- Neuroimagem. 2007 Oct 15; 38 (1-9): 194 – 202.
- doi: 10.1016 / j.neuroimage.2007.06.038
PMCID: PMC2706325
Bianca C. Wittmann, Nico Bunzeck,b Raymond J. Dolan,a e Emrah Düzelb,c,⁎
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Sumário
O mesencéfalo dopaminérgico, que compreende a substância negra e a área tegmentar ventral (SN / ATV), desempenha um papel central no processamento de recompensas. Esta região também é ativada por novos estímulos, levantando a possibilidade de que a novidade e a recompensa tenham propriedades funcionais compartilhadas. Atualmente, não está claro se os aspectos funcionais do processamento de recompensa no SN / VTA, ou seja, a ativação por recompensas inesperadas e sugestões que preveem a recompensa, também caracterizam o processamento de novidades. Para abordar essa questão, conduzimos um experimento de ressonância magnética funcional durante o qual os sujeitos visualizaram sinais simbólicos que previam imagens novas ou familiares de cenas com validade 75%. Mostramos que o SN / VTA foi ativado por pistas que previam novas imagens, bem como por novas imagens inesperadas que seguiam pistas preditivas de familiaridade, uma resposta de "novidade inesperada". O hipocampo, uma região implicada na detecção e codificação de novos estímulos, mostrou uma resposta antecipada de antecipação, mas diferiu do perfil de resposta de SN / VTA em responder no resultado à novidade esperada e 'inesperada'. Em uma extensão comportamental do experimento, a lembrança aumentou em relação à familiaridade ao comparar a memória de reconhecimento atrasada para novos estímulos antecipados com novos estímulos inesperados. Estes dados revelam semelhanças nas respostas SN / VTA para antecipar a recompensa e antecipar novos estímulos. Sugerimos que essa resposta antecipatória codifique um sinal de novidade motivacional e exploratória que, juntamente com a ativação antecipada do hipocampo, leva a uma melhor codificação de novos eventos. Em termos mais gerais, os dados sugerem que o processamento dopaminérgico da novidade pode ser importante na condução da exploração de novos ambientes.
Introdução
Registros de neurônios únicos em animais e estudos recentes de ressonância magnética funcional (fMRI) em humanos fornecem evidência convergente de que a região do mesencéfalo SN / VTA é ativada não apenas pela recompensa (Schultz, 1998) mas também por novos estímulos, mesmo na ausência de reforço (Schultz et al., 1997; Schott et al., 2004; Bunzeck e Duzel, 2006). Ativação SN / VTA por novidade levanta a possibilidade de que a novidade possa ter propriedades recompensadoras intrínsecas. Se assim for, as características do processamento de recompensa, como a mudança temporal das respostas no condicionamento, também devem se manter no processamento da novidade. Nos paradigmas de antecipação de recompensas, os neurônios dopaminérgicos codificam a previsão de recompensa quando a contingência entre um estímulo preditivo e a subsequente entrega de recompensa foi aprendida. Especificamente, esses neurônios respondem ao primeiro preditor confiável de recompensa, mas não mais ao recebimento de recompensa (Ljungberg et al., 1992; Schultz et al., 1992, 1997; Schultz, 1998). Se o processamento de novidades no SN / VTA também mostra que essas propriedades relacionadas à recompensa não são claras.
O hipocampo é fundamental na formação de memórias episódicas de longo prazo para novos eventos (Vargha-Khadem et al., 1997; Duzel e outros, 2001) e acredita-se que forneça a entrada principal para um sinal de novidade em SN / VTA (Lisman e Grace, 2005). A dopamina liberada pelos neurônios SN / VTA, por sua vez, é crítica para estabilizar e manter a potenciação de longo prazo (LTP) e a depressão de longo prazo (LTD) na região do hipocampo CA1 (Frey et al., 1990, 1991; Huang e Kandel, 1995; Sajikumar e Frey, 2004; Limão e Manahan-Vaughan, 2006; para uma revisão veja Jay, 2003). Dados de ressonância magnética funcional mostraram que SN / VTA e ativação hipocampal da articulação estão associados à formação bem-sucedida de memória de longo prazo (Schott et al., 2006) e melhora relacionada à recompensa na codificação de novos estímulos (Wittmann et al., 2005; Adcock et al., 2006). À luz de tais evidências convergentes, modelos recentes de formação de memória dependente de hipocampo enfatizam uma relação funcional entre a detecção de novidade no hipocampo e o aumento da plasticidade hipocampal pela modulação dopaminérgica induzida por novidade, advinda da SN / VTA (Lisman e Grace, 2005). Portanto, a questão se o SN / VTA é ativado antecipando a novidade vai além de uma compreensão conceitual da relação entre novidade e recompensa para abranger mecanismos de plasticidade hipocampal. Além disso, foi recentemente sugerido que a compreensão da relação entre novidade e processamento de recompensa em SN / VTA pode revelar ligações entre motivação, comportamento de busca de novidade e exploração (Bunzeck e Duzel, 2006; Knutson e Cooper, 2005).
Nós investigamos respostas antecipatórias a estímulos novos e familiares em um paradigma de fMRI modelado em procedimentos de antecipação de recompensa (FIG. 1). Quadrados coloridos serviam como pistas que previam a apresentação subsequente de imagens novas ou previamente familiarizadas de cenas. Os indivíduos foram instruídos a atender a cada sugestão e, então, indicar com a maior rapidez e precisão possível, se a imagem subseqüente era familiar ou nova. Como o experimento fMRI exigiu um grande número de tentativas, também conduzimos uma versão puramente comportamental na qual os números experimentais eram mais ideais para avaliar como o desempenho da memória episódica foi afetado pela antecipação da novidade usando um paradigma lembrar / saber (Tulving, 1985).
Procedimentos experimentais
Assuntos
Quinze adultos saudáveis (idade média [± DP] 24.5 ± 4.0 anos, todos destros, 7 homens) participaram do experimento. Todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido para participar, e o estudo estava de acordo com as diretrizes do comitê de ética da Universidade de Magdeburg, Faculdade de Medicina.
Paradigma experimental
Usamos 245 fotografias de paisagens em escala de cinza com luminância normalizada. Os participantes receberam instruções por escrito, incluindo impressões de cinco fotos que foram selecionadas para familiarização. Antes de entrar no scanner, cada uma dessas imagens foi apresentada oito vezes na tela do computador em ordem aleatória (duração: 1500 ms, ISI: 1200 ms) enquanto os participantes eram orientados a assistir com atenção. No scanner, foram coletadas imagens anatômicas e funcionais. Os participantes se envolveram em 12 sessões de 5.7 min de duração, cada uma contendo 40 tentativas de 4.5–12 s de duração. Durante cada ensaio, os participantes viram um quadrado amarelo ou azul (1500 ms), indicando com 75% de precisão se a imagem a seguir seria familiar ou nova (ver FIG. 1A para tarefas e instruções). Após um atraso variável (0-4.5 s), uma imagem da categoria prevista foi mostrada em 75% dos ensaios, e uma imagem da categoria imprevista, romance seguindo uma dica de familiaridade e familiar após uma dica de novidade, foi mostrada em 25 % das tentativas (1500 ms). Ambas as categorias foram mostradas com a mesma frequência. Os participantes indicaram com um pressionamento rápido de botão (indicador direito ou esquerdo ou dedo médio) se a imagem era da categoria familiar ou não. Seguiu-se uma fase de fixação de duração variável (1.5–4.5 s). As cores de sinalização associadas a cada categoria de imagem foram contrabalançadas entre os participantes, bem como a mão que responde e a atribuição dos dedos às categorias.
procedimentos de fMRI
Adquirimos 226 imagens ecoplanares (EPI) por sessão em um scanner 3 T (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Alemanha) com TR de 1.5 se TE de 30 ms. As imagens consistiram em 24 cortes ao longo do eixo longitudinal do mesencéfalo (matriz 64 × 64; campo de visão: 19.2 cm; tamanho do voxel: 3 × 3 × 3 mm) coletados em uma sequência intercalada. Este volume parcial cobriu o hipocampo, amígdala, tronco cerebral (incluindo diencéfalo, mesencéfalo, ponte e medula oblonga) e partes do córtex pré-frontal. O ruído do scanner foi reduzido com protetores de ouvido e os movimentos da cabeça dos indivíduos foram minimizados com almofadas de espuma. A sequência de estímulos e o tempo foram otimizados para eficiência em relação à separação confiável de respostas hemodinâmicas relacionadas a sugestões e resultados (Hinrichs et al., 2000). Uma sequência EPI de recuperação de inversão (IREPI) foi adquirida para cada sujeito para melhorar a normalização. Os parâmetros de varredura foram os mesmos da sequência do EPI, mas com cobertura total do cérebro.
O pré-processamento e a análise de dados foram realizados usando o software Statistical Parametric Mapping implementado em Matlab (SPM2; Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, London, UK). As imagens de EPI foram corrigidas para o tempo de corte e movimento e, em seguida, normalizadas espacialmente para o modelo do Montreal Neurological Institute, dobrando o IREPI anatômico do sujeito para o modelo de SPM e aplicando esses parâmetros às imagens funcionais, transformando-as em voxels de 2 × 2 × 2 mm. Em seguida, foram alisados com um kernel gaussiano de 4 mm.
Para análise estatística, os dados foram escalonados por voxel-por-voxel em sua média global e high-pass filtrada. A atividade relacionada ao estudo para cada indivíduo foi avaliada através da convolução de um vetor de testes iniciais com uma função de resposta hemodinâmica canônica e seus derivados temporais (Friston e outros, 1998). Um modelo linear geral (GLM) foi especificado para cada participante para modelar efeitos de interesse usando dois onsets por tentativa, um para início de sinalização e um para início de resultado (covariates foram: novidade, sugestão de familiaridade, resultado esperado / inesperado, esperado / desfecho familiar inesperado) e seis covariáveis sem interesse em capturar artefatos relacionados ao movimento residual. Os seguintes contrastes foram analisados: sugestões novas versus familiares, resultados novos versus resultados familiares, resultados inesperados versus esperados, resultados novos inesperados versus esperados e resultados familiares inesperados versus esperados. Depois de criar mapas estatísticos paramétricos para cada participante, aplicando contrastes lineares às estimativas dos parâmetros, foi realizada uma análise de efeitos aleatórios de segundo nível para avaliar os efeitos do grupo. Dada a nossa hipótese a priori de ativação dos sistemas de recompensa e hipocampo, os efeitos foram testados para significância em uma amostra t-testes a um limiar de p <0.005, não corrigido e um tamanho mínimo de cluster de k = 5 voxels, salvo indicação em contrário. A correção esférica de pequeno volume foi então realizada centrada nos voxels de pico, usando diâmetros correspondentes ao tamanho das estruturas [7.5 mm para ativações no hipocampo anterior (ver Lupien et al., 2007) e 4.5 mm para ativações na substância negra (ver Geng et al., 2006)]. Os valores beta dos voxels de pico na substância negra e hipocampo foram extraídos e corrigidos com o valor do HRF para o nível geral de ativação no ensaio para produzir a porcentagem de mudança de sinal. Todas as médias comportamentais são fornecidas como valores médios ± erro padrão da média (SEM).
Para localizar a atividade mesencéfalo, os mapas de ativação foram sobrepostos em uma imagem média das imagens de transferência de magnetização (MT) espacialmente normalizadas 33 adquiridas previamente (Bunzeck e Duzel, 2006). Nas imagens MT, a substância negra pode ser facilmente distinguida das estruturas vizinhas (Eckert et al., 2004). Para auxiliar a localização das ativações, os picos de voxels de cada contraste foram transferidos para o espaço de Talairach (Talairach e Tournoux, 1988) usando a função Matlab mni2tal.m (Matthew Brett, 1999) e combinados com áreas anatômicas usando o software Talairach Daemon Client (Lancaster et al., 2000; Versão 1.1, Research Imaging Center, Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas em San Antonio). Todas as coordenadas estereotáxicas são dadas no espaço de Talairach.
Avaliação de memória separada
Em um estudo de acompanhamento comportamental separado, motivado pelos achados da fMRI, os participantes do 12 (2 male) completaram os mesmos procedimentos de antecipação de familiarização e novidade que foram implementados para o experimento de fMRI. O experimento comportamental foi separado do experimento fMRI porque a duração e o número de estímulos na fMRI foram otimizados para melhorar a qualidade do sinal, mas muito extensos para permitir que o desempenho da memória permanecesse acima do acaso. Portanto, para facilitar a memorização no experimento comportamental, o número de ensaios contendo novas imagens esperadas foi reduzido para 120, o número de imagens novas inesperadas para 40. Um dia após a sessão do estudo, os participantes completaram um teste de memória contendo todas as fotos novas da 160 da fase de estudo (agora fotos 'antigas') e 80 novas imagens distratoras que os participantes não tinham visto antes (FIG. 1B). Nesta parte do estudo, os participantes tomaram duas decisões consecutivas para cada imagem, ambas marcadas pelo texto apresentado abaixo da imagem. A primeira decisão foi fazer um julgamento "antigo / novo", a segunda decisão foi um "lembrar / saber / adivinhar" (após uma resposta "antiga") ou um "certo / adivinhar" (após uma resposta "nova") julgamento. O tempo foi individualizado, com limite de tempo para as decisões de 3 se 2.5 s, respectivamente, seguido de uma fase de fixação de 1 s antes da apresentação da próxima foto.
Consistentes
Resultados Comportamentais
Para a fase de estudo, uma ANOVA 2 × 2 × 2 nos tempos de reação dos participantes em ensaios corretos com os fatores categoria de imagem (novo / familiar), expectativa (esperado / inesperado) e grupo (grupo verificado / grupo de memória) mostrou os efeitos principais de categoria de imagem e expectativa e uma interação entre grupo e efeito de categoria de imagem (ver tabela 1 por tempos de reação; efeito de categoria: F[1,25] = 31.57, p <0.001; efeito de expectativa: F[1,25] = 8.47, p <0.01; efeito de interação: F[1,25] = 5.49, p <0.05). Post hoc emparelhado t-testes confirmaram que os tempos de reação tanto para as imagens familiares esperadas quanto para as novas imagens esperadas foram significativamente mais curtos do que para as imagens inesperadas correspondentes (p <0.01 e p <0.05, respectivamente). Os tempos de reação para as imagens familiares esperadas e inesperadas foram significativamente mais curtos do que para as imagens de romance correspondentes (p <0.001 e p = 0.001, respectivamente). O efeito de interação não resultou de um efeito de categoria significativo em apenas um grupo de participantes, como t-testes comparando tempos de reação a quadros novos e familiares foram significativos para ambos os grupos (p <0.05 para o grupo verificado e p <0.001 para o grupo de memória). Esses resultados confirmam que os participantes prestaram atenção às dicas e as usaram para obter uma vantagem comportamental para a discriminação de imagens novas e familiares. As taxas de resposta correta não diferiram entre as categorias ou entre os grupos (média para imagens novas esperadas: 95.1% ± 3.7%, para imagens novas inesperadas: 94.1 ± 3.6%, para imagens familiares esperadas: 93.8% ± 3.9% e para imagens familiares inesperadas : 93.4% ± 3.5%).
Em seguida, analisamos os resultados do teste de memória que foi realizado 1 dia após a fase de estudo no acompanhamento comportamental. Uma ANOVA de dois fatores com a memória de fatores (taxas de recordação corrigida / conhecida) e antecipação de novidade (esperada / inesperada) mostrou um efeito de interação (F[1,11] = 5.66, p <0.05). Post hoc emparelhado t-teste revelou uma diferença significativamente maior entre as taxas corrigidas de lembrar / saber para imagens de romance esperadas (8.9 ± 5%) do que inesperadas (0.9 ± 4%) (p <0.05; para taxas de resposta veja tabela 2). Posteriormente emparelhado t-testes confirmaram que nem a taxa de memória corrigida vs. taxa de conhecimento corrigida nem a taxa esperada vs. inesperada sozinhas eram significativamente diferentes. A proporção de suposições não diferiu entre as categorias (11.1 ± 2.3% para imagens esperadas e 12.3 ± 2.4% para imagens inesperadas).
Também analisamos as contribuições de lembrança e familiaridade sob uma hipótese de independência com base em um modelo amplamente aceito (Yonelinas et al., 1996), de acordo com a qual a rememoração representa um processo de limiar dependente do hipocampo enquanto que a familiaridade representa um processo de detecção de sinal que pode ser suportado na ausência de um hipocampo intacto. A recordação foi estimada subtraindo a taxa de lembretes de alarmes falsos (RFA) da taxa de recordação. A familiaridade foi estimada calculando primeiro as respostas de familiaridade (FR, veja a equação abaixo) e depois obtendo o valor d-primo correspondente.
Para poder comparar as estimativas de recordação (RE), que são proporções de resposta em percentagem, e estimativas de familiaridade (FE), que são d'valores, ambas as medidas foram transformadas em z-scores antes das análises estatísticas. Uma ANOVA de dois fatores com a memória de fatores (estimativa de recoleção / estimativa de familiaridade) e antecipação de novidade (esperada / inesperada) confirmou o efeito de interação obtido na ANOVA sobre as taxas de resposta (F[1,11] = 5.78, p <0.05).
resultados de fMRI
Sinais que levam à antecipação de novas imagens, em contraste com a antecipação de imagens familiares, levaram a uma atividade significativamente maior em áreas do cérebro que formam o sistema dopaminérgico (estriado esquerdo; mesencéfalo direito, provavelmente o SN; Figs. 2A, B; tabela 3), áreas anteriormente associadas à antecipação de recompensas (Knutson et al., 2001a, b; O'Doherty et al., 2002; para uma revisão veja Knutson e Cooper, 2005). Para o contraste do desfecho, resultados inesperados versus esperados também ativaram o SN / VTAFigs. 4A, B; tabela 4). Este padrão de ativação assemelha-se a um padrão de ativação observado no mesencéfalo dopaminérgico com paradigmas de recompensa onde os neurônios dopaminérgicos relatam um erro de predição na recompensa (Schultz et al., 1997). Em contraste, a atividade em resposta a pistas de familiaridade e imagens familiares inesperadas versus esperadas não mostrou esse padrão. Assim, estes resultados demonstram paralelos entre o processamento de novidade e recompensa no SN / VTA.
No hipocampo, tanto a antecipação da novidade quanto os novos resultados foram associados à melhora da atividade bilateral em comparação com a antecipação e o resultado de estímulos familiares (Figs. 2C, D e 3; tabela 3). O hipocampo direito também era mais ativo para imagens inesperadas do que para imagens novas esperadas (Figs. 4C, D; tabela 4) Além disso, o hipocampo esquerdo (coordenadas de Talairach: - 36, - 14, - 14) mostrou maior atividade para a apresentação de todas as imagens inesperadas em contraste com todas as imagens esperadas, consistente com o processamento hipocampal da novidade contextual (Ranganath e Rainer, 2003; Bunzeck e Duzel, 2006).
Na fase de sinalização, houve uma correlação positiva significativa entre a ativação SN / VTA direita e a atividade hipocampal direita, conforme testado usando a mudança percentual média de sinal em resposta a dicas de novidade nos voxels de pico do contraste 'novidade vs. antecipação de familiaridade' sobre os participantes ( Pearson's r = 0.48, p <0.05 unilateral; FIG. 5). Assim, nossos dados indicam uma interação funcional, bem como dissociações funcionais entre o SN / VTA e o hipocampo no processamento de novidades.
Discussão
Comportamentalmente, a validade da pista foi associada a um efeito significativo nos tempos de reação dos sujeitos durante a discriminação de estímulos novos e familiares, mostrando que as pistas que previam eventos novos ou familiares foram processadas pelos sujeitos. A análise de fMRI revelou que pistas que prevêem novas imagens provocaram ativação SN / VTA significativamente maior do que pistas que prevêem estímulos familiares (Figs. 2A, B; tabela 3). Este padrão de ativação SN / VTA em resposta à novidade se assemelha a um padrão encontrado em paradigmas de recompensa onde uma resposta é vista como o mais antigo preditor de recompensa (Knutson et al., 2001a; Wittmann e outros, 2005). Outra propriedade de processamento de recompensa no SN / VTA, ou seja, aumento da atividade por inesperado em comparação com as recompensas esperadas (Schultz, 1998), também foi paralelizado por respostas SN / VTA à novidade. A ativação SN / VTA foi mais forte em resposta à apresentação inesperada em comparação com a apresentação esperada de novos itens (Figs. 4A, B; tabela 4). Note-se que é improvável que a ativação antecipada SN / VTA refletisse a contaminação do sinal hemodinâmico induzido por novos estímulos subseqüentes, já que não houve ativação de SN / VTA por novos estímulos preditos ou pistas de familiaridade, demonstrando a eficácia do protocolo de jittering.
Nossas descobertas indicam que a similaridade entre novidade e recompensa vai além de sua influência comum nos circuitos SN / VTA-hipocampo e levanta a possibilidade de que a própria novidade seja processada como recompensa. Isto é compatível com um número de observações de pesquisas em animais, incluindo dados que mostram a autoadministração reduzida de anfetamina durante a exploração de objetos novos (Klebaur et al., 2001), o desenvolvimento de preferência de lugar para ambientes contendo novos estímulos (Bevins e Bardo, 1999) e condicionamento à novidade (Reed et al., 1996). No entanto, essa relação entre novidade e recompensa não afeta inferências derivadas de protocolos tradicionais de reforço, que funcionam efetivamente com estímulos familiares. Isso explica o fato de que em muitas situações é claramente vantajoso para um agente formar associações de recompensa para itens altamente familiares. No entanto, nossos dados fornecem suporte para a idéia de que propriedades intrínsecas de recompensa de novos estímulos podem ser subjacentes a comportamentos exploratórios tipicamente observados em novos contextos e itens (Ennaceur e Delacour, 1988; Stansfield e Kirstein, 2006). Outra propriedade da codificação neuronal SN / VTA do resultado da recompensa é a codificação adaptativa (Tobler e outros, 2005), que é caracterizado por um nível diferente de resposta ao mesmo valor esperado de recompensa, dependendo das recompensas alternativas disponíveis em cada contexto. Recompensas de valor médio levam a uma resposta dopaminérgica mais alta se apresentadas no contexto com recompensas de baixo valor do que no contexto de recompensas de alto valor. Esta propriedade do processamento de recompensa SN / VTA ainda não foi replicada para novidade em humanos. De fato, há evidências de que, ao contrário da recompensa, a novidade pode não ser codificada adaptativamente na SN / VTA humana (Bunzeck e Duzel, 2006), sugerindo diferenças funcionais entre novidade e recompensa que trazem mais investigações.
O padrão de atividade relacionado ao estímulo durante o processamento de novidade no hipocampo diferiu do padrão observado no SN / VTA. Diferentemente da SN / VTA, o hipocampo mostrou maior atividade para os novos estímulos esperados (FIG. 3). Além disso, o hipocampo também foi mais ativado pela novidade contextual (Lisman e Grace, 2005) independentemente da novidade do estímulo, aparente em sua resposta à apresentação imprevisível de quadros familiares. Isto confirma os dados anteriores (Bunzeck e Duzel, 2006), incluindo os resultados que indicam uma sensibilidade desta estrutura às diferenças entre as sequências aprendidas (Kumaran e Maguire, 2006). A ativação do hipocampo por novos estímulos per se é bem compatível com o chamado modelo VTA-hippocampal loop, segundo o qual sinais de novidade do hipocampo ao SN / VTA resultam de uma comparação intrahipocampal de informações de estímulo com associações armazenadas (Lisman e Grace, 2005). Ativação hipocampal em resposta a estímulos que predizem a novidade (Figs. 2C, D; tabela 3), por outro lado, não pode ser explicado por este modelo. Sugerimos que um sinal de previsão dopaminérgico induz ativação do hipocampo via entrada dopaminérgica para CA1 (Jay, 2003), uma interpretação compatível com uma correlação significativa entre a atividade relacionada à pista na SN / VTA e no hipocampo encontrada neste estudo.
Resultados anteriores indicam que várias áreas do cérebro fora do sistema mesolímbico mostram respostas antecipatórias diferenciais em paradigmas de recompensa. Um exemplo recente é a demonstração de tais respostas no córtex visual primário V1 (Shuler e Urso, 2006). Essas respostas são hipoteticamente dirigidas pela modulação dopaminérgica. Um mecanismo similar poderia ser aplicado ao processamento da novidade. Independentemente de o mesencéfalo dopaminérgico dirigir o hipocampo ou vice-versa, a coativação do hipocampo e da SN / VTA pode estar associada ao aumento da entrada dopaminérgica no hipocampo durante a antecipação. Isso, por sua vez, poderia induzir um estado que aprimora a aprendizagem de novos estímulos, um modelo computacionalmente viável (Blumenfeld et al., 2006).
Além do processamento SN / VTA-hipocampo da antecipação da novidade, havia também outras regiões cerebrais mostrando atividade em resposta a sinais de novidade, mais notavelmente áreas no córtex frontal previamente associadas ao processamento de novidade (Daffner e outros, 2000; tabela 3) e regiões do córtex para-hipocampal (Duzel et al., 2003; Ranganath e Rainer, 2003). Como nossas hipóteses foram focadas em SN / ATV e processamento do hipocampo, uma investigação mais detalhada desses resultados está fora do escopo deste estudo. Investigações futuras da rede de novidades frontoparietais e suas interações com SN / VTA e hipocampo contribuiriam substancialmente para o crescente entendimento do processamento de novidades.
Mantendo a ideia de que a pré-ativação do hipocampo durante a antecipação facilita o aprendizado, nossos dados comportamentais mostram que as novas imagens esperadas geraram uma diferença maior de lembrança / resposta do que as novas imagens inesperadas quando a memória foi testada 1 dia depois. Uma resposta de lembrar requer a recordação do contexto do episódio do estudo e, portanto, reflete a memória episódica em contraste com o aspecto não episódico baseado na familiaridade da memória de reconhecimento (Tulving, 1985; Duzel et al., 2001; Yonelinas et al., 2002). O hipocampo tem sido associado à formação bem-sucedida de memória episódica em estudos anteriores Brewer et al., 1998; Wittmann et al., 2005; Daselaar e outros, 2006), e lesões do hipocampo foram encontrados para prejudicar principalmente o componente lembrar de reconhecimento (Duzel et al., 2001; Aggleton e Brown, 2006). Recentemente, relatamos que a memória para estímulos de previsão de recompensa também foi associada a uma maior relação lembrar / saber em comparação com estímulos que previam a ausência de recompensa (Wittmann et al., 2005), e essa melhora da memória foi associada ao aumento de SN / ATV e ativação do hipocampo em resposta a estímulos de previsão de recompensa no momento da codificação. Nossos resultados atuais estendem esses achados para incorporar um realce induzido pela SN / VTA da plasticidade do hipocampo que é estabelecido pelo mais antigo preditor de novidade. Curiosamente, dados eletrofisiológicos recentes de gravações do couro cabeludo destacam uma relação entre a atividade cerebral logo após o início de um novo estímulo e a memória episódica para esse estímulo (Otten et al., 2006). Nossos dados sugerem que a antecipação da novidade pode ser um mecanismo pelo qual a atividade do pré-estímulo poderia modular a codificação do estímulo. Nossos achados também estendem dados recentes de ressonância magnética funcional, nos quais a expectativa de recompensa e a antecipação de um estímulo emocional melhoram a memória (Adcock et al., 2006; Mackiewicz e outros, 2006).
A sobreposição funcional e anatômica entre o processamento de recompensa e novidade no SN / VTA pode servir para reforçar o comportamento exploratório, permitindo que os animais encontrem novas fontes de alimento e codifiquem sua localização, aumentando assim a sobrevivência. Uma via interessante para pesquisas futuras será determinar a relação entre antecipação de novidades e um traço de personalidade que busca novidades. Nos seres humanos, o aumento da procura de novidades está associado ao jogo e ao vício (Spinella, 2003; Hiroi e Agatsuma, 2005) levantando a possibilidade de um trade-off entre os efeitos benéficos de antecipar novidades na memória e os efeitos adversos em relação ao vício. Uma melhor compreensão da relação entre a antecipação da novidade, a formação da memória e a busca pela novidade também pode informar a pesquisa sobre os déficits de memória específicos encontrados na disfunção dopaminérgica, como a doença de Parkinson e a esquizofrenia.
Em estudos em animais unicelulares de processamento de recompensa, a observação de que o SN / VTA responde a recompensar a previsão bem como a recompensa inesperada inspirou modelos de 'diferença temporal' (TD) de processamento de recompensa (Schultz, 1998, 2002). Deve-se notar que, em nosso estudo, as ativações de RMf para antecipação de novidade e novidade inesperada foram localizadas em porções ligeiramente diferentes dentro da SN / VTA. Isso levanta a possibilidade de haver diferenças de resposta regional entre a predição de recompensa e respostas de recompensa inesperadas em animais, e que estudos de neurônio único de antecipação de novidade e novidade inesperada também podem mostrar que as respostas neuronais correspondentes estão localizadas em diferentes partes do SN. / VTA. Uma ressalva aqui é o fato de que não podemos excluir a possibilidade de que, em nosso estudo, a mesma população neuronal que respondeu à predição de novidade também respondeu à novidade inesperada.
Em resumo, nossos dados de fMRI indicam que a formação do hipocampo e o SN / VTA servem funções parcialmente diferentes na previsão e processamento da novidade. O SN / VTA processa a previsibilidade e o hipocampo da presença antecipada e real da novidade em um dado contexto. Juntamente com nossos dados comportamentais, nossos achados sugerem que a coativação de SN / VTA e hipocampo para o primeiro preditor de novidade na fase pré-estímulo leva a uma melhor formação de memória para o próximo novo estímulo. Esses achados fornecem evidências de uma relação próxima entre o processamento de recompensa e novidade de estímulo e estendem modelos recentes de interação dopaminérgica-hipocampo. Eles sublinham a importância do período de pré-estímulo para a codificação episódica. Os efeitos da novidade na codificação podem, portanto, depender da indução de um estado antecipatório no sistema de memória medial temporal, mediado por influências modulatórias das áreas do mesencéfalo dopaminérgico. No entanto, dados de ressonância magnética funcional não fornecem evidências diretas para o envolvimento de sistemas específicos de neurotransmissores. Não obstante, a fMRI é uma ferramenta valiosa para investigar a atividade relacionada a eventos no SN / VTA em humanos. A integração de abordagens genéticas moleculares em neuroimagem (Schott et al., 2006) e fMRI farmacológico pode ajudar a elucidar ainda mais o papel dos sistemas transmissores neuromoduladores no processamento de novidades humanas e a relação entre as respostas SN / VTA e a neurotransmissão dopaminérgica.
Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado por doações do Deutsche Forschungsgemeinschaft (KFO [Controle Cognitivo da Memória, TP3]). Agradecemos a Michael Scholz pela assistência com o projeto de ressonância magnética funcional, a Kolja Schiltz pela assistência com a análise de ressonância magnética funcional e a Kerstin Möhring, Ilona Wiedenhöft e Claus Tempelmann pela assistência com a ressonância magnética funcional.
Referências