J Neurosci. 2011 Jun 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
fonte
Departamento de Psicologia e Centro de Pesquisa do Cérebro, Universidade da Colúmbia Britânica, Vancouver, Colúmbia Britânica V6T 1Z4, Canadá
Sumário
Escolhas entre recompensas certas e incertas de diferentes magnitudes foram propostas para serem mediadas pelos lobos frontais e pelo sistema de dopamina mesocorticolímbica (DA). Em ratos, manipulações sistêmicas da atividade DA ou inativação do córtex pré-frontal medial (PFC) interrompem a tomada de decisão sobre riscos e recompensas. No entanto, não está claro como a transmissão do PFC DA contribui para esses processos. Abordamos esta questão examinando os efeitos das manipulações farmacológicas dos receptores D1 e D2 no PFC mediano (pré-límbico) na escolha entre recompensas pequenas, certas e grandes, mas probabilísticas. Os ratos foram treinados em uma tarefa de desconto probabilístico em que uma alavanca forneceu um pellet com 100% de probabilidade, e o outro entregou quatro pellets, mas a probabilidade de receber recompensa diminuiu em blocos de tentativas (100, 50, 25, 12.5%). O bloqueio D1 (SCH23390) no PFC medial diminuiu a preferência pela opção grande / de risco. Em contraste, o bloqueio com D2 (eticloprida) reduziu o desconto probabilístico e aumentou a escolha de risco. O agonista D1 SKF81297 causou um aumento ligeiro e não significativo na preferência pela alavanca grande / arriscada. No entanto, a estimulação do receptor D2 (quinpirole) induziu um prejuízo real na tomada de decisão, achatando a curva de desconto e afastando a escolha de ou para a opção arriscada quando ela era mais ou menos vantajosa, respectivamente. Esses achados sugerem que os receptores PFC D1 e D2 fazem contribuições dissociáveis, ainda que complementares, para julgamentos de risco / recompensa. Ao obter um bom equilíbrio entre a atividade do receptor D1 / D2, o DA pode ajudar a refinar esses julgamentos, promovendo a exploração de circunstâncias favoráveis atuais ou a exploração de situações mais lucrativas quando as condições mudarem.
Introdução
As aberrações do sistema dopaminérgico mesocorticolímbico (DA) têm sido associadas a profundos déficits na tomada de decisão associados a certas doenças psiquiátricas. Isso inclui indivíduos com esquizofrenia (Hutton et al., 2002), doença de Parkinson (Pagonabarraga et al., 2007) e dependência de estimulantes (Rogers et al., 1999). Modelos animais de tomada de decisão revelaram que as manipulações da transmissão de DA podem alterar profundamente as escolhas entre recompensas pequenas e fáceis de obter e recompensas grandes, porém mais caras. O bloqueio sistêmico dos receptores D1 ou D2 reduz a preferência de esperar mais tempo ou trabalhar mais para obter uma recompensa maior, enquanto o aumento da transmissão DA exerce efeitos diferenciais na tomada de decisão baseada no esforço ou atraso, aumentando ou diminuindo a preferência por recompensas maiores que vêm com uma maior custo (Cousins et al., 1994; Cardinal et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). Da mesma forma, quando os ratos escolhem entre recompensas pequenas, certas e grandes, mas arriscadas, em uma tarefa de desconto probabilística, a administração sistêmica de antagonistas D1 ou D2 reduz a preferência por opções grandes e arriscadas. (St. Onge e Floresco, 2009). Por outro lado, os agonistas D1 ou D2 enviesam a escolha em direção a opções grandes e arriscadas. No entanto, dado que numerosas regiões do cérebro foram implicadas em julgamentos de risco / recompensa (por exemplo, lobos frontais, estriado ventral, amígdala) (Floresco et al., 2008b), as regiões terminais nas quais DA pode estar atuando para influenciar esses processos permanecem obscuras .
DA modula múltiplas funções cognitivas mediadas por diferentes regiões do córtex pré-frontal (PFC), tais como flexibilidade comportamental, memória de trabalho e processos de atenção (Williams e Goldman-Rakic, 1995; Granon et al., 2000; Chudasama e Robbins, 2004; Floresco et al., 2006), freqüentemente em uma curva em forma de “U invertido”, onde pouca ou muita atividade de DA prejudica certas funções executivas. No entanto, existem poucos estudos investigando a contribuição da transmissão do PFC DA para diferentes formas de tomada de decisão custo / benefício.. A redução da atividade DA no cingulado anterior altera as decisões baseadas no esforço (Schweimer et al., 2005; Schweimer e Hauber, 2006), enquanto o bloqueio ou estimulação dos receptores mediais PFC D1 reduz a preferência por maiores recompensas tardias (Loos et al., 2010 ). Notavelmente, não há estudos investigando a contribuição de diferentes receptores de PFC para a tomada de decisão baseada em risco.
Trabalhos recentes identificaram o PFC medial pré-límbico como região crítica na mediação do desconto probabilístico, enquanto a atividade em outras sub-regiões (cingulado anterior, orbitofrontal, insular) não parece contribuir para esse comportamento (St. Onge e Floresco, 2010). A inativação do CPF medial aumentou a preferência por recompensas maiores e probabilísticas quando a probabilidade de obtê-las diminuiu ao longo de uma sessão, mas diminuiu a escolha quando as probabilidades de recompensa aumentaram ao longo de uma sessão. Os resultados deste estudo nos levaram a concluir que o PFC medial serve para integrar informações sobre a mudança de probabilidades de recompensa para atualizar as representações de valor que facilitam a tomada de decisão mais eficiente. Dado o papel crítico que o DA mesocortical desempenha em outras formas de cognição (Floresco e Magyar, 2006), o presente estudo investigou a contribuição da atividade do receptor pré-frontal D1 / D2 para tomada de decisão baseada em risco usando uma tarefa de desconto probabilística.
Materiais e Métodos
Animais
Ratos machos Long – Evans (Charles River Laboratories) pesando 275–300 g no início do treinamento comportamental foram usados para o experimento. Na chegada, os ratos receberam 1 semana para se aclimatarem à colônia e a comida foi restrita a 85-90% do seu peso de alimentação livre por uma semana adicional antes do treinamento comportamental. Os ratos tiveram acesso ad libitum à água durante a experiência. A alimentação ocorreu nas gaiolas dos ratos no final do dia experimental, e os pesos corporais foram monitorados diariamente para garantir uma perda de peso constante durante a restrição alimentar e manutenção ou ganho de peso para o resto do experimento. Todos os testes foram realizados de acordo com o Canadian Council of Animal Care e o Animal Care Committee da University of British Columbia.
Aparelho.
O teste comportamental foi conduzido em câmaras operantes 12 (30.5 × 24 × 21 cm; Med Associates) incluídas em caixas de atenuação de som, cada uma equipada com um ventilador para fornecer ventilação e para mascarar ruídos estranhos. Cada câmara foi equipada com duas alavancas retráteis, uma localizada em cada lado de um recipiente de alimento central, onde o reforço alimentar (45 mg; Bio-Serv) era fornecido através de um dispensador de pellets. As câmaras eram iluminadas por uma única luz da casa 100 mA localizada no centro superior da parede oposta às alavancas. Quatro fotovoltaias infravermelhas foram montadas nas laterais de cada câmara. A atividade locomotora foi indexada pelo número de quebras ocorridas durante uma sessão. Todos os dados experimentais foram registrados por um computador pessoal da IBM conectado às câmaras por meio de uma interface.
Treino de pressão de alavanca.
Nossos protocolos iniciais de treinamento foram idênticos aos de St. Onge e Floresco (2009), adaptados de Cardinal et al. (2000) No dia anterior à sua primeira exposição às câmaras, os ratos receberam pílulas de recompensa de açúcar ∼25 na sua gaiola. No primeiro dia de treino, as pastilhas 2-3 foram entregues no copo de comida e as pastilhas trituradas foram colocadas numa alavanca antes de o animal ser colocado na câmara. Os ratos foram primeiro treinados sob um rácio 1 de relação fixa para um critério de prensas 60 em 30 min, primeiro para uma alavanca e depois repetidos para a outra alavanca (contrabalançada esquerda / direita entre os sujeitos). Os ratos foram então treinados em uma versão simplificada da tarefa completa. Estas sessões de teste 90 começaram com as alavancas recolhidas e a câmara operante no escuro. Todos os 40 s, um ensaio foi iniciado com a iluminação da luz da casa e a inserção de uma das duas alavancas na câmara. Se o rato não respondesse na alavanca dentro de 10 s, a alavanca era retraída, a câmara escurecia e o julgamento foi marcado como uma omissão. Se o rato respondeu dentro de 10 s, a alavanca retraiu-se e um único pellet foi entregue com 50% de probabilidade. Este procedimento foi utilizado para familiarizar os ratos com a natureza probabilística da tarefa completa. Em cada par de tentativas, a alavanca esquerda ou direita foi apresentada uma vez, e a ordem dentro do par de tentativas foi aleatória. Os ratos foram treinados para ∼5-6 d para um critério de 80 ou ensaios mais bem-sucedidos (isto é, ≤10 omissões).
Tarefa de desconto probabilística.
A principal tarefa usada nesses estudos foi descrita anteriormente (Floresco e Whelan, 2009; Ghods-Sharifi et al., 2009; Onge e Floresco, 2009, 2010; St. Onge et al., 2010), e foi originalmente modificado daquele descrito por Cardinal e Howes (2005) (Fig. Resumidamente, os ratos receberam sessões diárias consistindo de ensaios 72, separados em blocos 4 de ensaios 18. Toda a sessão levou 48 min para ser concluída e os animais foram treinados 6-7 d por semana. Uma sessão começou na escuridão com as duas alavancas recolhidas (o estado intertrial). Uma experimentação começou cada 40 s com a iluminação da luz da casa e, 3 s mais tarde, a inserção de uma ou ambas as alavancas na câmara (o formato de uma única experimentação é mostrado na fig. Uma alavanca foi designada como a alavanca grande / arriscada, a outra a alavanca pequena / certa, que permaneceu consistente durante todo o treinamento (contrabalançada esquerda / direita). Se o rato não respondesse pressionando uma alavanca dentro da apresentação da alavanca, a câmara foi reiniciada para o estado intertrial até a próxima tentativa (omissão). Quando uma alavanca foi escolhida, ambas as alavancas se retraíram. A escolha da alavanca pequena / certa sempre forneceu um pellet com probabilidade de 100%; escolha da alavanca grande / arriscada entregue pellets 4, mas com uma probabilidade particular. Quando a comida era entregue, a luz da casa permanecia ligada por mais 4s depois que uma resposta era feita, após o que a câmara voltava ao estado intertrial. Várias pastilhas foram distribuídas pela 0.5. Os blocos 4 foram compostos por ensaios de escolha forçada 8 nos quais apenas uma alavanca foi apresentada (ensaios 4 para cada alavanca, randomizados em pares), permitindo aos animais aprender sobre a probabilidade relativa de receber a recompensa maior ou menor em cada bloco. Isto foi seguido por ensaios de escolha livre 10, em que ambas as alavancas foram apresentadas e o animal escolheu a alavanca pequena / certa ou grande / arriscada. A probabilidade de obtenção de pellets 4 após pressionar a alavanca grande / arriscada variou entre os blocos: foi inicialmente 100%, depois 50%, 25% e 12.5%, respectivamente, para cada bloco sucessivo. A probabilidade de receber a grande recompensa em cada tentativa foi retirada de uma distribuição de probabilidade definida. Usando estas probabilidades, a selecção da alavanca grande / arriscada seria vantajosa nos dois primeiros blocos e desvantajosa no último bloco, enquanto que os ratos poderiam obter um número equivalente de pílulas de comida depois de responderem a qualquer alavanca durante o bloco 25%. Portanto, nos últimos três blocos de avaliação dessa tarefa, a seleção da opção de recompensa maior traz consigo um “risco” inerente de não obter recompensa em um determinado teste. Latências para iniciar uma escolha e atividade locomotora global (quebra de fotobeam) também foram registradas. Os ratos foram treinados na tarefa até que, como um grupo, eles (1) escolhessem a alavanca grande / arriscada durante o primeiro teste (100% probabilidade) em pelo menos 80% de tentativas bem sucedidas, e (2) demonstrassem níveis basais estáveis de escolha, avaliada por meio de procedimento semelhante ao descrito por Winstanley et al. (2005) e St. Onge e Floresco (2009). Em resumo, os dados de três sessões consecutivas foram analisados com medidas repetidas ANOVA com dois fatores intra-sujeitos (dia e bloco de julgamento). Se o efeito do bloco fosse significativo ao nível de p < 0.05, mas não houvesse efeito principal do dia ou interação dia × bloco de ensaio (ao nível de p > 0.1), considerava-se que os animais haviam atingido níveis basais estáveis de comportamento de escolha.
Figura 1. Painel do
Projeto de tarefa. Contingências de custo / benefício associadas à resposta de uma alavanca (A) e ao formato de uma única avaliação de livre escolha (B) na tarefa de desconto probabilística.
Recompense a tarefa de discriminação de magnitude.
Como fizemos anteriormente (Ghods-Sharifi et al., 2009; Stopper e Floresco, 2011), determinamos a priori que, se um tratamento particular especificamente diminuísse a preferência pela alavanca grande / arriscada na tarefa de desconto probabilístico, grupos separados de animais seriam treinados e testados em uma tarefa de discriminação de magnitude de recompensa para determinar se esse efeito era devido a um comprometimento na discriminação entre as magnitudes de recompensa associadas às duas alavancas. Nestes experimentos, ratos foram treinados para pressionar alavancas retráteis como na tarefa de desconto probabilístico, após o que eles foram treinados na tarefa de discriminação. Aqui, os ratos escolheram entre uma alavanca que forneceu um pellet e outro que entregou quatro pellets. As recompensas pequenas e grandes foram entregues imediatamente após uma única resposta com probabilidade de 100%. Uma sessão consistiu em quatro blocos de tentativas, com cada bloco consistindo de 2 forçado-escolha seguido por 10 free-choice trials.
Cirurgia.
Os ratos foram submetidos a cirurgia uma vez que o grupo exibiu padrões estáveis de escolha para 3 dias consecutivos. Após o critério de estabilidade, os ratos receberam ração ad libitum e, posteriormente, 2 d, foram submetidos à cirurgia estereotáxica. Os ratos foram anestesiados com 100 mg / kg de cloridrato de cetamina e 7 mg / kg de xilazina e subsequentemente implantados com cânula guia bilateral de aço inoxidável 23 na região pré-límbica do PFC medial (crânio plano; anteroposterior, + 3.4 mm; medial-lateral, ± 0.7 mm de bregma e dorsoventral, −2.8 mm da dura). Obdurators de trinta gauge, nivelados com o final da cânula guia, permaneceram no lugar até que as infusões fossem feitas. Os ratos receberam pelo menos 7 d para recuperar da cirurgia antes do teste. Durante este período de recuperação, os animais foram manuseados durante pelo menos 5 min por dia e os alimentos foram restringidos a 85% do seu peso de alimentação livre. Os pesos corporais foram continuamente monitorados diariamente para garantir uma perda de peso constante durante este período de recuperação.
Protocolo de microinfusão.
Após a recuperação da cirurgia, os ratos foram subsequentemente retreinados na tarefa de discriminação probabilística de desconto ou recompensa de magnitude por pelo menos 5 de e até, como um grupo, exibiram níveis estáveis de comportamento de escolha. Para 3 d antes do primeiro dia de teste de microinfusão, os obstipantes foram removidos e um procedimento simulado de infusão foi administrado. Injectores de aço inoxidável foram colocados na cânula guia para 2 min, mas nenhuma infusão ocorreu. Este procedimento habituou os ratos à rotina de infusões para reduzir o estresse nos dias de teste subsequentes. No dia seguinte à exibição do desconto estável, o grupo recebeu seu primeiro dia de teste de microinfusão.
Um design dentro dos sujeitos foi usado para todos os experimentos. Foram utilizados os seguintes medicamentos: o antagonista D1 R - (+) - SCH23390 cloridrato (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), o antagonista D2 cloridrato de eticloprida (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), o agonista do receptor D1 SKF81297 (0.4 μg, 0.1 μg; Tocris Bioscience), e o quinpirole agonista D2 (10 μg, 1 μg; Sigma-Aldrich). Todas as drogas foram dissolvidas em solução salina fisiológica 0.9%, sonicadas até dissolverem e protegidas da luz. As doses selecionadas foram bem documentadas, tanto pelo nosso grupo quanto por outras pessoas, para serem comportamentalmente ativos quando administradas intracerebralmente (Seamans et al., 1998; Ragozzino, 2002; Chudasama e Robbins, 2004; Floresco e Magyar, 2006; Floresco et al. 2006; Haluk e Floresco, 2009; Loos et al., 2010).
As infusões dos antagonistas D1 e D2, agonistas e solução salina foram administradas bilateralmente no PFC medial através de uma bomba microsyringe ligada a tubagem PE e cânulas 30 que projetavam 0.8 mm após o final do guia, a uma taxa de 0.5 μl / 75 s. As cânulas de injecção foram deixadas no lugar por um 1 min adicional para permitir a difusão. Cada rato permaneceu na sua gaiola por mais um período mínimo de 10 antes do teste comportamental.
Quatro grupos separados de ratos foram usados para testar os efeitos de cada um dos quatro compostos (antagonista D1, antagonista D2, agonista D1, agonista D2). A ordem dos tratamentos (solução salina, dose baixa, dose alta) foi contrabalançada em ratos dentro de um grupo de tratamento particular. Após o primeiro dia de teste de infusão, os ratos receberam um dia de treinamento inicial (sem infusão). Se, para qualquer rato individual, a escolha da alavanca grande / arriscada neste dia desviou-se em> 15% de sua linha de base pré-infusão, o rato recebeu um dia adicional de treinamento antes do segundo teste de infusão. No dia seguinte, os ratos receberam uma segunda infusão contrabalançada, seguida por outro dia de linha de base e, finalmente, a última infusão.
Histologia.
Após a conclusão de todos os testes comportamentais, os ratos foram mortos em uma câmara de dióxido de carbono. Os cérebros foram removidos e fixados numa solução de formalina 4%. Os cérebros foram congelados e cortados em seções 50 μm antes de serem montados e corados com violeta de cresil. As colocações foram verificadas com referência ao atlas neuroanatômico de Paxinos e Watson (1998). As localizações de infusões aceitáveis no PFC medial são apresentadas nos painéis direitos da Figura 2.
Figura 2. Painel do
Histologia. Esquema de secções coronais do cérebro de rato mostrando o intervalo de localizações aceitáveis de infusões através da extensão rostral-caudal do PFC mediano para todos os ratos.
Análise de dados.
A principal medida dependente de interesse foi a porcentagem de escolhas direcionadas à alavanca grande / arriscada para cada bloco de testes de escolha livre, levando em consideração as omissões do teste. Para cada bloco, isso foi calculado dividindo o número de escolhas da alavanca grande / arriscada pelo número total de tentativas bem-sucedidas. Os dados de escolha para cada grupo de drogas foram analisados usando ANOVAs de duas vias dentro do sujeito, com tratamento (solução salina, dose baixa, dose alta) e bloqueio de ensaio (100, 50, 25, 12.5%) como os fatores dentro do sujeito. O principal efeito do bloqueio para os dados de escolha foi significativo em todos os experimentos de desconto (p <0.05), indicando que os ratos descontaram a escolha da alavanca grande / arriscada quando a probabilidade da grande recompensa mudou nos quatro blocos. Este efeito não será mencionado mais. Latências de resposta, atividade locomotora (quebras de feixe fotográfico) e o número de omissões de tentativa foram analisados com ANOVAs de uma via.
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Consistentes
Quatro grupos de animais foram inicialmente treinados em experimentos separados e alocados em um dos quatro grupos de drogas. Os dois primeiros grupos de 16 cada, designados para experiências com antagonistas D1 e D2, requereram uma média de 28 d de treino antes de atingirem um desempenho de escolha estável e de receberem testes de microinfusão contrabalançados. Os dois outros grupos de ratos 14 e 14 para os agonistas D1 e D2 exigiram uma média de 34 d de treinamento antes de atingir um desempenho de escolha estável. Os dados de latência de resposta, locomotor e omissão de teste obtidos nos dias de teste para todos os quatro grupos são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1.
Locomoção, omissão experimental e dados de latência de resposta obtidos após infusões de solução salina ou medicamentosa no PFC medial
Antagonismo dos receptores D1 e D2 e desconto probabilístico
Bloqueio D1
Inicialmente, 16 ratos foram treinados para este experimento. Um animal morreu durante a cirurgia e os dados de três outros foram eliminados devido a colocações imprecisas, resultando em n = 12 final. A análise dos dados de escolha revelou que as infusões intra-PFC do antagonista D1 SCH23390 resultaram em um efeito principal significativo do tratamento (F (2,22) = 3.26, p = 0.05), mas sem interação de tratamento × bloqueio (F (6,66) = 0.92, ns). A alta dose de SCH23390 (1 μg) diminuiu significativamente a preferência pela alavanca grande / arriscada nos últimos três blocos (p <0.05; Fig. 3A), enquanto a dose baixa (0.1 μg) não produziu nenhuma mudança confiável no comportamento de escolha. O bloqueio D1 não teve efeito nas latências de resposta (F (2,22) = 0.18, ns), omissões de tentativas (F (2,22) = 0.54, ns) ou contagens locomotoras (F (2,22) = 1.66, ns )
Figura 3. Painel do
Efeitos das manipulações do receptor DA no PFC medial no desconto probabilístico. Os dados são plotados em termos de escolha percentual da alavanca grande / arriscada durante as tentativas de escolha livre por bloco de probabilidade (eixo x). Os símbolos representam média + SEM. Estrelas cinza denotam um efeito principal significativo (solução salina vs dose alta, p <0.05). Estrelas pretas denotam uma diferença significativa (p <0.05) entre as condições de tratamento durante um efeito principal de bloco de probabilidade particular. A, Infusões da dose de 1.0 μg de antagonista D1 SCH23390 acelerou o desconto probabilístico, reduzindo a escolha de risco. B, Em contraste, as infusões da dose de 1.0 μg do antagonista D2 eticloprida retardaram o desconto e aumentaram a escolha de risco. C, O agonista D1 SKF81297 induziu um ligeiro aumento não significativo na escolha de risco. D, As infusões da dose de 10 μg do agonista D2 quinpirol aboliram o desconto, diminuindo a escolha de risco durante o bloqueio inicial e aumentando a escolha durante o bloqueio final.
Bloqueio D2
Inicialmente, 16 ratos foram treinados para este experimento. Um animal morreu durante a cirurgia e os dados de três outros foram eliminados devido a colocações imprecisas, resultando em um final n = 12. A análise dos dados de escolha também revelou um efeito principal significativo do tratamento (F (2,22) = 3.76, p <0.05), mas sem interação de tratamento × bloqueio (F (6,66) = 0.84, ns). No entanto, em contraste com os efeitos do bloqueio do receptor D1, a alta dose de eticloprida (1 μg) aumentou significativamente a preferência pela alavanca grande / arriscada em todos os blocos (p <0.05; Fig. 3B), com a dose baixa (0.1 μg ) produzindo um aumento leve, mas não significativo na escolha. A eticloprida não teve efeito nas latências de resposta (F (2,22) = 0.63, ns), omissões de tentativas (F (2,22) = 1.45, ns) ou contagens locomotoras (F (2,22) = 0.99, ns) . Assim, o bloqueio dos receptores D1 ou D2 no PFC medial teve efeitos qualitativamente opostos no desconto probabilístico. Reduzir a atividade do receptor D1 aumentou o desconto de recompensas maiores e incertas, enquanto o antagonismo do receptor D2 reduziu o desconto, refletido como diminuições aparentes e aumentos na escolha de risco, respectivamente.
Estimulação do receptor D1 e D2 e desconto probabilístico
Estimulação D1
Inicialmente, os ratos 14 foram treinados para este experimento. Um animal morreu durante a cirurgia e os dados de um rato foram excluídos porque seus dados de escolha de base eram 2 SDs abaixo da média do resto do grupo, resultando em um final n = 12. Após a administração do agonista D1 SKF81297 no PFC medial, os ratos tenderam a mostrar um efeito oposto ao induzido pelo antagonista D1, exibindo um aumento moderado na preferência pela alavanca grande / arriscada, com este efeito sendo numericamente maior após o tratamento com o inferior, dose de 0.1 μg. Apesar desta tendência, a análise dos dados de escolha não revelou um efeito significativo do tratamento (F (2,22) = 2.05, ns) ou tratamento × interação de blocos (F (6,66) = 0.10, ns; Fig. 3C), embora um a comparação entre as condições de tratamento com baixa dose e solução salina mostrou uma tendência para significância estatística (p = 0.086). O agonista D1 também não teve efeito nas latências de resposta (F (2,22) = 0.67, ns), omissões de teste (F (2,22) = 0.06, ns) ou contagens locomotoras (F (2,22) = 0.36, ns).
Estimulação D2
Novamente, 14 ratos foram treinados para este experimento. Os dados de um rato foram excluídos porque seus dados de escolha da linha de base não mostraram nenhum desconto proeminente após os 34 dias de treinamento, enquanto os dados pertencentes a outro rato foram eliminados devido a uma colocação imprecisa, resultando em um n = 12 final neste grupo. O tratamento com quinpirol agonista D2 induziu um efeito na escolha que foi único quando comparado com aquele induzido pelo antagonista do receptor DA ou pelo agonista D1. A análise dos dados de escolha não revelou nenhum efeito principal significativo do tratamento (F (2,22) = 0.05, ns), mas houve uma interação significativa tratamento × bloqueio (F (6,66) = 2.33, p <0.05, p de Dunnett <0.05). Análises simples de efeitos principais mostraram ainda que, enquanto a dose baixa (1 μg) de quinpirol não teve efeito na escolha, a dose alta (10 μg) produziu um “achatamento” pronunciado da curva de desconto. Especificamente, esta dose diminuiu significativamente (p <0.05) a escolha da alavanca grande / arriscada no bloco inicial de 100%, mas aumentou significativamente a escolha arriscada durante o último bloco (12.5%) em relação às infusões de solução salina (Fig. 3D). Além disso, após infusões de solução salina ou da dose de 1.0 μg de quinpirol, os ratos mostraram um desconto significativo da opção grande / arriscada, pois as chances de obter a recompensa maior diminuíram ao longo de uma sessão (p <0.005). Em contraste, a proporção de escolha desta opção não mudou significativamente nos quatro blocos após o tratamento com 10 μg de quinpirol (p> 0.25). O quinpirol não teve efeito nas omissões do ensaio (F (2,22) = 0.84, ns) ou contagens locomotoras (F (2,22) = 1.72, ns), embora a dose alta tenha aumentado significativamente as latências de escolha entre os quatro blocos (F ( 2,22) = 3.54, p <0.05 e Dunnett's, p <0.05; Tabela 1).
Análise win-stay / lose-shift
As infusões de agonistas ou antagonistas seletivos do receptor D1 ou D2 no PFC medial, cada uma induziu efeitos distintos na tomada de decisão. Para obter mais informações sobre como esses tratamentos afetaram os padrões de escolha e as alterações resultantes no desconto, conduzimos uma análise complementar dos dados de escolha. Especificamente, conduzimos uma análise de escolha por escolha para identificar se as mudanças no comportamento foram devido a alterações na probabilidade de escolher a alavanca de risco após obter a maior recompensa (desempenho ganha-estadia) ou alterações na sensibilidade de feedback negativo (perda de turno desempenho) (Bari et al., 2009; Stopper e Floresco, 2011). As escolhas dos animais durante a tarefa foram analisadas de acordo com o resultado de cada tentativa de escolha livre anterior (recompensa ou não) e expressa como uma proporção. A proporção de tentativas de ganhar-ficar foi calculada a partir do número de vezes que o rato escolheu a alavanca grande / arriscada depois de escolher a opção arriscada na tentativa anterior e obter a grande recompensa (uma vitória), dividido pelo número total de escolha livre tentativas em que o rato obteve a maior recompensa. Por outro lado, o desempenho perde-turno foi calculado a partir do número de vezes que os ratos mudaram a escolha para a alavanca pequena / certa após escolher a opção arriscada no teste anterior e não foram recompensados (uma perda), dividido pelo número total de testes de escolha livre resultando em uma perda.
Devido à natureza probabilística da tarefa, nos quatro experimentos havia pelo menos instâncias 4 – 5 em que um animal individual não selecionou a alavanca grande / arriscada (e, portanto, não pôde “permanecer” ou “mudar” após uma vitória ou perda) ou não obteve a grande recompensa durante um determinado bloco de probabilidade (particularmente os últimos dois blocos). Assim, em qualquer um desses casos, o denominador na equação usada para calcular essas proporções seria zero para pelo menos um dos blocos, o que nos impedia de realizar uma análise bloco-por-bloco desses dados. Para superar isso, uma análise foi conduzida para todas as tentativas nos quatro blocos, como fizemos anteriormente (Stopper e Floresco, 2011). Mudanças no desempenho win-stay foram usadas como um índice geral do impacto que a obtenção da recompensa grande e arriscada teve no comportamento de escolha subsequente, enquanto mudanças no desempenho de turno perdido serviram como um índice de sensibilidade de feedback negativo durante toda a duração do teste. sessão.
Dado que cada um dos quatro compostos induziu efeitos distintos no comportamento de escolha, estávamos particularmente interessados em comparar diretamente os efeitos de cada composto em relação ao tratamento com solução salina. Para essa análise, usamos os dados obtidos após o tratamento com as doses mais eficazes de cada medicamento e as injeções de veículo correspondentes (para SKF81297, usamos os dados obtidos após o tratamento com a dose mais baixa, 0.1 μg). A análise dos ensaios ganha-estadia e perde-turno revelou uma interação significativa de quatro vias do tipo de ensaio (ganha-fica vs perde-turno) × tratamento (solução salina vs droga) × receptor (D1 vs D2) × tipo de droga (antagonista vs agonista ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; Fig. 4, Tabela 2). Como foi observado com a análise do comportamento geral de escolha, essa interação de quatro vias foi impulsionada pelo fato de que cada droga induziu um efeito distinto nas tendências ganhar-ficar / perder-turno. Com relação ao desempenho win-stay, sob condições de controle, os ratos apresentaram uma forte tendência (entre 80 e 90%) para selecionar a alavanca de risco após selecionar esta alavanca na tentativa anterior e receber recompensa, como observamos anteriormente (Stopper e Floresco , 2011). Por outro lado, os animais tendem a mudar para a alavanca pequena / certa após uma “perda” após escolher a alavanca grande / arriscada em ∼25-30% desses testes sob condições de controle.
Figura 4. Painel do
Efeitos das manipulações do receptor PFC DA nas tendências ganha-estadia (barras cinza) e perda-deslocamento (barras brancas). Para fins de clareza e comparação, os dados são apresentados aqui em termos de uma pontuação de diferença entre as proporções obtidas em tratamentos de droga versus solução salina (valores positivos indicam uma razão aumentada, valores negativos uma diminuição após tratamento com drogas relativamente a infusões de controlo). Os dados brutos usados na análise geral a partir da qual esses valores foram obtidos são apresentados na Tabela 2. As relações entre o ganho e a permanência indexam a proporção de tentativas para as quais os ratos escolheram a alavanca grande / arriscada após receberem a maior recompensa do teste anterior. As proporções de perda de peso indexam a proporção de tentativas para as quais os ratos mudaram a escolha para a alavanca pequena / certa após a escolha não recompensada da alavanca grande / arriscada. Estrelas denotam uma diferença significativa de solução salina no nível 0.05. ns, não significativo.
Tabela 2.
Razões win-stay / lose-shift para ratos que realizam a tarefa de desconto probabilístico após a infusão de solução salina e a dose mais alta ou mais eficaz de antagonistas ou agonistas D1 e D2
A análise de efeitos principais simples da interação de quatro vias revelou que o antagonista D1 SCH23390 não afetou o desempenho win-stay, mas aumentou significativamente as tendências de perda de turno (Dunnett, p <0.05), sugerindo que a diminuição na escolha arriscada induzida por esses tratamentos pode ser atribuída em parte ao aumento da sensibilidade ao feedback negativo (ou seja, omissão de recompensa). Em contraste, o bloqueio D2 com eticloprida (1 μg) aumentou significativamente a probabilidade de escolher a opção arriscada após uma “vitória” (p <0.05), enquanto causou uma diminuição não significativa nas tendências de perda de turno. Assim, o aumento na escolha arriscada induzida pelo bloqueio D2 parece ser atribuível principalmente a um maior impacto da obtenção de uma grande recompensa na escolha subsequente.
O agonista D1 SKF81297 (0.1 μg) aumentou significativamente o desempenho win-stay versus solução salina (p <0.05), mas também teve o efeito oposto de SCH23390, reduzindo a tendência de deslocamento após uma perda da alavanca grande / arriscada (p <0.05) . Em contraste, quinpirol (10 μg) teve o efeito oposto do agonista D1 nas tendências ganhar-ficar, diminuindo significativamente a probabilidade de escolher a alavanca grande / arriscada após uma "vitória" (p <0.05), sugerindo uma sensibilidade reduzida ao recebimento de recompensas maiores, mas incertas. Este tratamento não teve efeito significativo nas taxas de perda de permanência. Essas descobertas indicam que a modulação do receptor D1 vs D2 induz mudanças diferenciais no desempenho da escolha que parecem ser caracterizadas por mudanças distintas no impacto de obter a recompensa maior ou a sensibilidade de feedback negativo.
Recompensa a discriminação de magnitude
O bloqueio dos receptores D1 ou estimulação dos receptores D2 reduziu a preferência pela recompensa maior e incerta durante determinados blocos de teste da tarefa de desconto. Para avaliar se esses efeitos eram atribuíveis a uma ruptura geral na discriminação entre recompensas de diferentes magnitudes, realizamos outra experiência, em que dois grupos separados de ratos foram treinados em uma tarefa mais simples. Os ratos escolheram entre duas alavancas que entregaram um ou quatro pellets, ambos com probabilidade de 100%. Quinze ratos foram treinados para 11 d nesta tarefa antes de receber microinfusões contrabalançadas da alta dose de SCH23390 (1 μg) ou quinpirole (10 μg) e solução salina. Os dados para um animal foram removidos devido a um posicionamento impreciso, deixando um n final de 6 no grupo SCH23390 e 8 no grupo quinpirole.
Bloqueio D1
Após as infusões de solução salina, os ratos exibiram uma tendência muito forte para a recompensa maior, selecionando esta opção em quase 100% dos testes (Fig. 5A). Após infusões de SCH23390 (1 μg), não houve mudança na preferência em relação à opção de quatro pelotas (F (1,5) = 1.72, ns). Em contraste com a escolha, observamos um ligeiro aumento nas latências de resposta após o bloqueio D1 (solução salina = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). A atividade locomotora (F (1,5) = 4.86, ns) e as omissões de tentativa (F (1,5) = 1.0, ns) não foram afetadas por SCH23390. Assim, embora as infusões desta dose de SCH23390 reduzam a escolha da opção de recompensa maior durante a tarefa de desconto probabilístico, esse efeito não parece ser atribuível a uma redução geral no valor subjetivo de recompensas maiores.
Figura 5. Painel do
Efeitos da modulação do receptor DA no PFC medial na discriminação da magnitude da recompensa. Os ratos foram treinados para escolher entre duas alavancas que entregavam uma recompensa de quatro ou uma pílula imediatamente após uma única prensagem com probabilidade de 100%. O bloqueio de D1 (SCH23390, 1 μg) não prejudicou significativamente a preferência pela maior recompensa de quatro pílulas durante os ensaios de escolha livre em relação ao tratamento com solução salina. B, a estimulação do receptor D2 (quinpirole, 10 μg) também não alterou a preferência pela grande recompensa.
Estimulação do receptor D2
Um perfil de escolha semelhante foi observado para os ratos que receberam a alta dose (10 μg) de quinpirol no PFC medial. Mais uma vez, os ratos selecionaram a opção de quatro pelotas em quase todos os ensaios de livre escolha após infusões de solução salina. Esta preferência não foi alterada pela estimulação dos receptores D2 (F (1,6) = 0.53, ns; Fig. 5B). O quinpirol também não teve efeito significativo nas latências, locomoção ou omissões (todos os valores de F <1.76, ns). Observe que tratamentos semelhantes reduziram a escolha da recompensa maior na tarefa de desconto probabilístico durante o primeiro bloco de probabilidade de 100% (Fig. 3B). Uma possível explicação para essa diferença é que, ao contrário dos ratos treinados na discriminação da magnitude da recompensa, aqueles treinados na tarefa de desconto aprenderam que a utilidade relativa da opção grande / arriscada diminui ao longo de uma sessão. Assim, seria de se esperar que sua representação do valor relativo da opção de grande recompensa fosse mais lábil do que a de ratos treinados na tarefa mais simples e, portanto, mais suscetível a interrupções. Coletivamente, os resultados deste experimento mostram que, embora o bloqueio dos receptores D1 e a estimulação dos receptores D2 alterem substancialmente as escolhas entre recompensas probabilísticas pequenas, certas e grandes, esses efeitos não parecem ser atribuíveis a deficiências mais fundamentais na capacidade de discriminar entre recompensas maiores e menores.
Discussão
Aqui relatamos que os receptores D1 e D2 no PFC medial exercem uma influência crítica sobre as escolhas entre recompensas probabilísticas versus certas recompensas. Além disso, a diminuição ou o aumento da atividade de cada um desses receptores produziu mudanças diferentes, e às vezes opostas, na escolha, sugerindo que cada uma delas exercesse um controle modulador distinto, mas complementar, sobre esses processos de tomada de decisão.
Efeitos do bloqueio do receptor D1 / D2
Até onde sabemos, esta é a primeira demonstração de que o bloqueio do receptor D1 ou D2 no PFC medial induz efeitos adversos no comportamento. Estudos anteriores deste tipo revelaram que o antagonismo D1, mas não D2, perturba funções como atenção ou memória de trabalho (Williams e Goldman-Rakic, 1995; Seamans e outros, 1998; Granon e outros, 2000) ou que ambos os receptores atuam de forma cooperativa para facilitar o comportamento de desvio de deslocamento ou de polarização longe de punidores condicionados (Ragozzino, 2002; Floresco e Magyar, 2006). Nossos achados de que SCH23390 e eticlopride induzem efeitos opostos na escolha sugerem que a tomada de decisão normal depende de um balanço crítico da atividade do receptor de D1 e D2 no lobo frontal, e que alterar este equilíbrio induz mudanças dissociáveis na escolha de recompensas certas / incertas.
O bloqueio do PFC D1 diminuiu a preferência pela opção grande / de risco de maneira dose-dependente, mais proeminentemente durante os últimos três blocos de probabilidade. O SCH23390 aumentou o desconto probabilístico, assemelhando-se aos efeitos deste composto quando administrado sistemicamente (St. Onge e Floresco, 2009). Curiosamente, a redução da transmissão de DA em seres humanos através da depleção de tirosina também leva a uma tomada de decisão mais conservadora e de pior qualidade na tarefa de jogo de Cambridge (McLean et al., 2004). Nossos resultados sugerem que esses efeitos podem ser mediados em parte pela redução da ativação pré-frontal do D1. A análise de escolha por escolha revelou ainda que essa preferência reduzida pela opção arriscada estava ligada a uma tendência crescente de escolher a opção pequena / certa após uma escolha arriscada não recompensada, sugerindo que os efeitos na tomada de decisões podem ser o resultado do aumento sensibilidade ao feedback negativo. Em uma veia similar, o bloqueio dos receptores D1 no cingulado anterior ou pré-límbico reduz a preferência por recompensas maiores quando eles estão atrasados (Loos et al., 2010) ou associados a um maior custo de esforço (Schweimer e Hauber, 2006). Coletivamente, esses achados sugerem que a sinalização PFC D1 exerce uma profunda influência nas avaliações de custo / benefício, facilitando a capacidade de superar os custos que podem estar associados a recompensas maiores em um esforço para maximizar os ganhos de longo prazo.
Em contraste, o bloqueio do receptor PFC D2 aumentou a preferência pela opção grande / de risco, diminuindo a mudança no viés de escolha, à medida que as probabilidades de recompensa diminuíram ao longo de uma sessão. Notavelmente, este efeito assemelha-se àquele induzido pela inativação do PFC sob condições semelhantes de tarefa (St. Onge e Floresco, 2010). No entanto, não acreditamos que isso reflita um aumento geral no comportamento “arriscado” em si. Em vez disso, nossas descobertas anteriores nos levaram a concluir que o CPF medial desempenha um papel crítico no monitoramento das mudanças nas probabilidades de recompensa para ajustar o comportamento de acordo. Os presentes resultados expandem-se, revelando que os receptores D2 são uma contribuição essencial para a regulação do CPF deste aspecto da tomada de decisão. Esse aparente aumento na escolha arriscada foi impulsionado de forma mais proeminente por uma tendência crescente de selecionar a opção arriscada após obter uma grande recompensa no julgamento anterior. Assim, em vez de integrar informações sobre a probabilidade de obter a maior recompensa em várias tentativas, o bloqueio D2 fez com que o recebimento da recompensa maior exercesse um impacto maior e mais imediato na direção da escolha subsequente. Isto está de acordo com um estudo recente em humanos, no qual o antagonismo D2 aumentou tanto a escolha de opções associadas com probabilidades de recompensa mais altas quanto as mudanças correspondentes na atividade de PFC ventromedial (Jocham et al., 2011). Coletivamente, esses achados mostram que os receptores PFC D1 e D2 formam contribuições distintas, mas complementares, para a tomada de decisão. A atividade do receptor D1 promove a escolha de recompensas maiores, ainda incertas ou mais caras, enquanto os receptores D2 mitigam o impacto imediato que recompensas maiores e probabilísticas exercem sobre o viés de escolha, facilitando a capacidade de ajustar o comportamento a longo prazo quando a probabilidade de obter essas recompensas alterar.
Efeitos da estimulação do receptor D1 / D2
Infeções intra-PFC do agonista do receptor D1 SKF81297, dentro de faixas de dose que mostraram exercer efeitos diferenciais em outras formas de cognição (atenção, memória de trabalho), não alteraram significativamente a escolha de risco, embora esses tratamentos aumentassem ligeiramente a preferência pelo grande alavanca arriscada, mais proeminente com a dose baixa. A interpretação desse efeito nulo deve ser feita com cautela, pois esses efeitos de dose / resposta não monotônicos sugerem que o SKF81297 pode ter um intervalo de dose efetivo que é mais estreito do que pode ser para outras funções cognitivas. Além disso, a dose de 0.1 μg alterou significativamente os padrões de escolha, aumentando o desempenho no período de vitórias e diminuindo as tendências de perda, onde os ratos eram mais propensos a escolher a alavanca grande / arriscada após as recompensas e recompensas. No entanto, o fato de doses crescentes de SKF81297 não alterarem significativamente a escolha indica que a estimulação supranormal dos receptores PFC D1 não interfere substancialmente na tomada de decisão sobre riscos e recompensas. Em contraste, tratamentos semelhantes diminuem a escolha de recompensas maiores e atrasadas (Loos et al., 2010), fornecendo suporte adicional para que diferentes tipos de tomada de decisão de custo / benefício possam ser dissociados farmacologicamente.
O quinpirole agonista D2 induziu um verdadeiro “prejuízo” na tomada de decisão, achatando acentuadamente a curva de desconto, com ratos exibindo nenhum desconto perceptível sobre mudanças nas probabilidades de recompensa. A escolha da opção de quatro pastilhas foi reduzida no bloco 100% (quando foi mais vantajosa), mas aumentou no bloco 12.5% (quando é menos vantajosa). Após a estimulação D2, a proporção geral de escolhas grandes / arriscadas não se alterou em relação à solução salina (∼73%), mas os animais foram completamente insensíveis a mudanças nessas probabilidades. Assim, a excessiva ativação do receptor D2 interferiu severamente com a capacidade de ajustar a escolha, aparentemente fazendo com que os ratos usassem uma estratégia de alternação mais simples entre os blocos enquanto mantinham um viés em direção à alavanca grande / arriscada. Esta descoberta, em combinação com os efeitos da eticloprida, sugere que os níveis relativos do tom do receptor D2 (em vez do D1) no PFC medial têm um impacto crítico nesse aspecto da tomada de decisão, e aumentar ou diminuir essa atividade pode interferir no desempenho.
O padrão de escolha desvantajoso produzido pelo quinpirol tem uma notável semelhança com o que é induzido pela redução da motivação pela comida por meio da alimentação livre a longo prazo (St. Onge e Floresco, 2009). Essas descobertas complementares tornam tentador especular que podem ser fenômenos relacionados. De fato, mudanças no efluxo de PFC DA medial foram propostas para refletir uma recompensa alimentar generalizada ou um sinal motivacional de incentivo (Ahn e Phillips, 1999; Winstanley et al., 2006). Assim, mudanças na quantidade de recompensa obtidas ao longo do tempo podem ser sinalizadas para o PFC por flutuações correspondentes nos níveis de DA mesocortical que, via ações nos receptores D2, podem ser usados para detectar mudanças na quantidade de recompensa obtida ao longo do tempo e facilitar alterações em viés de escolha. Segue-se que os receptores D2 de inundação podem interromper este sinal dinâmico, o que poderia, em última análise, produzir mais padrões estáticos de escolha.
Contribuições dissociáveis dos receptores PFC D1 e D2 para tomada de decisão baseada em risco
Permanece a questão de por que o bloqueio dos receptores D1 ou D2 deve exercer efeitos opostos na escolha de risco, uma vez que o DA endógeno ativa ambos os receptores. A teoria contemporânea sobre como esses receptores afetam diferencialmente a atividade da rede neural do PFC pode fornecer uma visão sobre essa questão (Durstewitz et al., 2000; Seamans e Yang, 2004). Os receptores D1 foram propostos para diminuir a influência de entradas fracas, estabilizando a atividade da rede de modo que uma única representação domine a saída do PFC. Por outro lado, a atividade D2 atenua as influências inibitórias, permitindo que os conjuntos neurais do CPF processem múltiplos estímulos / representações, colocando essas redes em um estado mais lábil que pode permitir mudanças nas representações..
Durante diferentes fases da tarefa de desconto probabilístico usada aqui, os animais em alguns pontos devem manter (dentro de um bloco de probabilidade) ou modificar (através de blocos) sua representação do valor relativo da opção grande / arriscada. Assim, os efeitos opostos do antagonismo D1 / D2 descritos aqui podem refletir contribuições diferenciais desses receptores durante fases distintas da tarefa. A atividade D1 pode estabilizar a representação do valor relativo a longo prazo da opção de risco dentro de um determinado bloco, mantendo o viés de escolha mesmo quando uma escolha arriscada leva à recompensa da omissão (mantendo o “olho no prêmio”). O bloqueio desses receptores tornaria os animais mais sensíveis para recompensar as omissões (ou seja, aumentar as tendências de perda de turno) e reduzir as escolhas arriscadas. Por outro lado, como a opção grande / de risco produz menos recompensas entre os blocos, os receptores D2 (possivelmente em uma população neuronal diferente) podem facilitar modificações nas representações de valor. Como tal, reduzir sua atividade interromperia a atualização dessas representações e correspondentes mudanças no viés de escolha. Este modelo também pode explicar parcialmente os efeitos do aumento da atividade dos receptores D1 e D2, o que poderia levar a uma escolha mais persistente da opção grande / arriscada ou induzir um estado “hiperflexível”, respectivamente. Assim, nossos achados sugerem que o tom do PFC DA faz uma contribuição crítica e complexa aos julgamentos de risco / recompensa. Ao obter um bom equilíbrio entre a atividade do receptor D1 / D2, o DA mesocortical pode ajudar a refinar as decisões de custo / benefício entre opções de magnitude variável e incerteza, promovendo a exploração de circunstâncias favoráveis atuais ou a exploração de condições mais lucrativas quando as condições mudam.
Notas de rodapé
Este trabalho foi apoiado por uma concessão dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (MOP 89861) para SBFSBF é uma Fundação Michael Smith para Scholar Research Sênior de Saúde e JRSO é o beneficiário de bolsas de estudos do Conselho de Pesquisa em Ciências Naturais e Engenharia do Canadá e do Michael Smith Foundation for Health Research.
A correspondência deve ser dirigida ao Dr. Stan B. Floresco, Departamento de Psicologia e Centro de Pesquisa do Cérebro, Universidade da Colúmbia Britânica, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, [email protected]
Copyright © 2011 os autores 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
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