multivariado prevendo anedonia

Para avaliar as contribuições únicas e cumulativas das várias variáveis fisiológicas à anedonia, as respostas NAcc a ganhos, volume NAcc e densidade de corrente delta de repouso no rACC (ROI funcional) foram inseridas simultaneamente em uma regressão múltipla prevendo escores MASQ. Os resultados revelaram que todas as três variáveis foram preditores significativos de anedonia (respostas NAcc a ganhos: beta = −.30, p = .05, unicaudal; Volume NAcc: beta = −.43, p = .005, unicaudal; densidade de corrente delta rACC em repouso: beta =. 37, p = .024, bicaudal). Assim, os componentes da variância MASQ AD explicados pelas três variáveis foram pelo menos parcialmente independentes, apesar da associação significativa entre as duas medidas de atividade funcional. Notavelmente, o modelo explicou 45% da variação nos sintomas anedônicos, R² =. 45, F(3, 24) = 6.44, p = .002.

Discussão

Este estudo integrou o EEG de repouso, a ressonância magnética estrutural e a fMRI para identificar os correlatos neurais da anedonia, um importante endofenótipo e fator de vulnerabilidade para transtornos psiquiátricos (por exemplo, Gooding et al., 2005; Hasler et al., 2004; Loas, 1996; Pizzagalli et al., 2005). Como hipotetizado, observamos (1) uma associação negativa entre anedonia e respostas NAcc para recompensar feedback (ie, ganhos monetários), (2) uma associação negativa entre anedonia e volume NAcc, e (3) uma associação positiva entre anedonia e EEG de repouso atividade delta (ou seja, baixa atividade de repouso) no rACC. Ao contrário de nossas hipóteses, não houve correlações entre a ativação do rACC para recompensar o feedback e a anedonia. No entanto, a atividade do delta do rACC em repouso foi negativamente associada com as respostas do NAcc aos ganhos, indicando que o ritmo delta está de fato associado à atividade induzida por estímulo no circuito de recompensa do cérebro, como sugerido por Knyazev (2007). Assim, os presentes achados fornecem novos insights sobre ambos os mecanismos cerebrais associados à anedonia e correlatos funcionais da atividade do delta do EEG.

Anhedonia e Estrutura e Função NAcc

Replicando o trabalho anterior (Epstein et al., 2006; Keedwell et al., 2005), encontramos uma correlação negativa entre os sintomas anedônicos e as respostas NAcc a estímulos positivos (ganhos monetários) medidos em uma sessão separada (em média, mais de um mês depois). Ao contrário de estudos anteriores, as análises atuais revelaram que essa associação era específica para sintomas anedônicos (versus sintomas de ansiedade ou angústia geral, conforme avaliado pelas três outras escalas MASQ), para o NAcc (versus as outras três regiões dos gânglios da base) para recompensar o feedback (versus punição e feedback neutro) e à fase consumatória (versus antecipatória) do processamento de recompensa. Esses achados mostram que a anedonia prediz respostas estriatais ventrais para recompensar estímulos não apenas em pacientes deprimidos (Epstein et al., 2006; Keedwell et al., 2005), mas também em indivíduos saudáveis, e enfatizam especificidade substancial entre respostas NAcc relacionadas à recompensa e anedonia. Fornecendo insights iniciais sobre a direção causal subjacente a esta associação, Schlaepfer et al. (2008) recentemente mostraram que a estimulação cerebral profunda no NAcc aumentou o metabolismo da glicose na região estimulada e aliviou a anedonia em três pacientes com formas de depressão resistentes ao tratamento. Em conjunto, essas observações sugerem que anormalidades funcionais no NAcc desempenham um papel importante na manifestação da anedonia.

Replicando descobertas por Harvey et al. (2007), também observamos uma associação negativa específica entre o MASQ AD (e não as outras escalas MASQ) e o volume NAcc. Em contraste com o estudo anterior, essa associação foi específica para NAcc e não se estendeu a outras regiões dos gânglios da base (por exemplo, caudado). Curiosamente, a variância da anedonia explicada pelas diferenças estruturais no NAcc não se sobrepôs à variância associada às diferenças individuais nas respostas do NAcc aos ganhos. Isso levanta a questão de saber se o componente estrutural representa a variância traço anedonia, enquanto que o componente funcional pode ser amplamente baseado em diferenças individuais estado anedonia. Pelo menos duas observações falam contra essa possibilidade. Primeiro, as respostas funcionais aos incentivos foram avaliadas em uma sessão diferente, que ocorreu, em média, mais de um mês após a administração do MASQ. Assim, apenas estados de humor de estabilidade considerável poderiam estar por trás das associações observadas. Segundo, recalculamos as correlações após a média das pontuações do MASQ AD nas sessões comportamentais e de EEG. Estas análises revelaram uma correlação aumentada para respostas NAcc a ganhos, r(26) = −.49, mas não para o volume NAcc, r(26) = −.20 (compare com os valores em tabela 2). Consequentemente, parece mais provável que as diferenças estruturais e funcionais na NAcc explorem diferentes aspectos do processamento da recompensa neural, que, no entanto, podem ser relevantes para a anedonia.

No presente estudo, somos incapazes de identificar esses aspectos separados. Além disso, mais trabalho será necessário para decompor as contribuições relativas de aspectos antecipatórios versus aspectos consumatórios do processamento de recompensas para a anedonia. No trabalho com animais, o “gosto” hedônico tem sido associado à atividade opióide de NAcc, enquanto a dopamina de NAcc parece estar mais ligada à saliência de incentivo (“querer”) e ativação comportamental (Berridge, 2007; Salamone et al., 2007) e ambos “gostar” e “querer” podem ser reduzidos em anedonia. Em nossa amostra, a correlação entre anedonia e respostas NAcc foi específica para a fase consumatória (“gostar”) ao invés de antecipatória (“querer”) do processamento de recompensa. Esse achado contrasta com dados recentes em pacientes esquizofrênicos, nos quais sintomas negativos (incluindo anedonia) foram associados a respostas ventrais estriatais a sinais antecipatórios em uma versão similar da tarefa MID (Juckel et al., 2006a, 2006b). Além de claras diferenças na composição do grupo (pacientes com esquizofrenia versus indivíduos psiquiatricamente saudáveis), as diferenças no desenho da tarefa podem explicar a discrepância entre os achados atuais e de Juckel. Especificamente, diferentemente de estudos anteriores, em que 66% dos testes de recompensa levaram a recompensar o feedback (Juckel et al., 2006a, 2006b), no presente estudo, os ganhos foram entregues em 50% dos ensaios de recompensa e, portanto, foram mais imprevisíveis. Porque as respostas do estriado foram encontradas como sendo máximas quando as recompensas são imprevisíveis (por exemplo, Delgado, 2007; O'Doherty e outros, 2004), o design atual pode ter aumentado nossa capacidade de identificar associações legais entre as respostas NAcc a ganhos e anedonia nesta amostra psiquiatricamente saudável. Com base nessas discrepâncias, acreditamos que é prematuro afirmar de forma conclusiva se a anedonia é caracterizada principalmente por disfunção nas fases antecipatória versus consumatória do processamento de recompensa. Futuros estudos usando uma variedade de tarefas experimentais e / ou manipulações farmacológicas dos sistemas de dopamina e opioides serão necessários para elucidar os papéis de “querer” e “gostar” da anedonia.

Anhedonia e Função rACC

No presente estudo, uma associação positiva entre anedonia e atividade de delta de EEG em repouso nas regiões rACC emergiu. Essa associação foi específica para anedonia (versus os outros sub-escores MASQ), para sub-regiões rostrais (versus dorsais, mais cognitivas) e para a banda de frequência delta (com exceção de correlações semelhantes mas mais fracas na banda teta; ver nota de rodapé 4) . Além disso, o cluster mostrando as correlações mais fortes entre densidade de corrente delta e anedonia se sobrepõe a regiões onde correlações entre anedonia / depressão e sinal de fMRI em resposta a estímulos agradáveis foram encontradas em trabalhos anteriores (por exemplo, Harvey e outros, 2007; Keedwell et al., 2005). Dado que as oscilações do delta de repouso estão inversamente correlacionadas com a atividade cerebral em repouso entre os indivíduos (Niedermeyer, 1993; Pizzagalli et al., 2004; Reddy et al., 1992; Scheeringa e outros, 2008), estas observações apóiam a hipótese de que a anedonia está associada à atividade cerebral tonicamente diminuída em uma área do cérebro que tem sido associada a avaliações subjetivas do prazer em resposta a estímulos de várias modalidades (de Araujo et al., 2003; Grabenhorst et al., 2008; Rolls et al., 2008; Rolls et al., 2003). Além disso, também deve ser notado que nossa observação de uma correlação positiva entre anedonia e densidade de corrente delta no ACC subgenual (BA25) emergindo da análise de ROI a priori se encaixa bem com achados anteriores de maior densidade de corrente delta (e menor atividade metabólica) em BA25 em pacientes depressivos com melancolia (ou seja, um subtipo de depressão maior, caracterizado por anedonia, Pizzagalli et al., 2004).

Em conjunto, os presentes resultados (1) indicam que a anedonia, em vez de angústia geral, ansiedade ou outros traços e estados tipicamente elevados na depressão, pode estar ligada ao funcionamento cerebral alterado no rACC e (2) sugere que a anedonia pode não ser apenas caracteriza-se pela redução da responsividade do NAcc às recompensas, mas também pela baixa atividade de repouso no rACC. A última observação é nova, mas consistente com a ampla evidência de que o rACC figura proeminentemente nos circuitos de recompensa do cérebro. Recebe inervação dopaminérgica densa (Gaspar et al., 1989) e projectos para o estriado (em especial o NAcc) e para a área ventral do tegmental (Haber et al., 2006; Öngür e Price, 2000; Sesack e Pickel, 1992). Em ratos, a estimulação do rACC aumenta os padrões de disparo contínuo em neurônios dopaminérgicos da área tegmentar ventral (Gariano e Groves, 1988; Murase e outros, 1993), e estes padrões de disparo contínuo aumentam a liberação de dopamina no NAcc (Schultz, 1998), que tem sido implicado na saliência de incentivo e ativação comportamental (ver acima). Em humanos, o rACC mostra aumentos de atividade em resposta a drogas indutoras de dopamina (Udo de Haes e outros, 2007; Völlm et al., 2004), conectividade funcional reduzida com áreas estriatais após depleção de dopamina (Nagano-Saito e outros, 2008) reduziu os sinais de aprendizagem de recompensa na depressão resistente ao tratamento (Kumar et al., 2008), e tem sido implicado em reações subjetivas de prazer (ver acima) e julgamentos de preferência (por exemplo, Paulus e Frank, 2003).

Criticamente, o rACC também é considerado um nó-chave da rede padrão do cérebro (ou seja, uma rede de regiões interconectadas ativadas durante estados de repouso e desativadas durante tarefas de engajamento, Buckner e outros, 2008), E Scheeringa et al. (2008) demonstraram que a atividade delta / theta na linha média frontal é inversamente correlacionada com a atividade na rede padrão. Assim, vistos desta perspectiva, os presentes resultados sugerem uma associação entre anedonia e atividade reduzida na rede padrão, que é pensado para “facilitar explorações mentais flexíveis e auto-relevantes - simulações - que fornecem um meio de antecipar e avaliar os próximos eventos antes deles acontecer ”(Buckner e outros, 2008p. 2). Pacientes depressivos subestimam a ocorrência de estímulos positivos apresentados a eles (por Pause et al., 2003) e antecipar menos resultados positivos num futuro próximo (MacLeod e Salaminiou, 2001; MacLeod e outros, 1997; Miranda e Mennin, 2007; Moore e outros, 2006). Essas observações levantam a possibilidade intrigante de que a redução da atividade de repouso no nó do rACC da rede padrão possa estar relacionada à dificuldade com uma mentalização positiva orientada para o futuro (isto é, subestimação de eventos positivos no passado junto com déficits na imaginação de cenários positivos para o futuro). Estudos futuros serão necessários para testar essa especulação.

Embora o rACC também fosse confiável ativado por feedback de recompensa na tarefa MID, não observamos a associação positiva esperada entre respostas de recompensa nesta área e anedonia (Harvey e outros, 2007; Keedwell et al., 2005). Observamos, no entanto, que as associações positivas entre anedonia / depressão e respostas de rACC a estímulos positivos foram relatadas de forma mais consistente no contexto geral de rACC. desativações a estímulos emocionais, com controles saudáveis e indivíduos com anedonia baixa mostrando as desativações mais pronunciadas (Gotlib et al., 2005; Grimm et al., 2008; Harvey e outros, 2007). Portanto, é possível que indivíduos com sintomas anedônicos não exibam desativações induzidas por tarefas neste nó da rede padrão do cérebro, devido à sua atividade anormalmente baixa nessa área em repouso. Esta nova hipótese, que também pode explicar as associações positivas aparentemente paradoxais entre as respostas de recompensa à anedonia e rACC observadas em alguns estudos (Harvey e outros, 2007; Keedwell et al., 2005), poderia ser prontamente testado em estudos combinando medidas de fMRI de desativação relacionada à tarefa e PET ou EEG medidas de atividade em repouso.

Atividade Delta ACC Rostral e Respostas de Recompensas NAcc

As correlações negativas robustas e específicas observadas entre a densidade de corrente delta nas subdivisões mais rostrais e afetivas do ACC e a resposta NAcc aos ganhos constituem uma nova evidência em humanos saudáveis para a hipótese de que o ritmo delta do EEG está associado ao processamento de recompensa no estriado ventral (Knyazev, 2007). A direção desse efeito é consistente com dados em animais demonstrando que a liberação de dopamina no NAcc está associada à diminuição da atividade delta (Chang et al., 1995; Ferger e outros, 1994; Kropf e Kuschinsky, 1993; Leung e Yim, 1993; Luoh et al., 1994) e com um relato recente de aumento da atividade delta relacionada ao evento na doença de Huntington pré-sintomática, um distúrbio neurológico associado a reduções acentuadas na densidade do receptor dopaminérgico de dopamina D1 e D2 (Beste et al., 2007). A especificidade do efeito para o rACC e o NAcc constitui suporte adicional para o papel hipotético do delta como um índice do processamento da recompensa neural.

Como descrito acima, o rACC é em si um nó importante do circuito de recompensa do cérebro e estudos anatômicos em macacos demonstraram que as regiões rACC projetam preferencialmente para o NAcc em comparação com outras regiões do estriado (Haber et al., 2006). Embora forneçam fortes evidências de uma ligação entre o delta e a recompensa, as descobertas atuais dos dados de EEG em repouso não falam sobre as funções precisas da atividade delta no processamento de recompensas. Cohen, Elger e Fell (2008) relataram recentemente que a atividade delta na linha média frontal diminui durante a antecipação da perda e ganha feedback e aumenta em resposta ao feedback em si, particularmente ao retorno inesperado da vitória. Esses dados sugerem mudanças opostas na atividade delta nas fases antecipatória e consumatória do processamento de recompensa e indicam como os pesquisadores poderiam capitalizar a resolução temporal superior do EEG para investigar as diferenças individuais na dinâmica do processamento da recompensa neural.

Limitações e Conclusões

Além de vários pontos fortes (por exemplo, o uso de várias técnicas de neuroimagem, maior tamanho de amostra do que os estudos anteriores), devemos também notar algumas limitações importantes. Primeiro, porque a nossa amostra consistia principalmente de jovens estudantes de graduação, continua a ser visto se os presentes achados irão generalizar para outras amostras mais heterogêneas. Segundo, embora tenhamos tomado várias precauções para controlar as influências do estado potencial na associação observada entre a anedonia e o EEG de repouso (avaliação em sessões separadas, afetação parcial do estado), não podemos descartar que o afeto do estado tenha contribuído para os presentes achados. Estudos com avaliações repetidas de EEG em repouso poderiam fornecer informações interessantes sobre a importância relativa das contribuições de estado e traço para a variação na atividade do delta do rACC (Hagemann et al., 2002). Terceiro, estudos com medições concomitantes de EEG e PET em repouso em amostras suficientemente grandes são claramente necessários para reforçar nossa interpretação das estimativas LORETA da densidade de corrente delta no rACC como um indicador inverso da atividade cerebral nessa região, dado que o acoplamento de ) o delta eo metabolismo regional da glicose podem não ser tão precisos nas amostras clínicas (Pizzagalli et al., 2004). Quarto, embora as cinco correlações testadas nas análises primárias fossem preditas a priori com base em achados anteriores e / ou argumentos teóricos, os resultados atuais aguardam replicação devido à falta de correção para comparações múltiplas. Finalmente, como em todos os estudos correlacionais, os presentes achados não implicam causalidade, ou mesmo uma direção causal. Conseqüentemente, não se sabe se o volume reduzido de NAcc, por exemplo, é um fator de vulnerabilidade ou conseqüência da anedonia. Estudos futuros usando delineamentos longitudinais, manipulações experimentais da atividade do PFC estriado e medial (por exemplo, Schlaepfer e outros, 2008), e / ou com foco na genética molecular do processamento de recompensas (por exemplo, Kirsch et al., 2006) será necessário investigar hipóteses mais refinadas sobre os substratos neurobiológicos da anedonia.

No entanto, usando uma abordagem de neuroimagem multimodal, mostramos que a anedonia está correlacionada com respostas NAcc mais fracas a ganhos monetários, volume NAcc reduzido e aumento da atividade delta EEG em repouso (isto é, atividade cerebral em repouso reduzida) em regiões rACC em uma amostra de jovens voluntários. Coletivamente, essas três medidas fisiológicas explicaram 45% de variação nos sintomas anedônicos. Tanto a anedonia como as regiões do sistema de recompensa do cérebro implicadas no presente estudo foram associadas a vários distúrbios psiquiátricos graves, incluindo depressão e esquizofrenia. Assim, nossos achados fornecem suporte adicional para a conceituação de anedonia como um promissor endofenótipo e fator de vulnerabilidade para esses distúrbios, e sugerem que novos estudos sobre as bases neurais da anedonia em indivíduos saudáveis podem ajudar a superar as limitações da atual nosologia psiquiátrica e oferecer importantes insights sobre fisiopatologia.

Agradecimentos

Esta pesquisa foi financiada por bolsas do NIMH (R01 MH68376) e NCCAM (R21 AT002974) concedidas ao DAP. Seu conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente as opiniões oficiais do NIMH, NCCAM ou do National Institutes of Health. Dr. Pizzagalli recebeu suporte de pesquisa da GlaxoSmithKline e Merck & Co., Inc. para projetos não relacionados a esta pesquisa. Jan Wacker foi apoiado por uma bolsa da G.-A.-Lienert-Stiftung zur Nachwuchsförderung em Biopsychologischer Methodik durante sua estada no Departamento de Psicologia da Universidade de Harvard.

Os autores gostariam de agradecer a Jeffrey Birk e Elena Goetz por sua ajuda hábil, Allison Jahn, Kyle Ratner e James O'Shea por sua contribuição nos estágios iniciais desta pesquisa, Decklin Foster por suporte técnico, e Nancy Brooks e Christen Deveney por seu apoio técnico. seu papel no recrutamento desta amostra.

Notas de rodapé

¹Em uma análise alternativa, obtivemos pesos beta médios para ROIs esféricos com um raio de 8 mm centrados na localização aproximada da correlação de pico entre anedonia e a resposta BOLD à estimulação positiva no CPF ventromediano esquerdo e direito (x = ± 8, y = 44, z = −7) conforme relatado por Harvey et al. (2007) e Keedwell et al. (2005). Os resultados foram muito semelhantes aos relatados aqui para o rACC.

²Destacando a especificidade deste link, esta correlação diferiu das associações não significativas observadas entre as respostas MASQ GDA e NAcc aos ganhos, r(26) = −.19, p =. 34, z = 2.07, p = .038 e feedback sem alteração, r(26) = −.00, p =. 99, z = 1.71, p = .087, e permaneceu significante após simultaneamente dividir as outras três escalas MASQ, r(23) = .41, p = .041. Apesar dessa especificidade promissora, a correlação entre as respostas MASQ GDA e NAcc às penalidades monetárias deve ser interpretada com cautela, porque não foi prevista e não alcançaria significância estatística após a correção para múltiplos testes.

³Dois participantes tinham dados faltantes em pelo menos um dos seus índices de afeto positivo e negativo do estado e, portanto, não puderam ser incluídos nesta análise.

⁴Correlações semelhantes, mas um pouco menores, surgiram entre os escores do MASQ AD e a densidade de corrente theta, rs (39) = .35, .30 e .45, para BAs 24, 25 e 32, respectivamente, p ≤ .06. Além disso, com a única exceção de uma correlação entre a densidade de corrente MASQ AD e beta1 em BA32, r(39) = .33, p = .035, não foram observadas associações significativas entre o MASQ AD e a densidade de corrente nessas áreas em nenhuma das outras bandas de frequência do EEG.

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