Diferenças na disponibilidade de receptores de dopamina D2 e reação à novidade em macacos machos socialmente alojados durante a abstinência de cocaína (2010)

OBSERVAÇÕES: Demonstra que os animais dominantes possuem níveis mais altos de receptores D2 e demoram mais tempo para investigar um novo item colocado em sua gaiola. Nos seres humanos, o domínio se traduz em sentir-se bem consigo mesmo e com sua vida. Menos atraído pela novidade significa menos probabilidade de se tornar viciado e sentir-se satisfeito com o que você tem.

Psicofarmacologia (Berl). 2010 Mar;208(4):585-92. doi: 10.1007/s00213-009-1756-4.

Czoty PW1, Gage HD, Nader MA.

Sumário

análise racional

Estudos em macacos socialmente alojados demonstraram uma influência da posição na hierarquia de dominância social nos receptores D2 de dopamina no cérebro e nos efeitos reforçadores da cocaína que se dissipam após a auto-administração a longo prazo da cocaína.

Objetivo

Os objetivos do estudo foram examinar os efeitos da abstinência da cocaína sobre os receptores D2 em macacos em domicílios sociais e estender as caracterizações comportamentais às medidas de reatividade a um novo objeto.

Materiais e métodos

Foram utilizados doze macacos cynomolgus machos socialmente alojados com uma extensa experiência de autoadministração de cocaína (consumo médio de vida 270 e 215 mg / kg para macacos dominantes e subordinados, respectivamente). A abstinência durou aproximadamente 8 meses, após o que a disponibilidade do receptor D2 foi avaliada utilizando tomografia por emissão de pósitrons e o ligando D2 [18F] fluorocleboprida. Reação à novidade também foi avaliada nestes sujeitos, bem como nove macacos individualmente alojados.

Consistentes

Durante a abstinência, a disponibilidade do receptor D2 no núcleo caudado foi significativamente maior nos macacos dominantes e subordinados. A latência média para tocar um novo objeto também foi significativamente maior em macacos dominantes em comparação com subordinados ou macacos individualmente alojados. Em macacos experientes socialmente, foi observada uma correlação positiva significativa entre a disponibilidade do receptor D2 do núcleo caudado e as latências para tocar o novo objeto.

Conclusões

Embora a autoadministração crônica de cocaína ofusque a capacidade da dominância social de alterar a disponibilidade e a sensibilidade do receptor D2 aos efeitos reforçadores da cocaína, essa influência ressurge durante a abstinência. Além disso, os dados sugerem que a experiência anterior com dominância social pode levar a latências mais longas em reação à novidade - um traço de personalidade associado à baixa vulnerabilidade ao abuso de cocaína.

Palavras-chave: Classificação social, Reação à novidade, Imagem PET, Vulnerabilidade, primatas não humanos

Trabalhos anteriores em primatas não humanos alojados socialmente descobriram que a disponibilidade do receptor de dopamina (DA) D2, conforme avaliado por tomografia por emissão de pósitrons (PET), era maior em macacos dominantes em comparação com animais subordinados (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002). Em um desses estudos, a disponibilidade do receptor D2 aumentou aproximadamente 20% em macacos que atingiram a dominância, mas permaneceram inalterados nos subordinados (Morgan et al. 2002). Estas mudanças na disponibilidade do receptor D2 tiveram conseqüências comportamentais tais que os macacos dominantes se auto-administraram significativamente menos cocaína em comparação com os animais subordinados. Assim, parece que os altos níveis de receptores D2 “protegeram” os macacos dominantes dos efeitos reforçadores da cocaína, o que é consistente com os dados em humanos e animais de laboratório (Volkow et al. 1999; Thanos et al. 2001; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007).

Esses estudos indicaram que a posição na hierarquia social poderia influenciar a vulnerabilidade aos efeitos reforçadores da cocaína durante a exposição precoce; entretanto, pouco se sabe sobre a influência da classificação social em macacos com extensas histórias de autoadministração de cocaína. Nos macacos alojados em grupo acima descritos, as diferenças relacionadas com a classificação social na disponibilidade dos receptores D2 e na auto-administração de cocaína não foram observadas, uma vez que os macacos tinham cocaína auto-administrada durante vários anos (Czoty et al. 2004). Assim, a influência do ambiente social se dissipou com o tempo, aparentemente devido aos efeitos farmacológicos indiretos da cocaína nos receptores D2. O principal objetivo do presente estudo foi examinar se as diferenças relacionadas à classificação social na disponibilidade do receptor D2 ressurgiriam durante a abstinência da cocaína ou, alternativamente, se a exposição à cocaína a longo prazo alterou permanentemente o cérebro de tal forma que a neuroplasticidade relacionada à classificação social não foi mais possível.

Outro objetivo deste estudo foi examinar a relação entre a disponibilidade do receptor D2 e as medidas de características de personalidade em macacos experientes em cocaína. Estudos pré-clínicos estabeleceram uma conexão entre aspectos da personalidade e vulnerabilidade ao abuso de substâncias (Dawe e Loxton 2004; Verdejo-Garcia et al. 2008). Em animais de laboratório, medidas de vários aspectos da impulsividade, como reação à novidade, podem predizer sensibilidade a efeitos comportamentais relacionados ao abuso de psicoestimulantes (por exemplo, Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996; Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007). A alta procura de novidades tem sido geralmente associada à menor disponibilidade de receptores D2 subcorticais, níveis mais altos de AD extracelular e maior vulnerabilidade à autoadministração de drogas (Piazza et al. 1991; Hooks et al. 1991; Rouge-Pont et al. 1993; Dalley et al. 2007). No presente estudo, avaliamos a relação entre a reação à novidade e a disponibilidade do receptor D2 no núcleo caudado e no putâmen de macacos com experiência social em cocaína; a latência para tocar um novo objeto foi comparada com dados de macacos de controle que nunca foram tratados com cocaína. Com base na relação entre a disponibilidade do receptor D2 e as medidas de busca de novidades em ratos, hipotetizamos que macacos dominantes seriam menos reativos que subordinados (isto é, latências mais longas para tocar um novo objeto) e que diferenças sociais relacionadas à novidade diferenças paralelas na disponibilidade do receptor D2.

Materiais e métodos

Assuntos

Vinte e um macacos cynomolgus machos adultos (Macaca fascicularis) serviu como sujeitos. Doze destes macacos tinham uma história de serem alojados em grupos de três ou quatro por mais de 2 anos (Czoty et al. 2004, 2005b). No início das experiências atuais, seis macacos viviam em dois grupos sociais de três macacos por grupo, e seis macacos foram alojados em pares uns com os outros. Todos os 12 tinham auto-administrado cocaína vários dias por semana durante mais de 2 anos sob um esquema de apresentação de cocaína de taxa fixa (FR) (Czoty et al. 2004) ou um calendário FR simultâneo de apresentação de alimentos e cocaína (Czoty et al. 2005b). Não houve diferenças na média de consumo de cocaína ao longo da vida ou no ano passado entre macacos dominantes e subordinados, embora a primeira tenha sido um pouco mais elevada em macacos dominantes (tabela 1). Os nove macacos restantes foram alojados individualmente e não tinham exposição prévia à cocaína. Esses animais foram incluídos para melhor avaliar o impacto da habitação social em nosso ponto final primário comportamental (reatividade a um novo objeto). Cada macaco foi equipado com um colar de nylon (Primate Products, Redwood City, CA, EUA) e treinado para sentar-se calmamente em uma cadeira padrão de retenção de primatas (Primate Products) usando um pólo de aço inoxidável especialmente projetado para colar (Primate Products) . Os macacos foram pesados ​​semanalmente e alimentados diariamente com alimentos suficientes (Purina Monkey Chow e fruta e legumes frescos) para manter os pesos corporais a aproximadamente 95% dos níveis de alimentação livre. Pesos corporais, cuja média 5.3 kg (SEM, 0.7 kg), não se alterou significativamente durante a abstinência e não foram diferentes entre macacos dominantes e subordinados. A água estava disponível ad libitum na gaiola da casa.

tabela 1  

Descrição das histórias de cocaína dos macacos (miligramas por quilograma), duração da abstinência (dias) e comportamento operante durante a abstinência, de acordo com a classificação social

Os macacos viviam em gaiolas de aço inoxidável (0.71 × 1.73 × 1.83m; Allentown Caged Equipment, Co., Allentown, NJ, EUA) com divisórias de malha de arame removíveis que separavam macacos em quadrantes (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Os macacos da casa social foram separados diariamente por várias horas durante as sessões de comportamento operante e alimentação; as divisórias permaneceram no local para macacos alojados individualmente. O status social já havia sido determinado para cada macaco de acordo com os resultados de encontros agonísticos usando procedimentos semelhantes aos descritos anteriormente (ver Kaplan et al. 1982; Czoty et al. 2005b, 2009). Resumidamente, dois observadores conduziram separadamente várias sessões de observação 15-min por caneta. Comportamentos agressivos, submissos e afiliativos foram registrados de acordo com um etograma descrito anteriormente (ver Tabela 1 em Morgan et al. 2000) utilizando o software Noldus Observer (Noldus Information Technology; Wageningen, Holanda). Nessas sessões de grupos focais, tanto os iniciadores quanto os receptores de comportamentos foram registrados. O macaco em cada caneta agressor em relação a todos os outros e submetendo a nenhum foi classificado # 1 (mais dominante). O macaco designado como mais subordinado exibia uma baixa frequência de comportamentos agressivos e submetia-se a todos os outros macacos na caneta. Em cada pena de três macacos, o macaco classificado com # 2 foi submetido ao macaco mais dominante e agredido em direção ao macaco mais subordinado; assim, as hierarquias em canetas que consistiam em três macacos eram lineares e transitivas. Para os presentes estudos, os macacos classificados como 1 foram considerados dominantes (n= 5), e todos os outros macacos foram considerados subordinados (n= 7). O alojamento e manejo de animais e todos os procedimentos experimentais foram realizados de acordo com o 2003 National Research Council Diretrizes para o Cuidado e Uso de Mamíferos em Neurociências e Pesquisa Comportamental e foram aprovados pelo Comitê de Cuidados e Uso de Animais da Universidade Wake Forest. O enriquecimento ambiental foi fornecido conforme descrito no Comitê de Cuidados e Uso de Animais do Plano de Enriquecimento Ambiental de Primatas Não-Humanas da Universidade Wake Forest.

Imagens de RM e PET

Uma representação anatômica do cérebro foi adquirida para cada macaco alojado socialmente usando ressonância magnética (MRI). Aproximadamente 20 min antes de um exame, os indivíduos foram anestesiados com cetamina (15 mg / kg, im) e transportados para a instalação de MRI. A anestesia foi mantida durante o procedimento de varredura com suplementos de cetamina, quando necessário. 3D aquisição recuperada degradada em imagens cerebrais em estado estacionário foram adquiridas (tempo de eco 5, tempo de repetição 45, ângulo de inclinação 45, largura de banda do receptor 15.6 kHz, campo de visão (FOV) 18 cm, matriz 256 × 192 número de excitações 2) com um scanner GE Signa NR 3-T (GE Medical Systems). As imagens cerebrais inteiras ponderadas com T1.5 foram usadas para definir anatomicamente as regiões esféricas de interesse (ROIs), incluindo o núcleo caudado direito e esquerdo, putamen (1 mm radio) e cerebelo (0.5 mm radio), para posterior co-registro com imagens PET. Animais alojados individualmente não foram estudados com PET.

Durante a abstinência, foram realizadas PET scan em cada macaco para medir a disponibilidade do receptor D2 usando o radioligando do receptor D2 [18F] fluorocleboprida (FCP), que não diferencia entre os subtipos da superfamília tipo D2 (isto é, D2D3e D4 receptores; Mach et al. 1996). A duração da abstinência de cocaína não diferiu significativamente entre macacos dominantes e subordinados (tabela 1). Antes de cada estudo, os macacos foram anestesiados com 10 mg / kg de cetamina e transportados para o centro de PET. Detalhes sobre [18F] A síntese de FCP, o protocolo de aquisição de dados PET, o procedimento de amostragem de sangue e a análise de metabólitos foram totalmente descritos anteriormente (Mach et al. 1993a, b, 1996, 1997; Nader et al. 1999). Resumidamente, um cateter arterial e um cateter venoso foram inseridos por punção percutânea para coleta de sangue e injeção de marcador, respectivamente. Foi administrado um agente paralisante (0.07 mg / kg de vecurônio Br, iv) e a ventilação foi mantida por um respirador durante todo o exame de 3-h PET. Doses suplementares de vecurônio (0.1 mg / h) foram administradas durante todo o estudo. A temperatura corporal foi mantida a 40 ° C, e os sinais vitais (freqüência cardíaca, pressão arterial, freqüência respiratória e temperatura) foram monitorados durante todo o procedimento de varredura.

As imagens foram adquiridas em um scanner General Electric Advance NXi PET. Em uma única varredura, o Advance NXi forneceu cortes 35 transversais com um espaçamento de centro a centro 4.25-mm em um campo de visão axial 15.2-cm. A resolução transaxial do scanner varia de 3.8 mm no centro do FOV para 7.3 mm radial e 5.0 mm tangencial a um raio de 20 cm quando reconstruído com um filtro de rampa. Sua resolução axial varia de 4.0 mm no centro para 6.6 mm em um raio de 20 cm quando reconstruído com um filtro de rampa. Para mais informações sobre o desempenho deste scanner, consulte DeGrado et al. (1994). No início da digitalização, aproximadamente 5 mCi de [18F] FCP foi injectado, seguido de 3 ml de solução salina heparinizada. Varreduras foram realizadas e as imagens foram registradas na ressonância magnética de cada sujeito (ver Czoty et al. 2005a). As curvas tecido-tempo-atividade foram geradas para as concentrações dos radiofármacos nas ROIs definidas na ressonância magnética co-registrada de cada indivíduo. As razões de volume de distribuição (DVR) para o núcleo caudado e putâmen foram calculadas usando o cerebelo como região de referência e o método gráfico de Logan et al. (1996). Assim, o DVR serviu como um índice de específico [18F] FCP binding em cada ROI.

Resposta mantida por alimentos

Durante a abstinência de cocaína, oito macacos não receberam outras drogas. Três macacos (C-6528, C-6628 e C-6629) receberam injeções do agonista do receptor de serotonina 1A 8-OH-DPAT (<0.4 mg / kg total ao longo de várias semanas) antes das sessões comportamentais nas quais eles responderam sob um cronograma FR simultâneo de disponibilidade de alimentos e solução salina (Czoty et al. 2005b). Ao longo de vários meses, o C-6526 teve exposição ao 4.7 mg / kg do midazolam benzodiazepina sob o esquema de disponibilidade simultânea de alimentos e midazolam (estudos não publicados). Pelo menos 4.5 meses se passaram após a exposição ao medicamento antes do exame PET. Durante esse tempo e pela duração da abstinência em todos os animais, os macacos participaram de estudos comportamentais aproximadamente uma vez por semana com o objetivo de manter o comportamento operante após a interrupção das sessões de autoadministração. A cada dia, os macacos eram separados dividindo a gaiola em quadrantes. Em seguida, cada macaco estava sentado em uma cadeira de contenção e colocado em uma câmara ventilada e atenuadora de som (1.5 × 0.74 × 0.76m; Med Associates, East Fairfield, VT, EUA). Durante a sessão, as respostas 50 na alavanca do operante (FR50) resultaram na entrega de um pellet alimentar 1-g. As sessões duraram até que os reforços 30 fossem obtidos ou 60 min tivesse decorrido, o que ocorresse primeiro.

Resposta à novidade

Durante a abstinência da cocaína nos macacos socialmente alojados e em todos os animais alojados individualmente, determinou-se a latência para tocar um objeto novo. Primeiro, o macaco na gaiola adjacente à gaiola da casa do sujeito foi removido, a partição foi removida de entre as gaiolas, e o sujeito foi movido para a gaiola adjacente. Em seguida, a partição foi substituída e o novo objeto, uma caixa de 30.5 × 20.3 × 20.3 cm feita de Plexiglas preto, foi colocado na gaiola vazia do macaco. Finalmente, a partição foi novamente removida e a latência do macaco para tocar o objeto foi registrada. Se o macaco não tocou no objeto dentro de 15 min, uma pontuação de 900 s foi atribuída. Todas as sessões foram filmadas e pontuadas por um observador cego à posição social do macaco. Embora um pouco arbitrária, a duração máxima do 900-s foi baseada em dados preliminares (A Bennett e P Pierre, não publicado) e foi estabelecida antes do início deste experimento.

A análise dos dados

DVRs no núcleo caudado e putâmen foram comparados entre macacos dominantes e subordinados usando t testes. Em relação à reatividade de objeto novo, porque alguns macacos dominantes não tocaram o objeto dentro de 900 e foram então atribuídos um escore de 900, uma análise de variância (ANOVA) unidirecional de Kruskal-Wallis (não paramétrica) foi usada, seguida por Mann post hoc –Whyney U testes. Finalmente, nos macacos socialmente alojados, correlações entre latências para tocar o novo objeto e [18F] FCP DVRs no núcleo caudado e putâmen foram calculados usando um coeficiente de correlação de Spearman (não paramétrico). Em todos os casos, as diferenças foram consideradas estatisticamente p

Consistentes

PET durante a abstinência

O DVR médio no núcleo caudado foi significativamente maior nos macacos dominantes em comparação com os macacos subordinados (t10= 2.96, p<0.05; FIG. 1). Os macacos dominantes também tiveram um DVR médio maior no putâmen, mas essa diferença não alcançou significância estatística (p= 0.121).

FIG. 1  

Disponibilidade do receptor D2 ([18F] FCP DVR) no núcleo caudado e putâmen em cinco dominantes (D) e sete subordinados (S) macacos. Cartas indicar macacos individuais (ver tabela 1). Linha horizontal indica a média [18F] DVR FCP. *p<0.05

Comida mantida respondendo durante a abstinência

Média (± SEM) de reforços e média (± SEM) das taxas de resposta (respostas por segundo) ao longo das cinco sessões comportamentais finais antes dos exames de PET com macacos tabela 1. Nenhuma dessas variáveis ​​diferiu entre as classificações conforme determinado com t testes.

Resposta à novidade

A ANOVA de Kruskal-Wallis indicou um efeito principal do grupo na latência para tocar o novo objeto (K= 8.73, p<0.05). Como mostrado em FIG. 2, as latências de macacos dominantes para tocar o novo objeto foram significativamente mais longas do que as do subordinado (Mann-Whitney U= 3.00, p<0.05) e macacos alojados individualmente (Mann-Whitney U= 2.00, p<0.01). Os dois últimos grupos não eram significativamente diferentes um do outro. Além disso, em macacos socialmente experientes, uma correlação positiva significativa foi observada entre a latência para tocar o novo objeto e a disponibilidade do receptor D2 no núcleo caudado (FIG. 3; Spearman rho = 0.663, p<0.05), mas não no putâmen (Spearman rho = 0.4718, p= 0.122).

FIG. 2  

Latência em segundos para tocar um objeto novo em cinco dominantes (DOM), sete subordinados (SUB), e nove alojados individualmente (IND) macacos. Cartas indicar macacos individuais (ver tabela 1) *p<0.05
FIG. 3  

Relação entre a disponibilidade do receptor D2 ([18F] FCP DVR) no núcleo caudado ou putamen e reação à novidade (latência em segundos para tocar um novo objeto) em macacos socialmente alojados

Discussão

Pesquisas anteriores em macacos demonstraram que a obtenção de dominância social está associada ao aumento da disponibilidade do receptor D2 nos gânglios da base e uma menor sensibilidade aos efeitos de reforço da cocaína em comparação com os macacos subordinados (Morgan et al. 2002). Os dados demonstraram ainda uma relação inversa entre a disponibilidade do receptor D2 e a sensibilidade aos efeitos reforçadores da cocaína, como visto em outros estudos em animais de laboratório e humanos (Volkow et al. 1999; Thanos et al. 2001; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007). Após macacos terem auto-administrado cocaína por vários anos, a disponibilidade do receptor D2 no núcleo caudado e no putâmen não diferiam mais entre macacos dominantes e subordinados, apesar da continuidade da habitação social (Czoty et al. 2004). No presente estudo, as diferenças relacionadas à classificação na disponibilidade do receptor D2 ressurgiram enquanto os macacos permaneceram socialmente alojados durante a abstinência da auto-administração de cocaína. Após aproximadamente 8 meses de abstinência de cocaína, a disponibilidade média do receptor D2 no núcleo caudado dos macacos dominantes foi 26% maior que a dos subordinados - um efeito estatisticamente significativo. A disponibilidade de D2 no putâmen foi 15% maior nos macacos dominantes em comparação com os subordinados, mas a variabilidade entre os indivíduos foi grande o suficiente para impedir a significância estatística. Estes dados fornecem evidências de neuroplasticidade de tal forma que, apesar de vários anos de exposição a cocaína auto administrada 5 dias / semana, os receptores D2 do cérebro permaneceram responsivos a fatores ambientais quando a exposição à cocaína foi descontinuada. Além disso, os macacos dominantes eram menos reativos à novidade do que os subordinados, e essa medida estava positivamente correlacionada com a disponibilidade do receptor D2 no núcleo caudado.

Nosso estudo original indicou que a disponibilidade do receptor D2 aumentou em macacos que se tornaram dominantes, mas permaneceram inalterados nos subordinados (Morgan et al. 2002). Conceituamos a hierarquia de dominância como um continuum de experiência social que vai do estresse inequívoco experimentado pelos macacos subordinados ao enriquecimento ambiental experimentado pelos animais dominantes (Nader e Czoty 2005). Assim, uma interpretação dos presentes resultados é que a diferença relacionada ao posto na disponibilidade do receptor D2 observada após meses 8 de abstinência foi um resultado da exposição ao enriquecimento ambiental em macacos dominantes. No início desses experimentos, pretendíamos avaliar essa hipótese mais diretamente determinando a variação percentual de macacos individuais [18F] DVRs FCP pouco antes (isto é, Czoty et al. 2005b) e durante a abstinência. Infelizmente, essa comparação foi complicada por mudanças na classificação social que ocorreram durante a abstinência de alguns macacos. É possível que os presentes resultados possam ser afetados por diferenças individuais nas taxas ou extensão da recuperação das diminuições na disponibilidade do receptor D2 que resultaram da autoadministração a longo prazo da cocaína, um fenômeno que demonstramos anteriormente em macacos rhesus individualmente alojados (Nader et al. 2006). Vale a pena notar, no entanto, que o consumo médio de cocaína de macacos no ano Nader et al. (2006) O estudo foi quase dez vezes superior ao dos macacos no presente estudo (787.8 ± 128.0 mg / kg versus 84.4 ± 29.7 mg / kg). Embora essas questões dificultem a compreensão dos mecanismos pelos quais os macacos dominantes e subordinados chegam a diferir na disponibilidade do receptor D2, após aproximadamente 8 meses de abstinência, os DVRs dos macacos dominantes foram significativamente maiores que os dos subordinados. A relevância clínica deste achado está na demonstração da plasticidade dos sistemas de receptores DA cerebrais dirigidos pelo ambiente, sugerindo que o cérebro de um indivíduo dependente de cocaína pode permanecer responsivo a mudanças positivas no ambiente.

Um objetivo adicional desses estudos foi examinar a relação entre a experiência social, a disponibilidade do receptor D2 e a reação à novidade - uma característica que tem sido associada ao aumento da vulnerabilidade aos efeitos reforçadores de drogas de abuso (por exemplo, Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996). No presente estudo, a latência média dos macacos dominantes para tocar um novo objeto colocado na gaiola doméstica foi significativamente maior do que a dos macacos subordinados e alojados individualmente, sugerindo que a experiência de ser dominante (isto é, enriquecimento ambiental) diminuiu essa medida de reação à novidade. É importante notar que estudos anteriores examinaram as experiências iniciais dos sujeitos com a cocaína, enquanto os macacos nos estudos atuais tinham uma experiência extensa de auto-administração de cocaína. Assim, uma implicação importante desses resultados é que a influência da dominância social na reação à novidade não foi eliminada devido à história de consumo de cocaína pelos macacos. Uma explicação alternativa é que as diferenças individuais podem ter predado habitações sociais e influenciado o estabelecimento de uma eventual classificação. Ou seja, é possível que os macacos que tendem a exibir maior reatividade à novidade sejam mais propensos a se tornar subordinados. Apoiando essa possibilidade, as latências de macacos cynomolgus fêmeas para tocar um novo objeto avaliado antes da habitação social foram preditivas de uma eventual classificação social, e a direção dos efeitos foi semelhante à observada no presente estudo (Riddick et al. 2009). No presente estudo, no entanto, as latências de macacos machos individualmente alojados eram baixas, com pouca variabilidade entre os sujeitos, para sugerir que poderiam prever uma classificação social futura. De fato, quando esses macacos foram eventualmente colocados em grupos sociais, a eventual classificação não foi prevista pelas latências para tocar o novo objeto (não mostrado). Deve-se notar, no entanto, que no presente estudo, uma comparação direta de macacos com e sem experiência social pode ser confundida pela experiência de auto-administração de cocaína. Os fatores subjacentes à diferença entre os resultados em macacos machos e fêmeas ainda precisam ser explorados, mas pode ser devido ao tamanho relativamente pequeno da amostra no presente estudo.

Considerando que os macacos dominantes tinham uma disponibilidade de receptores D2 do núcleo caudado significativamente maior e latências mais altas para tocar o novo objeto, não é de surpreender que as duas últimas medidas estivessem positivamente correlacionadas. Esses dados são consistentes com dados de PET em humanos que sugerem uma relação inversa entre a busca de novidades e a disponibilidade do receptor D2 (Zald et al. 2008) e apoiar ainda mais a ligação entre os receptores de dopamina D2 e as variáveis ​​temperamentais refletidas nas avaliações laboratoriais de várias dimensões da impulsividade, incluindo a busca por novidades. O radiofármaco utilizado no presente estudo, FCP, liga-se ao D2D3e D4 subtipos da família de receptores D2; Estudos genéticos têm implicado esses subtipos na reação mediadora à novidade e outras medidas relacionadas à impulsividade (por exemplo, Retz et al. 2003; Mufano et al. 2008). Além disso, Dalley e colegas (2007) relataram uma disponibilidade relativamente baixa do receptor D2 no núcleo accumbens de ratos que foram considerados mais impulsivos e subseqüentemente autoadministraram maiores quantidades de cocaína. Embora os processos cognitivos medidos por vários testes de laboratório de “impulsividade” e a sobreposição entre esses aspectos do temperamento, conforme avaliado em humanos e animais, não sejam claros (Dellu et al. 1996; Stoffel e Cunningham 2007), a capacidade preditiva dessas medidas sugere que elas representam um fenótipo comportamental confiável, refletindo maior vulnerabilidade aos efeitos relacionados ao abuso de psicoestimulantes. Além disso, os estudos atuais e prévios em macacos socialmente alojadosMorgan et al. 2002; Czoty et al. 2004, 2005b) demonstram que estas três características podem ser influenciadas por variáveis ​​ambientais. Especificamente, eles apóiam a intrigante hipótese de que a dominância social é uma forma de enriquecimento ambiental que pode resultar em aumento na disponibilidade do receptor D2, diminuição na reação à novidade (ou seja, latências mais longas para abordar e tocar um novo objeto) e diminuição na sensibilidade a os efeitos da cocaína relacionados ao abuso. Para o clínico, esses estudos sugerem que mudanças positivas no ambiente de um usuário de drogas em recuperação podem ser um componente efetivo do tratamento do abuso de substâncias.

Agradecimentos

Esta pesquisa foi apoiada pelo National Institute on Drug Abuse R37 DA10584. Os autores relatam nenhum conflito de interesse e gostariam de agradecer a assistência com novas avaliações de reatividade de objeto pelos drs. Allyson Bennett e Peter Pierre e a assistência técnica de Kimberly Black, Robert W. Gould e Michelle Icenhower.

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