A detecção de novidade baseia-se na sinalização dopaminérgica: evidências do impacto da apomorfina na novidade N2 (2013)

Mauricio Rangel-Gomez,^1,* Clayton Hickey,¹ Therese van Amelsvoort,² Pierre Bet,³ e Martijn Meeter¹

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Sumário

Introdução

A capacidade de responder com precisão e rapidez a novos estímulos depende de uma cascata de mecanismos neurológicos subjacentes à percepção, atenção, aprendizado e memória. . Embora a novidade do estímulo tenha recebido muito estudo, ainda não está claro como ocorre a detecção de novidades, quais estruturas estão envolvidas e quais sistemas de neurotransmissores intervêm.

Marcadores de Potenciais Relacionados a Eventos (ERP) são ideais para entender os mecanismos neuromodulatórios do processamento de novidades. Novos estímulos geralmente provocam dois componentes do ERP em sucessão: a novidade anterior N2 (N2b em Pritchard e colegas divisão do N2), e o P3, associado à atribuição de atenção ao novo estímulo , . O N2 geralmente parece refletir o processamento envolvido na detecção automática e reconhecimento de novos estímulos , , e o componente é bastante reduzido após uma única repetição de um novo estímulo . Ele foi decomposto em três subcomponentes: o N2a, N2b e N2c . Estes correspondem à negatividade de incompatibilidade (N2a), N2 anterior ou novidade N2 (N2b) e N2 posterior (N2c; ). A negatividade N2a / incompatibilidade tem uma distribuição máxima fronto-central e é pensado para refletir uma resposta neural automática para um outlier auditivo , , enquanto o N2b geralmente precede o componente P3a e é comumente eliciado na tarefa de excentricidade visual , . O último componente é considerado semiautomático, na medida em que é estimulado por estímulos excêntricos, independentemente da relevância da tarefa. , . O N2c, que geralmente precede o componente P3b, está associado a tarefas de classificação .

O componente P3 também foi dividido em dois subcomponentes: o P3a fronto-central (ou novidade P3) e o P3b centro-parietal. O P3a tem sido associado à avaliação de novos estímulos para ação comportamental subsequente e postulado como sendo um marcador de um mecanismo consciente de troca de atenção. e possivelmente um índice de distração . O P3b é, no entanto, para indexar processos relacionados ao reconhecimento do significado e significância do estímulo. , . Consistente com isso, o P3b é aprimorado para estímulos que estão relacionados a decisões ou respostas posteriores .

Vários estudos farmacológicos empregaram o N2 e o P3 para explorar a base molecular da detecção de novidades, principalmente com drogas que afetam uma ampla gama de neurotransmissores. Soltani e Cavaleiro , em uma revisão abrangente da literatura, sugerem que a amplitude do P3 desencadeado por excêntrico é dependente da operação de várias monoaminas, particularmente dopamina e norepinefrina. Consistente com isso, Gabbay e seus colegas descobriram que d-anfetamina, um agonista não seletivo de dopamina e norepinefrina, altera P3a, N100 e reorienta negatividade (RON) reatividade a novos estímulos. Os participantes com preferência para d-anfetamina apresentaram maior amplitude de P3a, redução da amplitude de N100 e redução da amplitude de RON após d-Anfetamina, quando comparados aos participantes sem preferência pelo fármaco.

Intervenções farmacológicas mais específicas têm sido utilizadas em pesquisas com animais ou em estudos nos quais os pacientes são testados em condições de uso de medicação. Na esquizofrenia, que está associada a disfunções no sistema dopaminérgico, a negatividade do desencontro (MMN) é reduzida quando os pacientes recebem tratamento neuroléptico que bloqueia as vias dopaminérgicas . Em um estudo com pacientes com doença de Parkinson (DP), a administração de L-Dopa ou agonistas dopaminérgicos não alterou as preferências de novidade, avaliadas por uma tarefa de três bandidos. Entretanto, esse achado é de difícil interpretação devido à comorbidade na amostra, que incluiu pacientes com comportamentos compulsivos impulsivos. .

Outros estudos empregaram uma abordagem correlacional, na qual a ativação em certas regiões e polimorfismos de genes de neurotransmissores foram associados a índices de processamento de novidades. Dados de Ressonância Magnética Funcional (fMRI) mostram atividade induzida por novidade em áreas mesolímbicas ricas em dopamina, como a substância negra e a área ventral tegmentar . Polimorfismos de genes relacionados à disponibilidade de dopamina (COMT) e densidade de receptores D2 (ANKK1) modulam o processamento da novidade, de modo que maior amplitude de P3a está relacionada com o balanço dessas duas variáveis . Os genes codificadores de transportadores dopaminérgicos (DAT1) também têm sido implicados na detecção de novidade de tarefa . Esses estudos sugerem que a maior disponibilidade dopaminérgica aumenta a detecção e o processamento posterior de novos estímulos. Além disso, a amplitude do P3a é reduzida quando os níveis de dopamina são baixos, como demonstrado por estudos com pacientes com doença de Parkinson. , .

No entanto, em uma revisão recente, Kenemans e Kähkönen sugerem que o efeito da manipulação da dopamina sobre os componentes relacionados à novidade, como o MMN e o P3, é fraco e que o principal efeito da dopamina é mais o processamento subcortical relacionado ao monitoramento de conflitos. Esses autores também sugerem que o efeito da dopamina é dependente do receptor, e que o agonismo dos receptores D1 / D2 está implicado na aceleração dos processos perceptivos.

Embora as evidências discutidas acima sugiram uma função para a dopamina no processamento de novidades, a natureza precisa desse papel ainda não está clara. Pode ser que a dopamina atue para criar neural sensibilidade a novos estímulos, desempenhando assim um papel crítico na detecção de novidades . Alternativamente, a atividade induzida por novidade em áreas dopaminérgicas do cérebro pode refletir reação a novos estímulos, indexando a resposta cognitiva a eventos ambientais que provavelmente são relevantes para o comportamento .

No presente estudo, manipulamos o sistema de dopamina pela administração da apomorfina agonista D1 / D2 e medimos os componentes ERP relacionados à novidade. Essa abordagem nos permite desvincular o papel da dopamina no processamento de novidades , . Os participantes completaram duas sessões experimentais, uma após a administração de apomorfina e uma após a administração de um placebo salino. A fim de determinar o envolvimento do receptor D1 / D2 no processamento de novidade, tivemos participantes completando uma tarefa de von Restorff em cada sessão, enquanto o eletroencefalograma foi registrado. Nesta tarefa, os participantes estudam uma lista de palavras, algumas das quais se destacam por causa de fonte e cor únicas. Estes são subsequentemente melhor lembrados por causa de sua relativa novidade .

Os estudos de ERP existentes sobre o processamento de novidades tendem a empregar paradigmas "estranhos" em vez da tarefa de von Restorff. Na tarefa de oddball padrão, a resposta fisiológica a estímulos não padrão raros é avaliada. Esta tarefa requer que os participantes respondam a um alvo específico que é apresentado em uma sequência de estímulos que também contém novos estímulos infrequentes e irrelevantes para a tarefa. Usamos a tarefa menos comum de von Restorff por dois motivos. Primeiro, ele fornece um índice comportamental de processamento de novidades, ou seja, taxas de recordação para novos estímulos. Em segundo lugar, as mudanças na recordação induzidas pela novidade constituem uma medida do impacto da novidade na memória e no aprendizado. Como observado acima, o estudo atual foi motivado pela ideia de que a dopamina pode impactar a aprendizagem por meio de seu papel na detecção de novidades, e nosso interesse fundamental é em como a novidade chega a impactar a aprendizagem e a memória. Assim, optamos por empregar uma tarefa que permite uma perspectiva de como a novidade impacta esses processos cognitivos subsequentes (ver também , .).

Se a ativação do receptor de dopamina D1 / D2 aumenta a sensibilidade do cérebro à novidade, nossa expectativa era de que a estimulação dos receptores de dopamina causada pela apomorfina criaria uma novidade maior, N2, para novas palavras de fonte. Se a dopamina estiver bastante envolvida na reação cognitiva subsequente, isso deve se refletir em componentes posteriores como o P3a, mas o N2 não deve ser afetado.

Consistentes

Dados Comportamentais

Figura 1 apresenta a precisão da recordação em função da novidade da fonte (romance / padrão) e da condição da droga (apomorfina / placebo). A exatidão média das condições das drogas para palavras novas foi de 30.2% e para palavras-padrão 27.3%. A análise estatística tomou a forma de uma análise de variância de medidas repetidas (RM ANOVA) com fatores de novidade e condição de droga. Isto não revelou nenhum efeito principal da condição de droga (F_1,25 = 2.27, p = 0.143), nenhum efeito principal da novidade (F_1,25 = 2.02, P = 0.174), mas, criticamente, uma interação entre os fatores (F_1,25  = 4.32, p = 0.048). Contrastes de acompanhamento demonstraram que o desempenho para novas palavras de fonte foi melhor do que para palavras de fonte padrão na condição de apomorfina (t₂₅ = 2.61, p = 0.015), mas que não houve diferença de recordação entre a fonte nova e as palavras padrão na condição de placebo (t₂₅ = 0.12, P = 0.913). Observe que os valores estatísticos para esses contrastes planejados refletem valores brutos e não corrigidos.

 

Figura 1

Dados comportamentais. A precisão (%) é apresentada no eixo y, e as barras são plotadas para novos estímulos e padrões, tanto sob apomorfina quanto placebo.

Dados ERP

Como palavras de fonte padrão não provocaram um N2 claro (veja o painel direito do Figura 2) identificamos o componente N2 com base na resposta a novos estímulos de fonte (ver painel esquerdo do Figura 2). Consistente com a literatura existente , o N2 foi máximo em locais de eletrodos fronto-centrais, correspondendo aproximadamente a Fz e FCz na convenção de nomenclatura de eletrodos 10-10. As parcelas apresentadas Figura 2 refletir os potenciais registrados nos eletrodos da linha média, aproximadamente equivalentes aos eletrodos Fz e Cz do sistema de eletrodos 10-10.

 

Figura 2

ERPs provocados por estímulos novos e padronizados após a administração de apomorfina e placebo, nos eletrodos Fz e Cz.

Conforme ilustrado no painel superior esquerdo Figura 2, o N2 observado na condição de apomorfina era tanto anterior quanto maior quando elicitado por novas palavras de fonte. O N2 sobrepõe-se a um componente positivo concorrente, o P2, que se aproxima em torno de 180 ms. No entanto, a distribuição topográfica e as diferenças de latência observadas entre as condições de droga e placebo apontam para uma modulação específica do N2.

Iniciamos a análise estatística testando a confiabilidade do deslocamento de latência N2. Isto foi conseguido através do uso de um procedimento bootstrap com jackknifed no qual a latência de início N2 foi definida como o momento em que este componente atingiu 50% de sua amplitude máxima (veja .) Esta análise demonstrou que o início N2 é mais precoce na condição de apomorfina (166 ms) do que na condição placebo (176 ms; t₂₅ = 2.19, p = 0.041).

Dado este padrão, nossa análise da amplitude do N2 é baseada em diferentes intervalos de latência para as condições de apomorfina e placebo. Para cada condição, calculamos a amplitude média observada em um intervalo 20 ms centralizado no pico do N2 . Assim, o N2 para a condição de apomorfina foi definido como a amplitude média entre 156 e 176 ms, e para a condição de placebo entre 166 e 186 ms. Os resultados mostraram um N2 de maior confiabilidade em resposta a novos estímulos de fonte na apomorfina do que na condição de placebo (t₂₅ = 2.88, p = 0.008). Vejo tabela 1.

 

tabela 1

Descrição de um experimento de controle, projetado para testar o efeito do tamanho na expressão dos componentes do ERP apresentados neste documento.

Não observamos diferenças induzidas pela droga na amplitude do P3a (∼250-350 ms. Pós-estímulo). Em contraste, o P3b eliciado por novas palavras de fontes parece menor na condição de apomorfina (painel superior esquerdo da Figura 2). A amplitude máxima do P3b foi observada nos locais dos eléctrodos posteriores e a análise estatística baseou-se no potencial médio observado a partir de 350-450 ms pós-estímulo num eléctrodo localizado numa posição correspondente ao marcador Cz na montagem 10-10. Essa análise revelou uma diminuição confiável na amplitude do P3b eliciada por novas palavras de fontes na condição de apomorfina em comparação com a condição de placebo (t₂₅ = 2.37, p = 0.026).

Discussão

Nós investigamos o papel da ativação do receptor de dopamina D1 / D2 no processamento de novos estímulos. Após a administração da apomorfina agonista D1 / D2, os participantes realizaram uma tarefa de memória envolvendo a apresentação de estímulos de palavras novas. O EEG foi registrado enquanto os participantes completavam a tarefa e nós isolamos os componentes N2 e P3a ERP anteriores induzidos por novidade.

Dado que o N2 anterior tem sido relacionado com a detecção de novidade estímulo , , e é pensado para indexar a ação de uma rede de detecção de novidades localizada em grande parte no córtex frontal , , pode ser usado como um índice de detecção de novidade no contexto de uma intervenção farmacológica que afeta o sistema de dopamina. O trabalho existente sugere que a dopamina está envolvida na detecção de novidades e, especificamente, com a velocidade dos processos perceptivos . Se a ativação do receptor D1 / D2 desempenha um papel crítico na detecção de novidades, nossa expectativa era de que a apomorfina deveria ter um impacto marcado no N2 anterior. Consistente com isso, este componente era confiável e maior no início da condição de apomorfina.

É importante ressaltar que o impacto da apomorfina no N2 anterior identificado em nosso estudo contrasta com os efeitos da apomorfina observados em trabalhos anteriores. Por exemplo, em Ruzicka et al. a administração de apomorfina a pacientes com Parkinson fez com que o N2 e P3 eliciados por estímulos auditivos-alvo fossem menores e mais tardios do que aqueles eliciados em condições sem drogas. Ruzicka et al. concluiu que a apomorfina retarda os processos cognitivos subjacentes à discriminação e categorização (ver também , , ), tanto quanto é observado após a administração de levodopa em pacientes com Parkinson (por exemplo, [41)]. Nesse contexto, a aceleração e a amplificação do N2 aparente em nossos resultados são impressionantes: a apomorfina parece ter um efeito específico no N2 induzido pela novidade que é diretamente oposto à desaceleração geral observada nos componentes N2 e P3 em estudos anteriores.

Consistente com este trabalho anterior que demonstra um efeito geralmente perturbador da apomorfina, encontramos uma ampla redução na amplitude P3 - particularmente no P3b - quando os participantes estavam sob a influência da droga (ver Figura 2). Estes resultados são inconsistentes com evidências genéticas anteriores, que relacionam a atividade dopaminérgica aumentada com o aumento da amplitude de P3a . Em face disto, isso pode sugerir um impacto negativo da droga nos mecanismos atenciosos e mnemônicos indexados pelo P3. Entretanto, consistente com outros achados da literatura , nossos resultados não mostraram nenhuma relação entre a variabilidade P3 induzida por catecolomina e o desempenho comportamental. A apomorfina na verdade teve um benéfico impacto na lembrança de palavras novas.

Esse padrão nos sugere que a variação na recordação de palavras de novas fontes - o efeito de von Restoff - se reflete no N2 anterior, não no P3, e, portanto, reflete a mudança na sensibilidade neural à novidade, em vez de processos cognitivos subsequentes. Isso é consistente com um conjunto de descobertas de nosso laboratório mostrando uma dissociação entre a amplitude P3 e a probabilidade de que uma nova palavra de fonte seja lembrada . A aparente ausência de qualquer efeito do fármaco no P3a poderia, alternativamente, refletir o impacto combinado de duas influências concomitantes do medicamento: por um lado, a apomorfina pode agir para aumentar a amplitude do P3a aumentando a sensibilidade à novidade (como sugerido pelos resultados atuais do N2). Por outro lado, a apomorfina pode atuar para diminuir a amplitude do P3a através de seu impacto negativo mais amplo sobre a amplitude dos componentes do ERP.

Como mencionado acima, o trabalho existente sugere que a apomorfina tem um impacto geralmente disruptivo na cognição, mas nossos resultados demonstram claramente que ela facilita os mecanismos de detecção de novidade indexados pelo N2 anterior. Isso está de acordo com as idéias de Redgrave e Gurney , que argumentam que estímulos novos e inesperados causam liberação rápida e automática de dopamina. O papel dessa liberação seria sensibilizar outras áreas do cérebro para a ocorrência de novas configurações ambientais e facilitar o aprendizado tanto desses estímulos quanto das respostas que podem ter causado seu aparecimento. A novidade, dessa forma, torna-se a chave para a plasticidade comportamental - preparando o terreno, por meio da dopamina, para o aprendizado.

Como é evidente em Figura 2, o componente N2 observado neste estudo sobrepõe-se ao componente P2 do ERP, e nossos resultados podem refletir uma combinação de efeitos nesses dois componentes. Tanto o N2 quanto o P2 ocorrem em grande parte do mesmo intervalo de latência e são difíceis de distinguir (além da polaridade), pois são amplamente sensíveis às mesmas manipulações experimentais e têm praticamente a mesma topografia. Eles parecem refletir atividade em geradores fisicamente próximos, se não nas mesmas estruturas cerebrais (como seria possível se a diferença de polaridade fosse devida ao dobramento cortical).

No entanto, é muito improvável que as variações no P2 possam contabilizar somente nossos resultados. Primeiro, a amplitude do P2 induzida por fontes padrão não foi influenciada pela apomorfina, consistente com os resultados existentes, sugerindo que o P2 é suscetível à relevância da tarefa, e não à novidade. . Em segundo lugar, é improvável que o deslocamento de latência N2 observado possa ser criado pela alteração no P2. O N2 é um componente de frequência relativamente alta neste conjunto de dados, enquanto o P2 é de menor frequência (e chega a soma com P3a). É improvável que a variação neste complexo de polaridade positiva de baixa frequência crie uma mudança no pico N2 de frequência mais alta.

Propomos que os resultados atuais reflitam a variação no N2 anterior, mas uma interpretação alternativa pode ser que a nossa manipulação experimental afeta a negatividade de incompatibilidade , . Entretanto, estudos anteriores sugerem que a dopamina não tem influência na geração ou modulação do MMN . Além disso, os geradores do MMN visual parecem estar localizados no córtex posterior, com um máximo sobre as áreas occipitais em vez de nos locais anteriores, evidentes em nossos resultados.

Concluímos, portanto, que a apomorfina tem um impacto no processamento de novidade como indexado no N2 anterior. Acredita-se que a apomorfina tenha um impacto agonístico nos receptores D1 / D2, consistente com a ideia de que o aumento da atividade no sistema dopaminérgico pode estar associado ao aumento da sensibilidade para novos estímulos. No entanto, duas advertências devem ser anexadas a essa ideia. Em primeiro lugar, ainda não está claro se a apomorfina em baixa dosagem atua como um agonista, ou melhor, como um antagonista efetivo através de seu impacto sobre os autoreceptores. , . Este potencial efeito antagonista tem sido sugerido como uma explicação para efeitos cognitivos prejudiciais em pacientes com Parkinson , , mas ainda tem que ser conclusivamente demonstrado. Em nosso estudo, a apomorfina não teve efeito na memória basal, mas melhorou seletivamente a memória para novos estímulos. A ideia de que um antagonista da dopamina criaria esse padrão é difícil de conciliar com qualquer explicação teórica atual. Em contraste, se essa apomorfina agiu como um agonista, essa melhora comportamental é altamente consistente com a idéia de que a dopamina está envolvida na detecção de novidades.

Em segundo lugar, nossa interpretação é baseada na ideia de que a manipulação experimental central é a novidade do estímulo. Palavras de fontes novas também diferiam das palavras de fonte padrão nas características físicas de cor, tamanho e tipo de fonte, que teoricamente também poderiam desempenhar um papel na geração das respostas aqui analisadas. No entanto, não é provável que essas características físicas elicitem respostas como N2 e P3a, e isso foi controlado no caso de tamanho em um experimento de controle. Além disso, a variação nesses tipos de estímulos não apresenta correlação com as mudanças na atividade dos núcleos mesencefálicos ricos em dopamina. .

Em conclusão, nossos resultados mostram que a administração da apomorfina agonista D1 / D2 levou à detecção aprimorada de estímulos com nova cor, fonte e tamanho, como refletido no início mais cedo e aumento da amplitude do componente N2 anterior do ERP. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a mostrar que a ativação de receptores D1 / D2 aumenta seletivamente a sensibilidade do cérebro à novidade. O papel dessa sensibilidade aumentada poderia ser facilitar o aprendizado de novas configurações de estímulo e as respostas associadas a elas. Consistente com isso, descobrimos que objetos novos são melhor recuperados após a ativação do receptor D1 / D2.

Procedimento experimental

Procedimento e Estímulos

Figura 3 mostra uma representação esquemática da sessão de teste. Como a apomorfina tem um tempo de subida de 40 para 50, os testes começaram quarenta minutos após a injeção. , . Empregamos uma tarefa de aprendizado verbal modificada de von Restorff, na qual as palavras apresentadas na fonte padrão e as palavras apresentadas na fonte original são estudadas e posteriormente lembradas. Palavras de fontes novas normalmente são lembradas melhor do que palavras de fonte padrão . Uma representação esquemática da tarefa é mostrada em Figura 3. Consistia de uma fase de estudo, fase de recordação e fase de reconhecimento final, mas o desempenho durante a fase final de reconhecimento estava no teto e somente os resultados da fase de recordação são discutidos abaixo.

 

Figura 3

Representação esquemática da sessão de teste e tarefa (recorte).

Durante a fase de estudo, os participantes foram apresentados com uma lista de substantivos concretos 80 em inglês, com comprimento de palavra variando entre os caracteres 5 e 10. Duas listas separadas foram usadas, uma para cada sessão de teste, com ordem dessas listas contrabalançadas entre os assuntos. As palavras eram aquelas empregadas por Van Overschelde e colegas , complementado com a ajuda de um dicionário.

As palavras em cada lista foram apresentadas em uma fonte padrão (exemplos Courier New, 60) ou em uma fonte nova (instâncias 20). As palavras de fonte novas tinham uma cor variável (uma de dez cores possíveis, com cada cor repetida duas vezes na lista), tipo de letra variável (exclusivo para cada palavra nova em uma lista) e um tamanho maior.

Cada lista foi mostrada duas vezes em cada sessão de teste, sem alteração na ordem, fonte ou cor, e os participantes fizeram uma pequena pausa após a primeira apresentação. As palavras foram apresentadas no meio de uma tela cinza (tamanho 21 ″) localizada 80 cm na frente do assunto, de modo que as palavras padrão (tamanho da fonte 17) subentenderam 2.5 a 5 graus de ângulo visual, dependendo do comprimento da palavra e palavras (tamanho da fonte 30) 5.7 para 9.6 graus de ângulo visual.

Cada tentativa começou com a apresentação de uma cruz de fixação para um intervalo aleatório de 400 para 500 ms (distribuição uniforme). Uma palavra foi posteriormente apresentada no meio da tela e permaneceu visível por 3500 ms.

Na fase de estudo, os participantes foram instruídos a aprender as palavras. Na fase de recordação, os participantes foram fornecidos com sugestões para 40 das palavras previamente aprendidas (as palavras do 20 e um 20 aleatório das palavras padrão - nem todas as palavras padrão foram usadas para reduzir a duração da tarefa). As pistas consistiam nas duas primeiras letras de cada palavra, apresentadas uma de cada vez em ordem aleatória, e os participantes completavam a palavra estudada, digitando as letras restantes. Cada uma das palavras estudadas tinha uma combinação única das duas primeiras letras.

Além da palavra visual estímulo, durante a fase de estudo um estímulo auditivo foi apresentado após o início visual de cada palavra após um intervalo. O intervalo entre o início visual e auditivo foi selecionado aleatoriamente de uma distribuição uniforme de 817 para 1797 ms. Os sons eram de dois tipos; ou um tom 'beep' padrão (2.2 KHz, 300 ms), que foi apresentado em 58 de testes 80, ou um clipe de som exclusivo de teste (300 ms), que foi apresentado em 22 de testes 80. Não houve relação entre os estímulos auditivos e as palavras visuais e os participantes foram instruídos a ignorar os sons. Os estímulos auditivos foram incluídos no delineamento experimental para produzir uma medida independente do processamento de novidade, mas, consistente com outros resultados subseqüentes do nosso laboratório, não houve evidência nos dados de processamento diferencial de tons padrão e clipes de som únicos e essa manipulação é não discutido mais adiante.

Declaração de financiamento

O MM é financeiramente suportado pela concessão VIDI 452-09-007 da NWO. A CH é apoiada financeiramente pela concessão da VENI 016-125-283 da NWO. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.

Referências