Receptores dopaminérgicos D2 e transmissão estriatopalida na dependência e obesidade (2013)

A perda de controle sobre o consumo de alimentos em indivíduos obesos que lutam e não conseguem controlar seu peso corporal é similar em muitos aspectos ao consumo compulsivo de drogas observado em viciados em drogas [1,2]. Com base nessas semelhanças, supõe-se que mecanismos análogos ou mesmo homólogos possam contribuir para esses comportamentos compulsivos [1,3-6]. Curiosamente, estudos de imagem em humanos estabeleceram que a disponibilidade do receptor dopaminérgico D2 (D2R) é geralmente menor no estriado de obesos em relação aos indivíduos magros [7 ••, 8 ••, 9]. Déficits similares na disponibilidade de D2R também são detectados em pessoas que sofrem de transtornos de abuso de substâncias [10-12]. Indivíduos que abrigam o TaqAlelo AI A1, que resulta em uma redução de ~ 30-40% em D2Rs do estriado em comparação com aqueles que não possuem o alelo [13-15], estão super-representados em populações obesas e dependentes de drogas [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Assim, alterações nos D2Rs do estriado poderiam contribuir potencialmente para o surgimento de compulsão alimentar ou uso de drogas na obesidade e dependência, respectivamente.

Receptores dopaminérgicos D2 na dependência e obesidade

Recentemente, investigamos se o comportamento alimentar semelhante ao compulsivo, medido pelo consumo de alimentos palatáveis ​​que é resistente à punição dos efeitos supressores (ou pistas que prevêem a punição), surge em ratos com acesso prolongado a dieta palatável que desencadeia hiperfagia e ganho excessivo de peso. Nós fornecemos aos ratos acesso diário quase ilimitado a uma “dieta cafeteria” que consiste em uma seleção de alimentos altamente palatáveis ​​comercialmente disponíveis na maioria das cafeterias e máquinas de venda para consumo humano, como cheesecake e bacon, que induzem muita obesidade em roedores. como seus equivalentes humanos, ratos [19,20]. À medida que esses ratos ganharam peso, eles demonstraram comportamento alimentar resistente aos efeitos supressores de pistas que previam o aparecimento de choque nas patas [21 ••]. A ingestão semelhante à compulsiva é observada em ratos que respondem pela infusão de cocaína após um período de acesso prolongado à droga [22,23 ••].

IAlém da adiposidade excessiva e da compulsão alimentar, os ratos da dieta da lanchonete também diminuíram a expressão de D2Rs no estriado [21 ••]. Nós, portanto, avaliamos se o knockdown de D2Rs do estriado poderia acelerar o surgimento de ingestão tipo compulsiva em ratos de dieta de cafeteria. Considerando que os lentivírus sofrem taxas muito baixas de transporte retrógrado, essa abordagem assegurou que os D2Rs pós-sinápticos nos neurônios no corpo estriado, e não aqueles localizados pré-sinapticamente nas entradas de dopamina, foram impactados por essa manipulação [21 ••]. O knockdown D2R do Striatal na verdade acelerou o surgimento do consumo compulsivo de alimentos palatáveis ​​densamente calóricos. No entanto, knockdown D2R no estriado não desencadeou resposta compulsiva para a ração padrão, sugerindo que os animais tiveram que experimentar uma combinação de knockdown D2R e até exposição muito limitada ao alimento palatável antes que a compulsividade emergisse [21 ••]. Surpreendentemente, os efeitos da interrupção da sinalização do D2R do estriado em padrões compulsivos do consumo de drogas ainda não foram avaliados.

Transmissão estriatopalida e recompensa de drogas

Os principais neurônios de projeção do MSN representam entre 90-95% dos neurônios no estriado. Os MSNs são geralmente segregados em duas populações distintas, denominadas neurônios da via direta e indireta, embora essa caracterização seja quase certamente uma simplificação excessiva da conectividade dos MSNs estriatais; por exemplo, consulte Refs. [24-26]. TOs MSNs de vias diretas, também conhecidos como neurônios estriatonigrais, expressam receptores D1 de dopamina (D1Rs) e projetam-se diretamente do corpo estriado para a substância negra pars reticulata (SNr) e segmento interno do globo pálido (GPi). Os MSNs de vias indiretas, também conhecidos como neurônios estriatopalóides, expressam D2Rs e se projetam indiretamente do estriado para o SNr / GPi através do segmento externo do globo pálido (GPe) e núcleo subtalâmico (STN).

A ativação dos neurônios estriatonigrais geralmente facilita o comportamento locomotor, enquanto os neurônios estriatopalóides exercem uma influência inibitória oposta. Além dos neurônios estriatopalóides, os interneurônios colinérgicos no estriado também expressam D2Rs [27, 28 ••, 29]. Esta heterogeneidade da expressão de D2R no estriado tem tentativas complicadas de entender os mecanismos pelos quais os D2Rs podem contribuir para o desenvolvimento de drogas compulsivas e ingestão de alimentos. No entanto, o desenvolvimento de camundongos que expressam Cre recombinase dentro de populações definidas de neurônios, juntamente com o surgimento de técnicas dependentes de Cre para controlar a atividade de neurônios expressando Cre, tais como optogenética [30 •] e Receptores de Designer Exclusivamente Ativados por Drogas Designer (DREADDs) [31,32 •], está começando a definir a contribuição de populações específicas de células estriadas para a ingestão de drogas e alimentos. Como resumido abaixo, essas novas abordagens estão revelando as principais contribuições dos neurônios que expressam D2 no corpo estriado para se opor às propriedades estimulantes e recompensadoras de drogas que causam dependência, e também contra o surgimento de padrões inflexíveis e compulsivos de consumo de alimentos ou drogas.

Neurônios estriapostos, mas não interneurônios colinérgicos, expressam receptores 2A da adenosina (A2AR). Com base nesse fato, Durieux e colegas usaram camundongos A2AR-Cre para estimular a expressão do receptor da toxina da difteria em (DTR) em neurônios striatopalídeos, e então injetaram os animais com a toxina da difteria para induzir lesões altamente específicas desses neurônios [33 ••]. Esta manipulação desencadeou uma hiperlocomoção profunda e um aumento acentuado da sensibilidade aos efeitos recompensadores da anfetamina [33 ••]. Lobo e colegas relataram subseqüentemente que a deleção dirigida da quinase B relacionada à tropomiosina (TrkB), o receptor do fator neurotrópico derivado do cérebro (BDNF), no estriatonigral diminuiu as propriedades recompensadoras da cocaína, enquanto o nocaute TrkB em MSNs expressando D2 aumentou a recompensa da cocaína [34 ••]. Além disso, o nocaute de TrkB em MSNs que expressam D2 aumentou sua excitabilidade, com a estimulação optogenética desses neurônios diminuindo de forma semelhante a recompensa de cocaína [34 ••]. Mais recentemente, Neumeier e seus colegas usaram DREADDs para mostrar que a inibição dos neurônios estriatonigrais bloqueava o surgimento de respostas locomotoras sensibilizadas à anfetamina, enquanto a inibição dos neurônios estriatopalidais aumentava a sensibilização [35 •]. Esses achados sugerem que a sinalização estriatalidal opõe-se aos processos relacionados à recompensa e pode proteger contra a neuroplasticidade relevante para dependência.

Transmissão estriatopalida e uso compulsivo de drogas

Descobertas mais recentes têm implicado sinalização estriatopalida na resposta “flexível” - a capacidade de cessar de responder quando persistir no comportamento pode resultar em consequências negativas - ruptura que provavelmente impulsiona o surgimento da compulsividade. Kravitz e seus colegas descobriram que a estimulação optogenética de neurônios estriato-caliciformes resultou em respostas semelhantes a punições em animais, refletidas na prevenção da estimulação óptica [36 •]. Usando a expressão de toxina tetânica para bloquear a liberação de neurotransmissores, Nakanishi e seus colegas descobriram que a interrupção da sinalização estriolipolar eliminou a capacidade dos animais de aprender um comportamento inibitório evitador (evitar um ambiente no qual os choques elétricos eram entregues) [37 ••]. Usando essa mesma abordagem baseada na toxina do tétano, Nakanishi e seus colegas também descobriram que a interrupção da transmissão da estriatopalida induzia comportamentos semelhantes aos inflexíveis em camundongos nos quais eles eram incapazes de alterar seu comportamento em resposta a contingências de tarefas alertadas [38]. Esses achados são consistentes com o papel dos neurônios estriatopálicos na regulação da flexibilidade comportamental, um papel fundamental que facilita a alternância entre diferentes estratégias comportamentais para maximizar as oportunidades de recompensas.38]. Assim, a plasticidade induzida por drogas em neurônios estriato-oculares que resulta em sua atividade diminuída poderia precipitar padrões inflexíveis e compulsivos do comportamento de tomar drogas. Consistente com essa possibilidade, Alvarez e colaboradores mostraram recentemente que o fortalecimento sináptico em MSNs que expressam D2 no nucleus accumbens ocorre em camundongos com histórico de autoadministração intravenosa de cocaína [39 ••]. Esse fortalecimento sináptico foi inversamente correlacionado com o surgimento de respostas compulsivas à cocaína [39 ••]. Além disso, a inibição mediada por DREADD, ou estimulação óptica, de neurônios estriatopalidais aumentou ou diminuiu, respectivamente, a resposta tipo compulsiva à cocaína em camundongos [39 ••].

Transmissão estriatopalida e compulsiva

TEstas descobertas acima fornecem evidências diretas em apoio a um papel fundamental para os MSNs expressando D2 na resposta compulsiva à cocaína. Isso levanta a importante questão de saber se os neurônios estriatopalóides também estão envolvidos no consumo compulsivo de alimentos palatáveis ​​na obesidade. Surpreendentemente, essa possibilidade ainda não foi investigada e isso representa uma grande lacuna no conhecimento. No entanto, há indícios intrigantes de que isso pode, de fato, ser o caso. Como observado acima, os A2ARs são densamente expressos pelos neurônios striatopalidais [40]. Como tal, espera-se que os agentes farmacológicos que modulam a atividade A2AR influenciem preferencialmente os agonistas A2AR da transmissão estriatopalidal, que aumentam a transmissão estriatopalidal, reduzem o consumo de ração altamente palatável e padrão em ratos [41], e redução da pressão da alavanca para recompensas alimentares [42]. Por outro lado, o bloqueio farmacológico dos receptores A2A aumentou o consumo de alimentos palatáveis ​​quando administrados isoladamente, e aumentou a ingestão de alimentos saborosos desencadeada pela administração intra-accumbens de um agonista do receptor µ-opióide (DAMGO) [43]. TEsses achados são reminiscentes dos efeitos inibitórios da estimulação indireta da via na recompensa medicamentosa descrita acima, e sugerem que os MSNs da via indireta que expressam D2 podem regular a ingestão de alimentos da mesma forma que regulam as recompensas de drogas.

Conclusões e direções futuras

Os achados acima suportam um quadro contextual em que o uso prolongado de drogas ou ganho de peso impulsiona respostas adaptativas em neurônios estriatais, resultando em padrões inflexíveis de ingestão que se tornam progressivamente mais compulsivos por natureza. Portanto, é provável que uma área importante da atividade futura na pesquisa sobre obesidade esteja definindo o papel preciso dos neurônios estriatopalídeos na regulação do surgimento da compulsão alimentar. Também será importante determinar se a melhoria deste tipo de alimentação inflexível pode formar a base de estratégias eficazes para alcançar a perda de peso a longo prazo. Outra área de pesquisa que provavelmente será de considerável interesse nos campos de dependência e obesidade será a melhor definição do papel dos receptores D2 localizados nos interneurônios colinérgicos. A inibição óptica dos interneurônios colinérgicos no corpo estriado abole os efeitos recompensadores da cocaína [44]. Os receptores D2 em interneurônios colinérgicos regulam os padrões característicos de disparo e pausa de disparo dessas células em resposta a estímulos salientes por meio de interações com receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) localizados pré-sinapticamente em terminais de dopamina [28]. Curiosamente, o antagonismo dos nAChRs bloqueia a escalada compulsória do consumo de cocaína em ratos com acesso prolongado à droga [45]. Portanto, será importante determinar se a sinalização do receptor D2 nos interneurônios colinérgicos estriatais também contribui para o uso compulsivo de drogas e o comportamento alimentar.

Agradecimentos

Notas de rodapé

Referências e leitura recomendada