Processamento de novidade mesolímbica em idosos (2007)

Sumário

O envelhecimento normal está associado à perda neuronal no mesencéfalo dopaminérgico (substância negra / área tegmentar ventral, SN / VTA), uma região que foi recentemente implicada no processamento de novos estímulos como parte de uma rede mesolímbica incluindo o hipocampo. Aqui, nós quantificamos a degeneração estrutural relacionada à idade do sistema mesolímbico usando a taxa de transferência de magnetização (MTR) e correlacionamos com respostas hemodinâmicas mesolímbicas (HRs) à novidade do estímulo. Vinte e um idosos saudáveis ​​entre os anos 55 e 77 realizaram um paradigma de excentricidade visual que permite distinguir HRs mesolímbicos de novidade de ristic, valência emocional negativa e alvo usando ressonância magnética funcional. Os HRs no SN / VTA direito e o hipocampo direito em novidade foram positivamente correlacionados tanto com o MTR SN / VTA e o MTR do hipocampo, mas não com a MTR da amígdala. No entanto, a FC da amígdala para valência emocional negativa correlacionou-se com a MTR da amígdala, mas não com a MTR em SN / VTA ou no hipocampo. Os resultados estabelecem uma relação estrutura-função em apoio de um loop hippocampal SN-VTA de novidade mesolímbica processando mostrando que a ativação hemodinâmica em SN / VTA e hipocampo para novidade é seletivamente afetada por degeneração relacionada à idade dessas estruturas.

Introdução

Há evidências convergentes de que a dopamina desempenha um papel não apenas no aprendizado por reforço, mas também na formação de memória episódica dependente do hipocampo (Lisman e Grace 2005). Em animais, a dopamina promove a potenciação do hipocampo a longo prazo (Otmakhova e Lisman 1996; Li et al. 2003; Limão e Manahan-Vaughan 2006) e depressão a longo prazo (Limão e Manahan-Vaughan 2006) na área CA1 e melhora a aprendizagem dependente do hipocampo (Gasbarri et al. 1996; Bach et al. 1999; Limão e Manahan-Vaughan 2006). A aplicação intra-hipocampal de agentes dopaminérgicos (como a anfetamina) melhora a memória espacial nas tarefas do labirinto aquático (Packard et al. 1994). Injeções intraventriculares de antagonistas seletivos dos receptores dopaminérgicos D1 / D5 levam à deterioração da habituação do comportamento exploratório quando os animais são expostos a um ambiente inicialmente novo (Limão e Manahan-Vaughan 2006). Em humanos, alterações patológicas no sistema dopaminérgico podem estar associadas a déficits de memória (Backman et al. 2000).

A evidência anatômica funcional para o papel do mesencéfalo dopaminérgico na codificação episódica vem dos achados recentes de ressonância magnética funcional (fMRI). A ativação relacionada à recompensa da substância negra / área tegmentar ventral (SN / VTA), uma região onde a neuromodulação dopaminérgica mesolímbica se origina, está associada à melhora da formação de memória de longo prazo dependente do hipocampo e possivelmente à consolidação (Wittmann et al. 2005; Adcock et al. 2006). A ativação mesencefálica relacionada à codificação também ocorre independentemente da recompensa (Schott et al. 2006). A inferência anatômica de que esta resposta funcional da SN / VTA está relacionada à neurotransmissão dopaminérgica foi reforçada por evidências genéticas recentes mostrando que um perfil de ativação relacionado a codificação nesta região é modulado por um número variável funcional de polimorfismo de repetição em tandem no transportador de dopamina Gene (DAT1) (Schott et al. 2006).

Tem sido sugerido que a relação funcional entre SN / VTA e o hipocampo é impulsionada pela novidade do estímulo (Lisman e Grace 2005). Os neurônios mesencéfalos dopaminérgicos que codificam recompensas em animais também respondem à novidade e se habituam quando os estímulos se tornam familiares sem reforço (Schultz 1998). Usando ressonância magnética funcional, recentemente observamos que também a SN / VTA humana responde à novidade do estímulo, enquanto outras formas de saliência de estímulo, como ríspida (ou desvio contextual), valência emocional negativa ou alvo de estímulos familiares, são menos eficazes (Bunzeck e Duzel 2006). Estes dados fornecem evidências em favor de um modelo recente sugerindo um loop funcional hippocampal-SN / VTA de processamento e codificação de novidade (Lisman e Grace 2005). Eles esclarecem que, na ausência de recompensa aparente, a ativação dessa alça é impulsionada pela novidade do estímulo, em vez de outras formas de saliência de estímulo. Juntamente com as evidências acima mencionadas que ligam a atividade SN / VTA à codificação bem-sucedida mesmo na ausência de recompensa (Schott et al. 2006), esses achados sugerem uma ligação entre as respostas de novidade no SN hipocampo / AVT e a formação bem-sucedida de memória episódica.

A neurotransmissão dopaminérgica sofre alterações relacionadas à idade que são relevantes para a memória episódica. Os dados de autópsia humana indicam uma diminuição relacionada com a idade de 3% em D1 de dopamina (Seeman et al. 1987; Cortes et al. 1989; Rinne et al. 1990) e receptores D2 (Seeman et al. 1987) por década. No SN, há uma perda de neurônios dopaminérgicos de 6% por década na porção medial e 2% na porção lateral ventral (Fearnley e Lees 1991). Em uma correlação de tomografia por emissão de pósitrons de fluorodopa antemortem e contagem de células neuronais pós-morte na SN, a perda neuronal foi estritamente proporcional à diminuição da disponibilidade de dopamina no estriado (Snow et al. 1993). Em adultos mais velhos, os déficits na memória episódica são melhor explicados pela ligação ao receptor D2 do que pela idade (Backman et al. 2000).

O modelo hippocampal SN / VTA prevê que a magnitude da resposta do SN / VTA e do hipocampo humano à novidade em adultos mais velhos deve ser determinada conjuntamente pela integridade dentro do SN / VTA e do hipocampo. Em contraste, dado que a amígdala não contribui diretamente para o processamento da novidade hipocampal-SN / VTA (Lisman e Grace 2005; Bunzeck e Duzel 2006), nem as respostas de novidade do SN hipocampal nem do SN / VTA devem ser correlacionadas com a integridade dentro da amígdala. Nós testamos essa hipótese usando o mesmo paradigma de novidade que induziu de forma confiável respostas hemodinâmicas (HRs) no SN / VTA e hipocampo em adultos jovens (Bunzeck e Duzel 2006) em um grupo de idosos saudáveis. A integridade estrutural do SN / VTA, do hipocampo e da amígdala de todos os participantes foi medida por meio de imagens por transferência de magnetização (MTI).

A transferência de magnetização no tecido relaciona-se à troca de magnetização de prótons entre prótons de água móveis e prótons que são imobilizados por macromoléculas (Wolff e Balaban 1989). Para atingir MTI, a magnetização de prótons macromoleculares é parcialmente saturada usando irradiação de ressonância apropriada durante a imagem ponderada em densidade de prótons padrão. A interação desses prótons macromoleculares parcialmente saturados com os prótons de água móvel em seu entorno direto atenua o sinal de água observado nas imagens. Esta redução de sinal depende das propriedades do tecido, tais como a concentração, estrutura e / ou química de macromoléculas, e teor de água, bem como em parâmetros de seqüência de imagem. Se 2 medições consecutivas com (transferência por magnetização [MT]) e sem transferência de magnetização (sem transferência por magnetização [noMT]) forem adquiridas, a chamada taxa de transferência por magnetização (MTR) pode ser calculada em voxel por voxel de acordo com: MTR = (noMT - MT) / noMT.

Reduções hipocampais de MTR foram relatadas na doença de Alzheimer (Hanyu, Asano, Iwamoto e outros. 2000; Hanyu, Asano, Kogure et al. 2000) e, em menor grau, na demência do corpo de Lewy (Hanyu et al. 2005). A fisiopatologia específica que subjaz às reduções de MTR do hipocampo nesses casos ainda não está clara, mas as reduções de MTR em pacientes com esclerose múltipla fornecem algumas pistas. Eles sugerem que as reduções na MTR podem ser observadas mesmo se outras modalidades de imagem, como T₂- e T₁imagem ponderada, não mostra nenhuma anormalidade, tornando-a particularmente sensível na detecção de anormalidades precoces de tecidos aparentemente normais, incluindo a substância branca (Iannucci et al. 2000; Traboulsee et al. 2002; Audoin et al. 2004; Fernando et al. 2005) e cortical (Fernando et al. 2005) bem como a massa cinzenta profunda (Audoin et al. 2004). As reduções de MTR na matéria branca aparentemente normal podem ser devidas à proliferação astrocitária, inflamação perivascular, desmielinização (Rademacher et al. 1999) e perda de densidade axonal (van Waesberghe et al. 1999) bem como insultos vasculares (Fazekas et al. 2005). As reduções de MTR na substância cinzenta de aparência normal podem ser devidas a anormalidades morfológicas trans-sinápticas secundárias a lesões desmielinizantes aferentes, e essa possibilidade foi recentemente apoiada pela descoberta de que a MTR cortical visual é reduzida após um incidente isolado de neurite óptica (Audoin et al. 2006). Curiosamente, esses pacientes também tiveram redução de MTRs no hipocampo, giro temporal superior, núcleos lenticulares e cerebelo, sugerindo que a MTR é sensível à degeneração neuronal trans-sináptica e às alterações morfológicas sinápticas corticais na substância cinzenta aparentemente normal após lesões aferentes da substância branca aferentes (Audoin et al. 2006).

Reduções de MTR também foram observadas no SN em pacientes com doença de Parkinson (PD) (Eckert et al. 2004; Seppi e Schocke 2005). A razão para a redução da MTR SN na DP não é totalmente compreendida. A DP é caracterizada por uma depleção seletiva de neurônios dopaminérgicos contendo neuromelanina da SN (pars compacta). A neuromelanina é a macromolécula escura insolúvel que confere a cor preta ao SN. Perda neuronal, bem como degradação do andaime da macromolécula da neuromelanina (Fasano et al. 2006) poderia levar a uma redução do MTR. É concebível que ambos os mecanismos também possam levar a alguma redução na MTR em idosos aparentemente saudáveis, que não apresentam sinais clínicos de DP.

Finalmente, em idosos saudáveis, a MTR do córtex mostra uma correlação negativa com a idade, e a redução relacionada à idade é mais forte que a da substância branca, sugerindo que a MTR é sensível a mudanças relacionadas à idade nas estruturas da substância cinzenta (Ge et al. 2002; Fazekas et al. 2005; Benedetti et al. 2006). No entanto, os dados sobre a relação entre MTR e funcionamento cognitivo no envelhecimento são escassos (por exemplo, Deary et al. 2006), e até onde sabemos, não há dados disponíveis sobre alterações relacionadas à idade da MTR no sistema mesolímbico.

Materiais e Métodos

Projeto Experimental e Tarefa

Os sujeitos mais velhos completaram os blocos 8 de um paradigma de oddball visual modificado relatado em Bunzeck e Duzel (2006). Em cada bloco, havia padrões 80, excêntricos alvo 10, excêntricos neutros 10, excêntricos emocionais 10 e excêntricos do romance 10, produzindo um total de estímulos 80 por classe excêntrica em todo o experimento (FIG. 1A). Para evitar a habituação específica da categoria e permitir a generalização de nossas descobertas sobre diferentes categorias de estímulos visuais, apresentamos fotos de rostos masculinos em uma metade da sessão e imagens que retratam cenas externas na outra metade (contrabalançadas entre os sujeitos). Escolhemos essas categorias em vez de imagens abstratas para tornar a exploração do estímulo biologicamente relevante. O estímulo alvo foi apresentado antes da sessão experimental para 4.5 s, e os sujeitos foram obrigados a fazer um simples pressionamento de botão para cada uma de suas aparições subsequentes no experimento usando o dedo indicador direito. Nenhuma resposta motora foi associada a nenhuma das outras classes de estímulos. Durante o experimento, as imagens foram apresentadas por 500 ms seguidas por uma cruz branca de fixação em um fundo cinza (valor cinza = 127) usando um intervalo interestímulo (ISI) de 2.7 s. ISI foi jittered entre −300 e + 300 ms (uniformemente distribuído). A ordem dos estímulos foi otimizada quanto à eficiência no que diz respeito à estimativa de RHs relacionadas ao estímulo (Hinrichs et al. 2000).

 

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Figura 1. Painel do 

Estímulos, desenho experimental (A) e aquisição de fatia de RMf (B). Em um paradigma excêntrico, usamos estímulos padrão, oddballs-alvo, oddballs neutros, oddballs emocionais negativos e novelballs novos - os números denotam frequência de ocorrência (em%). Em uma metade do experimento, apresentamos fotos de rostos masculinos e na outra metade cenas ao ar livre. A ordem foi contrabalançada entre os assuntos. Para cada volume de fMRI, as fatias de 24 foram adquiridas paralelamente ao mesencéfalo cobrindo o SN / VTA, hipocampo, amígdala, partes do cerebelo e córtex pré-frontal (B).

Todos os estímulos foram retirados Bunzeck e Duzel (2006). O cabelo e as orelhas dos rostos foram removidos artificialmente, e as cenas externas não incluíram rostos. Todas as imagens foram escalonadas em cinza e normalizadas para um valor médio de cinza de 127 e um SD de 75. As imagens foram projetadas no centro de uma tela, e os participantes as observaram através de um espelho montado na bobina da cabeça, subtendendo um ângulo visual de cerca de 8 °. As fotos foram tiradas de diferentes fontes (faces neutras: “The Psychological Image Collection at Stirling”, http://pics.psych.stir.ac.uk/; a face emocional negativa: [Ekman e Friesen 1976]; e a cena emocional negativa: o sistema internacional de imagens afetivas [Lang et al. 2001]). A cena emocional negativa retratou um acidente de carro com classificação negativa (sem pessoas). O desempenho da detecção de alvos foi avaliado pela análise da taxa de acertos (respostas corretas à meta) e da taxa de falsos alarmes (respostas a imagens não-alvo).

Métodos fMRI

Como em Bunzeck e Duzel (2006), fMRI foi realizada em um sistema de ressonância magnética de corpo inteiro 3-Tesla (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Alemanha) com imagem de ecoparar (EPI) usando uma bobina de cabeça de canal 8. O protocolo de aquisição e análise de dados foram como em Bunzeck e Duzel (2006). As fatias foram adquiridas paralelamente ao tronco encefálico em uma direção ímpar e intercalada. Na sessão funcional, 24 T₂* imagens ponderadas (sequência EPI) por volume com contraste dependente do nível de oxigenação sanguínea foram obtidas (tamanho da matriz: 64 × 64; 24 fatias por volume; campo de visão [FoV]: 192 × 192 mm; resolução espacial: 3 × 3 × 3 mm; gap = 0.3 mm; tempo echo [TE] = 30 ms; tempo de repetição [TR] = 1500 ms; e flip angle = 75 °). Esses volumes parciais cobriam o hipocampo, a amígdala e o tronco cerebral (incluindo o diencéfalo, o mesencéfalo, a ponte e a medula oblonga) e partes do córtex pré-frontal e do cerebelo (FIG. 1B) Para cada sujeito mais velho, os dados funcionais foram adquiridos em 4 sessões de digitalização contendo 440 volumes por sessão. Seis volumes adicionais por sessão foram adquiridos no início de cada sessão funcional e subsequentemente descartados da análise para permitir a magnetização de estado estacionário. Imagens de todo o cérebro de cada sujeito foram coletadas por T₁Seqüências de EPI (IR-EPI) preparadas por inversão ponderada de inversão (tamanho da matriz: 64 × 64; 60 fatias; FoV: 192 × 192 mm; resolução espacial: 3 × 3 × 3 mm; gap = 0.3 mm; TE = 33 ms ; TI = 1450 ms e TR = 15000 ms).

Para os jovens e adultos mais velhos, um T₁- imagem anatômica ponderada (sequência gradiente-eco estragada 3D; tamanho da matriz: 256 × 256; 124 cortes; FoV: 250 × 250 mm; resolução espacial 0.98 × 0.98 × 1.5 mm; TE = 8 ms; TR = 24 ms; e flip ângulo = 30 °) e 2 imagens ponderadas por densidade de prótons (sequência spin-eco; tamanho da matriz: 256 × 256; 48 fatias; FoV: 250 × 250 mm; resolução espacial: 0.98 × 0.98 × 3 mm; TE = 20 ms; e TR = 2600 ms) foram adquiridos para todo o cérebro de cada sujeito. Uma imagem de densidade ponderada de prótons foi adquirida com um pulso de saturação de preparação (ressonância fora de 1200 Hz, 16 ms), resultando em uma imagem de MT (FIG. 2A) e um foi adquirido sem preparar o pulso de saturação, resultando em uma imagem noT (FIG. 2B). Posteriormente, os mapas de MTR para cada sujeito (FIG. 2C) foram calculados de acordo com a seguinte equação: MTR = (noMT - MT) / noMT. Para melhorar a identificação do SN / VTA e do núcleo vermelho, as imagens de MT de todos os indivíduos mais velhos foram normalizadas espacialmente para o modelo padrão do Instituto Neurológico de Montreal (MNI) fornecido pela SPM21 e média entre os sujeitos para criar um modelo MT grupo de sujeitos (FIG. 2D). Enquanto a região SN / VTA pode ser facilmente distinguida das estruturas vizinhas nas imagens MT como uma faixa brilhante, o núcleo vermelho adjacente aparece escuro (FIG. 2A,D). Tanto o T₁imagem anatômica ponderada e as imagens ponderadas em densidade de prótons foram digitalizadas usando um sistema de RM de corpo inteiro 1.5-Tesla (Signa Horizon LX, General Electric, Waukesha, WI).

 

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Figura 2. Painel do 

Imagens anatômicas de RM. Para cada indivíduo foram adquiridas imagens de densidade de prótons 2: uma imagem de densidade de prótons com um pulso de saturação de preparação resultando em uma imagem de MT (A) e uma segunda imagem de densidade de prótons sem preparar um pulso de saturação resultando em uma imagem noT (B) Ambas as imagens foram usadas para calcular a imagem MTR do sujeito (C) (consulte Materiais e Métodos), que foi usado para determinar a integridade estrutural do SN / VTA, hipocampo e amígdala dos indivíduos. Todas as imagens de MT normalizadas de indivíduos mais velhos foram calculadas, resultando em um modelo de MT do grupo (D), que foi usado para localizar ativações dentro do SN / VTA (cercado em verde) e núcleo vermelho (cercado em vermelho).

Os dados da fMRI foram pré-processados ​​e analisados ​​estatisticamente Bunzeck e Duzel (2006) pela abordagem do modelo linear geral (Friston et al. 1994) usando o pacote de software SPM99 (Departamento de Neurologia Cognitiva da Wellcome, University College, Londres, Reino Unido) e MATLAB 6.1 (The MathWorks, Inc., Natick, MA). Todas as imagens funcionais foram corrigidas para diferenças de intensidade de fatias pares e ímpares com referência à fatia intermediária adquirida no tempo, corrigida para artefatos de movimento por realinhamento ao primeiro volume e normalizada espacialmente para um padrão T₁modelo de estatística paramétrica ponderada (SPM) (Ashburner e Friston 1999) A normalização foi realizada dobrando o IR-EPI anatômico do sujeito para o modelo SPM e aplicando esses parâmetros às imagens funcionais. As imagens foram reamostradas para 2 × 2 × 2 mm e suavizadas com um kernel gaussiano isotrópico de 4 mm de largura total e meio máximo. Os dados de fMRI da série temporal foram filtrados em highpass (cut-off 120 s) e dimensionados globalmente em voxels e varreduras em cada sessão. Um modelo estatístico para cada sujeito foi calculado aplicando uma função de resposta canônica e seus derivados temporais (Friston et al. 1998). Para capturar artefatos relacionados ao movimento residual, as covariáveis ​​6 por sessão foram incluídas (as traduções do corpo rígido 3 e as rotações 3 determinadas a partir do realinhamento inicial). Efeitos de condição regionalmente específicos foram testados empregando contrastes lineares para cada sujeito e condições diferentes. As imagens de contraste resultantes foram submetidas a uma análise de efeitos aleatórios de segundo nível. Aqui, uma amostra t-testes foram usados ​​em imagens obtidas para cada volume definido e condições diferentes. Dadas nossas hipóteses a priori, os resultados foram limitados em P <0.005 (não corrigido) e k = 3 voxel. Para verificar a localização anatômica da SN / ATV e as respostas do núcleo vermelho, os mapas de ativação foram sobrepostos no modelo MT. A localização anatômica de ativações significativas fora do mesencéfalo foi avaliada com referência ao atlas estereotáxico padrão pela superposição dos mapas do SPM em um modelo de cérebro padrão (MNI) fornecido pelo SPM99.

Para testar os efeitos de mudanças estruturais do sistema mesolímbico no processamento de novidade, hipocampo e amígdala foram definidos como regiões de interesse (ROI) usando o indivíduo T₁imagens ponderadas, e o SN / VTA ROI foi definido usando a imagem MT individual. Posteriormente, os ROIs foram transferidos para a imagem MTR individual, e o valor médio (através dos voxels) de cada ROI foi extraído resultando na MTR SN / VTA, MTR do hipocampo e MTR da amígdala. Nas análises de regressão simples de segundo nível, a idade, MTR SN / VTA, MTR do hipocampo e MTR da amígdala foram inseridos como regressores para a comparação de interesse (por exemplo, novos oddballs versus oddballs neutros).

Consistentes

Comportamentalmente, 92.1% (SD = 2.1) de todos os alvos foram detectados com um tempo médio de reação de 558 ms (SD = 68), e apenas 2.32% (SD = 2.1) de todas as outras classes de estímulos foram falsamente respondidos como alvos.

Em uma primeira análise de dados por RMf, os HRs dentro do mesencéfalo foram avaliados para as diferentes condições de interesse. Mapas estatísticos paramétricos mostram que dentro do mesencéfalo, a novidade do estímulo (novos excêntricos versus excêntricos neutros) provocou uma resposta proeminente na SN / VTA direita (FIG. 3A-C, Tabela Suplementar S1A), mas a percepção per se (excêntricos neutros versus padrões) e a valência emocional negativa (excêntricos emocionais negativos versus excêntricos neutros) não. No limiar estatístico de P = O alvo de 0.005 (não corrigido) (oddballs alvo vs. excêntricos neutros) foi associado com uma forte ativação em todo o mesencéfalo incluindo SN / VTA bilateral e núcleo vermelho bilateral. No entanto, a um limiar de P = 0.05 (corrigido), apenas o núcleo vermelho esquerdo (FIG. 3H) revelou ativação (Tabela Suplementar S1D).

 

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Figura 3. Painel do 

Padrões de ativação de FMRI. Processamento de novidade (romance oddballs vs. oddball neutro) foi associado com ativação em SN / VTA (A-C), hipocampo e córtex para-hipocampal (D, E). A valência emocional negativa (excêntricas emocionais negativas versus excêntricas neutras) ativou a amígdala direita (F) e rhythm (oddballs neutro vs. padrões) ativaram o hipocampo (G). Tanto a valência emocional quanto a consciência negativa não ativaram o SN / VTA. O alvo (oddballs alvo vs. oddballs neutros) ativou o núcleo vermelho esquerdo (H). Os mapas de ativação foram sobrepostos em um modelo de MT em (A, B, C e H) (ver Materiais e Métodos) e no T₁cérebro MNI padrão ponderado em (D, E, F e G). Os mapas de ativação foram limitados em P = 0.005 (não corrigido) exceto de (H) foram ativações foram P = 0.05 (corrigido).

No restante do volume varrido, a novidade do estímulo foi associada a uma forte resposta bilateral no hipocampo (FIG. 3D,E) e córtex para-hipocampal (FIG. 3D e Tabela Suplementar S1A). Valência emocional negativa (excêntricas emocionais negativas vs. excêntricas neutras) desencadeou ativação na amígdala direita (FIG. 3Fe Tabela Suplementar S1B), rhythm (oddballs neutro vs. padrões) ativou o hipocampo esquerdo (FIG. 3G) e córtex para-hipocampal bilateral (Tabela Suplementar S1C), e o alvo estava associado à ativação em muitas regiões do volume parcial escaneado, incluindo ambos os hipocampos. No entanto, a um limiar mais conservador (P = 0.05, corrigido), o padrão de ativação para o alvo estava restrito ao cerebelo direito, tálamo esquerdo, córtex frontal inferior bilateral, gânglios da base bilateral, ínsula bilateral, giro cingulado direito e giro pós-central esquerdo (Tabela Suplementar S1D). Finalmente, a novidade, a consciência e a meta, mas não a valência emocional negativa, ativaram várias regiões dentro do córtex pré-frontal (Tabela Suplementar S1).

Análise MTR

Uma análise de correlação dentro do grupo de adultos mais velhos (todas as correlações relatadas são correlações de Pearson bicaudais, a menos que indicado de outra forma) com as variáveis ​​SN / VTA MTR, hipocampo MTR, amígdala MTR e idade revelou uma correlação positiva entre SN / VTA MTR e hipocampo MTR (r = 0.542, P = 0.011), mas nenhuma correlação entre quaisquer outras variáveis ​​(tabela 1) Para avaliar ainda mais os efeitos do envelhecimento nas mudanças estruturais, o SN / VTA MTR e o MTR do hipocampo foram comparados entre os 24 jovens e 21 adultos mais velhos usando uma amostra independente T-teste. Houve uma redução significativa da MTR SN / VTA em idosos (bicaudal, graus de liberdade [df] = 43, P = 0.008, T = 2.8), enquanto havia apenas uma tendência (bicaudal, df = 43, P = 0.17, T = 1.4) para a redução do MTR do hipocampo (FIG. 4).

 

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Figura 4. Painel do 

Comparação de MTR entre jovens e idosos. Enquanto a MTR SN / VTA foi significativamente maior na população de adultos jovens (comparação bicaudal, P = 0.008, T = 2.8) (indicado pela estrela), o MTR do hipocampo não diferiu significativamente entre as duas populações, mas tendeu a ser maior na amostra de adultos jovens (comparação bicaudal, P = 0.17, T = 1.4). Barras de erro indicam o erro padrão da média.

Veja esta tabela: 

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tabela 1 

Coeficientes (correlação de Pearson) para as correlações entre MTR SN / VTA, MTR do hipocampo, MTR da amígdala e idade

Para avaliar a relação entre processamento de novidade e integridade estrutural - como expresso pela MTR - e processamento de novidade e idade, análises de regressão simples para o contraste de novidade ('novelballs estranhos vs. oddballs neutros') foram realizadas usando os regressores SN / VTA MTR, hipocampo MTR, amígdala MTR e idade. Os SPMs revelaram que a MTR SN / VTA se correlacionou positivamente com a novidade HR na SN / VTA (FIG. 5A) e no hipocampo direito (Tabela Suplementar S2A), a MTR do hipocampo se correlacionou positivamente com a FC de novidade no hipocampo direito (FIG. 5F e a Tabela Suplementar S2B), e a idade correlacionou-se negativamente com a FC de novidade no hipocampo direito (Tabela Suplementar S2C). Não houve correlação entre a MTR da amígdala e a FC de novidade no hipocampo ou na SN / VTA (Tabela Suplementar S2D).

 

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Figura 5. Painel do 

Correlações entre RHs e MTRs relacionados a novidades. Novidade HR em SN / VTA (A) correlacionou positivamente com SNT / VTA MTR (B) e hipocampo MTR (C) mas não a idade (D) ou MTR da amígdala (E). No hipocampo (F), a FC de novidade correlacionou-se positivamente com a NT / ATV MTR (G), hipocampo MTR (H) e negativamente com a idade (I) mas não com o MTR da amígdala (J). Os mapas de ativação foram sobrepostos no modelo de MT do grupo (A) Ou T₁cérebro MNI padrão ponderado (F) e limitado em P = 0.005 (não corrigido). Os asteriscos indicam uma correlação significativa em *P = 0.05 ou **P = 0.01 — ns abrevia “não significativo” (P > 0.05).

Um exame mais detalhado do pico de voxel no SN / VTA (FIG. 5A) (x, y, z = 0, −14, −12) que exibiram uma correlação entre a novidade HR e SN / VTA MTR e o pico de voxel no hipocampo (FIG. 5F) (10, −2, 24) que exibiram uma correlação entre a FC de novidade e a MTR do hipocampo foi então realizada. A novidade HR no SN / VTA correlacionou-se positivamente não apenas com o SN / VTA MTR (FIG. 5B) mas também com o MTR do hipocampo (FIG. 5C), sem mostrar correlação com a idade (FIG. 5D) ou MTR da amígdala (FIG. 5E). A novidade HR no hipocampo direito (FIG. 5F) correlacionou positivamente não apenas com a MTR do hipocampo (FIG. 5H) mas também com SN / VTA MTR (FIG. 5G), embora mostrando uma correlação negativa com a idade (FIG. 5I) e sem correlação com a MTR da amígdala (FIG. 5J). Além disso, o hipocampo HR e SN / VTA HR para novidade correlacionaram-se positivamente (r = 0.375, P = 0.047, unicaudal), mas não houve correlação entre a amígdala HR à novidade e o SN / VTA HR ou hipocampo FC à novidade (ambos P > 0.39). Em uma correlação parcial subsequente usando a idade como variável de controle, as correlações entre a novidade HR em SN / VTA e SN / VTA MTR (r = 0.62, P = 0.004), novidade HR em SN / VTA e hipocampo MTR (r = 0.48, P = 0.03), novidade HR no hipocampo e SN / VTA MTR (r = 0.43, P = 0.055), e novidade HR no hipocampo e hipocampo MTR (r = 0.63, P = 0.003) permaneceu significante ou aproximou-se do nível de significância (novidade FC no hipocampo e SN / VTA MTR).

A relação estrutura-função entre MTR SN / VTA e MTR hipocampal é improvável que seja um mero reflexo de um processo de matéria branca ou cinza relacionada à idade global, já que nem a MTR SN / VTA nem a MTR hipocampal mostraram uma correlação com o cinza global ou volume de substância branca dos idosos (todos P valores> 0.3). Os volumes globais individuais de matéria cinzenta e branca foram extraídos com base na T₁imagem ponderada utilizando algoritmos padrão de segmentação do cérebro SPM (Ashburner e Friston 2000).

A fim de analisar as características da FC na amígdala para as excêntricas emocionais negativas, análises de regressão simples usando o contraste “oddballs emocionais negativos versus excêntricos neutros” e as diferentes MTRs e idade como regressores foram realizadas. Nenhuma dessas análises de SPM revelou uma correlação significativa ao nível de significância de 0.005 (não corrigido). No entanto, um exame mais detalhado da FC do pico de voxel dentro da amígdala direita para valência emocional negativa (x, y, z = 28, 0, −22; ver Tabela Suplementar S1B) e o MTR da amígdala direita revelou uma correlação entre as duas variáveis ​​em um nível de significância unicaudal (r = 0.376, P = 0.046, unicaudal). Em contraste, a FC neste pico de voxel para valência emocional negativa não se correlacionou com SNT / VTA MTR, hipocampo MTR, ou idade (todos P > 0.34).

Ao contrário de nossas observações recentes em adultos jovens saudáveis ​​(Bunzeck e Duzel 2006), a detecção de alvos e a resposta motora associada foram associadas a uma FC bilateral proeminente, não apenas no núcleo vermelho, mas também na SN / VTA, incluindo aqueles voxels SN / VTA que apresentaram respostas de pico à novidade. Ao contrário da novidade, no entanto, os HRs de alvo desses voxels não se correlacionaram com a MTR SN / VTA (P ≥ 0.5), mas se correlacionou negativamente com os tempos de reação do sujeito aos alvos (r = −0.42, P = 0.056). Além disso, a novidade da FC no SN / VTA não se correlacionou com o tempo de reação (r = 0.16, P = 0.5), e não houve correlação entre a FC SN / VTA para a meta e idade (P ≥ 0.5).

Discussão

O modelo hippocampal SN / VTA prevê que a magnitude da resposta do SN / VTA e do hipocampo humano à novidade em adultos mais velhos deve ser determinada conjuntamente pela integridade dentro do SN / VTA e do hipocampo. Em contraste, dado que a amígdala não contribui diretamente para o processamento da novidade hipocampal-SN / ATV, nem as respostas de novidade do SN hippótomo nem da SN / ATV devem ser afetadas pela integridade dentro da amígdala. Este é exatamente o padrão que observamos. Ao considerar MTRs de SN / VTA, amígdala e hipocampo, observamos uma relação estrutura-função seletiva entre SN / VTA e hipocampo para processamento de novidade. As respostas de novidade em SN / VTA e hipocampo foram correlacionadas, e elas foram correlacionadas com suas respectivas MTRs (FIG. 5B,H). Mais importante, as respostas de novidades do hipocampo também foram correlacionadas com a MTR da SN / VTA (FIG. 5G), e as respostas inovadoras no SN / VTA foram correlacionadas com a MTR do hipocampo (FIG. 5C). É improvável que essa relação entre estrutura e função inter-regional reflita um efeito regional não específico de alterações de MTR, pois a MTR da amígdala não estava correlacionada com a resposta inovadora da SN / VTA (FIG. 5E) nem o hipocampo (FIG. 5J). Houve, no entanto, uma correlação fraca entre as MTRs na amígdala e a FC com a valência emocional negativa na amígdala, na ausência de qualquer correlação com as alterações da MTR na SN / ATV e no hipocampo. Essas descobertas de uma relação estrutura-função seletiva dentro do SN / VTA e do hipocampo para processamento de novidade fornecem forte suporte para um loop hippocampal SN / VTA no processamento de novidade (Lisman e Grace 2005).

A SNT / VTA MTR dos idosos foi significativamente menor do que em nosso grupo controle jovem (FIG. 4), sugerindo que nossos achados vão além de uma correlação inter-regional e são relevantes para entender as mudanças relacionadas à idade na memória. No entanto, esta redução de SNTR VTA / SNM nos idosos não se traduziu em uma correlação entre a idade e a MTR em nosso estudo. Uma explicação plausível para isso é a faixa etária relativamente estreita da nossa amostra de idosos. Sabe-se, por exemplo, que os volumes do hipocampo também não mostram correlação com a idade em amostras de idade estreita (Szentkuti et al. 2004; Schiltz et al. 2006), mas mostram uma correlação com amostras que vão desde os 20s aos 80s (Raz e Rodrigue 2006). É concebível que com uma faixa etária começando nos 20s e indo até os 80s tardios, nosso achado de uma redução significativa em adultos mais velhos também se traduziria em uma correlação entre a idade e o SN / VTA MTR.

Nossos achados levantam a questão de se mudanças estruturais e funcionais na SN / VTA e no hipocampo estão causalmente relacionadas. Dados anatômicos favorecem tal possibilidade. Primeiro, o SN / VTA projeta diretamente para o hipocampo (Lisman e Grace 2005). Segundo, embora o hipocampo não se projete diretamente para o SN / VTA, ele é a principal e talvez a única origem de um sinal de novidade para o SN / VTA (Lisman e Grace 2005). Isso ocorre porque outras regiões temporais mediais que foram implicadas na detecção de novidade (Brown e Aggleton 2001), como o córtex perirrinal, têm projeções muito fracas no estriado ventral (Friedman et al. 2002) e, por conseguinte, não se acredita que forneçam um sinal de novidade eficaz ao SN / VTA (Lisman e Grace 2005).

Como em adultos jovens saudáveis ​​(Bunzeck e Duzel 2006), o SN / VTA foi mais responsivo à novidade do estímulo do que à rialidade ou valência emocional negativa. No entanto, ao contrário de nossas descobertas anteriores em adultos jovens saudáveis ​​(Bunzeck e Duzel 2006), O SN / VTA foi significativamente ativado pelo alvo e sua resposta motora associada em idosos. A FC para targetness foi negativamente correlacionada com o tempo de reação, sugerindo que a alocação de recursos de processamento associados com SN / VTA estruturas em fazer respostas comportamentais para alvos pode refletir mecanismos compensatórios para problemas motores leves. Deve-se notar, no entanto, que em um limiar estatístico mais alto, observamos o mesmo padrão qualitativo dentro e fora do mesencéfalo que em adultos jovens saudáveis ​​(Bunzeck e Duzel 2006). Particularmente, dentro do mesencéfalo, as respostas do alvo estavam confinadas ao núcleo vermelho (FIG. 3H). Assim, parece que a alocação de SN / VTA em respostas de alvo em idosos saudáveis ​​reflete uma mudança quantitativa particularmente naqueles idosos com tempos de reação lentos, mas não uma mudança qualitativa na resposta do mesencéfalo ao objetivo. Em uma recente análise post-mortem da densidade neuronal SN, idosos saudáveis ​​sem DP apresentaram perda neuronal na SN, e essa perda foi correlacionada com sinais parkinsonianos leves, como bradicinesia e desequilíbrio na marcha (Ross et al. 2004). É possível que os tempos de reação mais lentos reflitam uma leve bradicinesia, que por sua vez está associada a um aumento do impulso para o SN / VTA na tentativa de compensar. É importante ressaltar que ainda é preciso determinar se uma tarefa que requeria uma "contagem mental" ou "registro mental" de alvos na ausência de uma resposta motora evidente levaria a uma FC do mesencéfalo diferente para alvos em jovens. e em adultos idosos.

O hipocampo e a amígdala de adultos mais velhos pareciam reter suas propriedades de resposta observadas em adultos jovens saudáveis ​​(Estranho e Dolan 2001; Yamaguchi et al. 2004; Crottaz-Herbette et al. 2005). Como em jovens adultos (Bunzeck e Duzel 2006), o hipocampo foi menos seletivo que o SN / VTA porque respondeu à novidade (FIG. 3D,E) bem como a ristic (FIG. 3G). A amígdala, por outro lado, foi a única região que respondeu significativamente à valência emocional negativa (FIG. 3F). Estudos prévios em adultos mais velhos mostraram que novos rostos medrosos comparados com rostos neutros familiares estão associados a uma ativação robusta da amígdala em idosos saudáveis ​​(Wright et al. 2006). Os dados atuais estendem esse achado, mostrando que em idosos saudáveis ​​há também uma ativação robusta da amígdala para estímulos medos familiares (rostos e cenas) quando comparados com estímulos familiares neutros (rostos e cenas).

Vários estudos anteriores investigaram mudanças relacionadas à idade no processamento de novidades usando potenciais relacionados a eventos (ERPs). Quando autorizados a atribuir voluntariamente atenção a novas imagens visuais durante a visualização individualizada, os adultos idosos de alto desempenho não mostram sinais de respostas P300 relacionadas à novidade diminuídas (Daffner et al. 2006). De fato, suas amplitudes de P300 podem até ser aumentadas possivelmente sugerindo uma orientação mais esforçada para novos estímulos em adultos mais velhos (Daffner et al. 2006). Essa noção é compatível com estudos de lesão sugerindo que o córtex pré-frontal lateral participa da geração da novidade P300 (Soltani e Cavaleiro 2000) e que idosos saudáveis ​​frequentemente apresentam menor lateralização hemisférica em tarefas cognitivas, como a codificação episódica, possivelmente indicando mecanismos compensatórios de esforço (Dolcos et al. 2002). Nossos dados são compatíveis com tal relato de estudos de ERP de processamento de novidades, uma vez que mostram respostas de novidade mesolímbica diminuídas em adultos mais velhos com SN / VTA e hipocampo menos intactos. É possível que os idosos compensem as respostas de novidade mesolímbica diminuídas por uma orientação pré-frontal mais esforçada para novos estímulos. Se verdadeiro e se a resposta de novidade P300 em adultos mais velhos estiver relacionada a tal orientação de esforço, pode-se prever que a novidade P300 nestes sujeitos deve aumentar em amplitude com MTR decrescente no SN / VTA e hipocampo. É importante ressaltar que isso pressupõe que a integridade do córtex pré-frontal durante o envelhecimento normal permite a compensação de um declínio no funcionamento mesolímbico. No entanto, isso pode não ser o caso se houver uma correlação entre a perda de funcionamento e / ou integridade pré-frontal cortical e mesolímbica.

Uma anormalidade bem replicada no processamento de novidade em idosos saudáveis ​​é a de uma diminuição da habituação da novidade P300 pela repetição (Friedman et al. 1998; Daffner et al. 2006; Weisz e Czigler 2006). Nossos dados mostram que as respostas de novidade mesolímbica são per se diminuídas em relação às mudanças estruturais na SN / VTA e no hipocampo, mas não estudamos a habituação dado que os novos oddballs em nosso estudo não foram repetidos. Nossos dados são, portanto, neutros em relação à possibilidade de que, além de serem diminuídos com MTRs menores em SN / ATV e hipocampo, as respostas inovadoras nessas regiões também mostram menor habituação.

Além do lobo temporal, uma ampla gama de registros eletrofisiológicos, estudos com pacientes (Baudena et al. 1995; Daffner et al. 2000) e estudos de imagem (Opitz et al. 1999; Clark et al. 2000) destacaram o papel dos córtices pré-frontais e orbitofrontais (Rule et al. 2002) no processamento de novidades (Yamaguchi et al. 2004). Embora os HRs para novidade, percepção e metas fossem anatomicamente diferentes dentro do nosso limitado volume de imagens, o papel do córtex frontal no processamento de novidades está além do escopo deste artigo. Um volume total de aquisição é necessário para avaliar a relação funcional entre os córtices pré-frontais e orbitofrontais e estruturas mesolímbicas durante o processamento da novidade.

Resumindo, o padrão de mudanças estruturais e funcionais relacionadas à idade observadas aqui dentro do sistema mesolímbico fornece suporte para um loop hippocampal SN / VTA de processamento de novidade. Resta agora determinar como as mudanças estruturais e funcionais nessa alça afetam o desempenho da memória episódica em adultos mais velhos. Além disso, esses achados implicam que adultos mais velhos com MTRs SN / VTA baixas e respostas mesolimbicas diminuídas à novidade podem se beneficiar da substituição dopaminérgica. A levodopa precursora da dopamina (L-DOPA) é principalmente absorvida e convertida pelos neurônios dopaminérgicos e então pode ser liberada de forma fascial na fenda sináptica, enquanto os agonistas da dopamina exercem uma ativação mais tônica dos receptores de dopamina pós-sinápticos. Assim, a L-DOPA é uma droga particularmente interessante para aumentar a liberação de dopamina em fases em resposta à novidade. Já foi demonstrado que melhora a aprendizagem de novo vocabulário através de repetições em adultos jovens saudáveis ​​(Knecht et al. 2004; Breitenstein et al. 2006) e processamento de memória de palavras (Newman et al. 1984) bem como a formação de memória motora em idosos saudáveis ​​(Floel et al. 2005, 2006). Estudos farmacológicos são necessários para avaliar os benefícios da L-DOPA e dos agonistas da dopamina em idosos com MTRs baixos na SN / VTA.

Material suplementar

Material suplementar pode ser encontrado em http://www.cercor.oxfordjournals.org/.

Agradecimentos

Este estudo foi apoiado por doações do Deutsche Forschungsgemeinschaft (Klinische Forschergruppe “Kognitive Kontrolle”, TP1) e do BMBFT (CAI) da Universidade de Magdeburg. Agradecemos a Michael Scholz pela assistência no projeto da ressonância magnética funcional e Ulrike Malecki e Ana Blanco pela assistência na aquisição de dados. Conflito de interesses: Nenhum declarado.

Referências

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   1. Adcock RA,
   2. Thangavel A,
   3. Whitfield-Gabrieli S,
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