Curr Opin Pharmacol. 2009 fev; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan JanUMUMX.
De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.
fonte
Universidade da Califórnia Irvine, Departamento de Microbiologia e Genética Molecular, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 EUA.
Sumário
A sinalização da dopamina (DA) controla muitas funções fisiológicas que variam da locomoção à secreção hormonal e desempenha um papel crítico no vício. A elevação da DA, por exemplo, em resposta a drogas de abuso, ativa simultaneamente neurônios que expressam diferentes receptores DA; como as respostas de diversos neurônios / receptores são orquestradas na geração de resultados comportamentais e celulares, ainda não está completamente definido. A sinalização dos receptores D2 (D2Rs) é um bom exemplo para ilustrar essa complexidade. Os D2Rs têm localização e funções pré-sinápticas e pós-sinápticas, que são compartilhadas por duas isoformas in vivo. Resultados recentes de camundongos knockout estão esclarecendo o papel dos efeitos específicos do local e das isoformas do D2, aumentando assim nossa compreensão de como o DA modula a fisiologia neuronal.
Introdução
Respostas a recompensas naturais (alimentos) e drogas viciantes compartilham propriedades hedônicas e elevam os níveis de dopamina (DA) no sistema mesolímbico, em áreas como o NAcc, que demonstrou ser um substrato anatômico preferencial para recompensa [1 – 3] . Drogas de abuso exploram o sistema dopaminérgico para provocar seus efeitos comportamentais e celulares e, ao melhorar as respostas da AD, facilitam o estudo do sistema.
Os efeitos de DA são obtidos através da interação com os receptores de membrana que pertencem à família de receptores acoplados à proteína G [4]. Assim, após a ingestão de drogas, a sinalização DA, controlada por qualquer um dos cinco receptores DA, é fortemente ativada, levando à estimulação ou inibição de vias reguladas pela família de receptores do tipo D1 (D1 e D5) e do tipo D2 (D2, D3 e D4 ), que se traduz na ativação / inibição de neurônios e circuitos específicos. Neste artigo, focaremos a sinalização e funções mediadas por receptores DA D2 pré e pós-sinápticos (D2R) in vivo.
Os D2Rs, amplamente expressos no cérebro, estão localizados nos neurônios dopaminérgicos pré-sinápticos, mas também nos neurônios direcionados pelas aferências dopaminérgicas (Fig.1). Além de terem uma localização dupla, os receptores D2 são uma população heterogênea formada por duas isoformas molecularmente distintas, denominadas D2S (S = curta) e D2L (L = longa) geradas pela emenda alternativa do mesmo gene [4]. Camundongos geneticamente modificados excluídos ou alterados [5 – 9] na expressão de D2Rs têm sido críticos na identificação de funções mediadas por D2R in vivo [10]. Discutiremos a contribuição relativa dos mecanismos mediados por D2R pré e pós-sinápticos em resposta à elevação de DA gerada por drogas de abuso ou por agonistas de DA comparando resultados de camundongos do tipo selvagem (WT) e knock-out.
Figura 1
Sinalização pré e pós-sináptica mediada por D2L e D2S
A transdução de sinal por D2L e D2S afeta diferentemente as respostas pré-versus pós-sinápticas
O efeito intracelular da DA mais bem caracterizado é a ativação da via do cAMP [4]. Essa via é ativada através de receptores do tipo D1 e inibida pelos receptores do tipo D2. Nos neurônios espinhosos médios estriatais (MSNs), a elevação do nível de cAMP leva à ativação da proteína Cinase A (PKA) [11] e, consequentemente, à fosforilação de uma grande série de alvos celulares e, principalmente, da fosfoproteína regulada por DA e cAMP de 32 kDa (DARPP-32), [12] (Fig.1). O bloqueio do D2R estimula a fosforilação do DARPP-32 dependente da PKA. Este efeito é provavelmente mediado através da supressão da inibição exercida pelo D2R na adenilil ciclase. A fosforilação catalisada pela PKA no Thr34 converte o DARPP-32 em um potente inibidor do PP-1, amplificando assim as respostas produzidas pela ativação da via cAMP / PKA. É importante ressaltar que o bloqueio da sinalização mediada por D2R produz um efeito depressor motor, que é atenuado em camundongos nulos DARPP-32 [13]. A ativação de D1Rs aumenta a fosforilação de Thr34 via estimulação mediada por Golf [14]. Por outro lado, a ativação de D2Rs diminui a fosforilação de DARPP-32 no Thr34 via inibição mediada por Gi da produção de cAMP [11]. Além disso, os agonistas de D2Rs estimulam a atividade da proteína fosfatase-2B, aumentando assim a desfosforilação de DARPP-32 em Thr34 [11].
Curiosamente, a SKF81297, um agonista do D1R, produz um aumento de dez vezes no estado de fosforilação do DARPP-32 no Thr34, em camundongos WT, camundongos WT, camundongos D2R - / - e D2L - / - [15]. O quinpirol, um agonista específico do D2, neutraliza o aumento da fosforilação do DARPP-32 no Thr34 produzido pelo agonista da dopamina D1, no WT, mas não nos tecidos D2R - / - ou D2L - / - [15]. Isso sugere que a isoforma D2L é responsável pela regulação mediada por receptor do tipo D2 da fosforilação de DARPP-32 em MSNs, demonstrando assim o envolvimento específico dessa isoforma de receptor na sinalização pós-sináptica mediada por D2R.
Por outro lado, em neurônios dopaminérgicos da substância negra (SN) e da área tegmental ventral (ATV), a redução da fosforilação da tirosina hidroxilase (TH) no Ser40, induzida por agonistas específicos da dopamina D2, é perdida em camundongos D2R - / -, mas preservada em D2L - / - como em tecidos WT [15]. Indicando um grande efeito pré-sináptico específico do D2S.
A especificidade nas funções pré-sináptica e pós-sináptica mediadas por isoformas provavelmente decorre da capacidade do D2L e do D2S de interagir com diferentes proteínas G e vias de sinalização [16,17] ou através de interações específicas da isoforma e ainda desvendar as proteínas.
Mais recentemente, foi relatada a implicação da serina / treonina quinase AKT na sinalização mediada por DA através de receptores do tipo D2 [18]. A ativação dessa via é independente do cAMP e mediada pela formação de um complexo macromolecular contendo pelo menos três proteínas, a proteína de andaime β-arrestina 2, AKT e a fosfatase PP-2A [18]. Curiosamente, a atividade de psicoestimulantes no estriado induz uma rápida regulação negativa da fosforilação e da atividade do AKT, através de uma atividade do receptor semelhante ao D2 [18]. É importante ressaltar que a fosforilação de AKT não é regulada negativamente após o tratamento de psicoestimulantes nos D2R - / - e D2L - / - estrias [19], ilustrando um efeito mediado por D2R específico, muito provavelmente dependente da ativação do D2L.
Análises futuras devem avaliar se os efeitos relatados da sinalização mediada por D2R nas vias AKT e PKA são paralelos e se são ativados nos mesmos neurônios.
Funções pré-sinápticas mediadas por D2R em neurônios pós-sinápticos
As aferências nigrostriatal e mesolímbica, respectivamente do SN e VTA, fornecem informações sensoriais, motoras e de recompensa ao estriado. Em resposta a eventos salientes, os sinais de recompensa do glutamato originados no córtex orbitofrontal e na amígdala basolateral atingem o estriado ventral, onde DA é um gatekeeper dessas entradas. Da mesma forma, o DA modula as entradas de glutamato no estriado dorsal das áreas sensoriais e motoras corticais [1], onde filtra o ruído amplificando o impacto de estímulos salientes através de um mecanismo mediado por D2R [20].
Além dos MSNs, os D2Rs também são expressos por interneurônios estriatais [21], com importantes implicações fisiológicas [22,23]. Essas células representam apenas 5% dos neurônios estriatais, porém seu papel é essencial no processamento fisiológico das informações transmitidas pelas aferências corticais, talâmicas e mesencefálicas. A participação de interneurônios colinérgicos na modulação da atividade de MSNs, através da sinalização dependente de D2R, foi claramente demonstrada [22,23]. Mecanismos mediados pelo D2R pré-sináptico também foram implicados na liberação de GABA e glutamato [20,24,25] de neurônios estriatais e corticais. Assim, além da função moduladora da liberação DA em neurônios dopaminérgicos, os D2Rs atuando como heterorreceptores modulam a liberação de neurotransmissores a partir de neurônios pós-sinápticos. Assim, o papel modulador da liberação pré-sináptica dos D2Rs influencia não apenas a resposta dos neurônios dopaminérgicos, mas também modifica profundamente a das células-alvo.
Função mediada por D2R pré-sináptica em neurônios dopaminérgicos
Estudos em camundongos D2R - / - determinaram que os receptores D2 são os autoreseceptores “de boa-fé” que regulam a síntese de DA e liberam [26 – 29]. Curiosamente, enquanto a concentração média da linha de base da DA nos dialisados estriatais é semelhante nos irmãos WT e D2R - / -, a liberação de DA evocada pela injeção de cocaína é drasticamente maior nos mutantes D2R - / - em comparação aos animais WT e bem acima da faixa do aumento de DA normalmente observado em animais WT [27]. Resultados semelhantes também foram obtidos em resposta à morfina [27].
A observação de que a auto-inibição mediada por D2R desempenha um papel importante no controle da liberação de DA em condições de altos níveis extracelulares de DA pode explicar a grande influência do D2R nas alterações induzidas por drogas de abuso e, em particular, pela cocaína através do bloqueio do transportador de DA ( DAT). Assim, em condições normais, os autoreceptores D2R, que inibem o disparo e a liberação de DA, são o único fator remanescente capaz de neutralizar o efeito da cocaína.
É importante ressaltar que a ablação seletiva da isoforma D2L em camundongos D2L - / -, que ainda expressam receptores D2S, não prejudica as funções do autoreceptor mediado por D2R, apoiando um papel pré-sináptico específico da isoforma D2S in vivo [8].
Portanto, uma desregulação da função autoreceptora do D2R, mediada pelo D2S, pode desempenhar um papel importante na fisiopatologia do abuso de drogas, bem como na mediação da vulnerabilidade a drogas. Esta hipótese é indiretamente apoiada por observações em animais espontaneamente vulneráveis ao abuso de drogas. Esses animais são caracterizados por uma liberação aprimorada de DA em resposta a drogas viciantes [30], bem como por um número menor de locais de ligação ao D2R [31] e menor inibição da atividade de descarga de DA resultante da sensibilidade reduzida do autoreceptor somatodendrítico [32].
Além disso, foi relatado que a ativação de D2Rs regula o tráfego de DAT para a membrana plasmática, por meio da ativação da via MAPK [33], e que os D2Rs interagem fisicamente com o DAT modulando sua atividade [34]. Assim, os D2Rs e, muito provavelmente, a isoforma D2S, além de regular a síntese de DA, participam fortemente do controle de sua liberação por diferentes mecanismos entre os quais a interação com o DAT é certamente muito significativa.
O efeito estimulante motor da cocaína é prejudicado pela ausência de D2S
Abusada em grande parte por seres humanos, a cocaína provoca seus efeitos psicomotores e celulares, bloqueando a atividade do DAT nos neurônios dopaminérgicos [35]. Glutamato e antagonistas dopaminérgicos abolem a ativação transcricional de genes precoces imediatos (IEGs) induzidos pela cocaína [36,37]. A esse respeito, a ativação de D1Rs é um requisito absoluto para a indução da resposta celular e comportamental à cocaína, como demonstrado por estudos realizados em camundongos D1R - / - [38]. Estudos recentes, usando camundongos transgênicos nos quais as células contendo D1R e D2R são visualizadas pela expressão de proteínas fluorescentes, refinaram e apoiaram ainda mais esses achados, mostrando que a resposta celular aguda à cocaína envolve principalmente neurônios que expressam D1R, mas não D2R [ 39].
Nesse cenário, seria de esperar que a ablação genética de D2Rs amplificasse os efeitos da cocaína in vivo, devido ao papel inibidor relatado dependente de D2R na sinalização de DA. No entanto, isso não é o que foi observado.
O efeito da cocaína em camundongos D2R - / - agora foi avaliado após tratamentos agudos e crônicos, bem como em estudos de auto-administração com os resultados de que camundongos D2R - / - apresentam respostas prejudiciais ao medicamento. É importante ressaltar que isso não surge de uma sinalização mediada por D1R com defeito, pois as respostas celulares e comportamentais de camundongos D2R - / - à estimulação direta de D1R estão presentes [40,41]. De acordo com uma sinalização mediada por D1R sem oposição em camundongos D2R - / -, a ativação do IEG c-fos por agonistas específicos de D1R em concentrações de ligantes de D1R que são ineficazes para induzir o gene em camundongos WT, resultou na ativação desse gene no estriado de camundongos D2R - / - [40].
No entanto, a estimulação da atividade motora pela cocaína é bastante atenuada em camundongos D2R - / - em relação aos controles WT e não aumenta de maneira dependente da dose [40,42]. Surpreendentemente, a administração de cocaína em camundongos D2R - / - não consegue induzir c-fos (Fig.2). Isso leva à hipótese de que, na ausência de D2Rs, um circuito inibitório, normalmente controlado pelo D2R, é revelado, levando à supressão relatada da indução de c-fos nos MSNs. GABA e acetilcolina representam bons candidatos nesse contexto em que a perda do controle da liberação mediada por D2R pode resultar em transbordamentos de um ou ambos os neurotransmissores [25] nos MSNs bloqueando a indução de c-fos (Fig.2). Alternativamente, a perda de D2Rs prejudica a formação de complexos macromoleculares entre o D2R e outras proteínas, que normalmente controlam a capacidade de resposta celular e comportamental à cocaína [43].
Figura 2
Efeitos celulares da cocaína nos neurônios estriatais.
Recompensar e reforçar propriedades de drogas viciantes na ausência de D2Rs
As propriedades gratificantes da cocaína em camundongos D2R - / -, avaliadas pela preferência por local condicionado (CPP), são atenuadas [40]. No entanto, estudos de auto-administração mostraram que camundongos D2R - / - auto-administram mais cocaína que camundongos WT [44]. A contribuição de outros neuromoduladores (isto é, noradrenalina, serotonina) [45] na expressão de CPP e autoadministração à cocaína no D2R - / - não pode ser excluída e aguarda análises adicionais. Este ponto é de particular relevância à luz dos inúmeros dados que mostram a ausência dos efeitos gratificantes de várias outras drogas de abuso em camundongos D2R - / -. Especificamente, os mutantes D2R - / - não respondem às propriedades gratificantes e reforçadoras da morfina [46 – 48] e álcool [49,50]. Assim, indicando que é necessária uma sinalização intacta mediada por D2R para obter os efeitos recompensadores e reforçadores da maioria das drogas.
É importante ressaltar que os camundongos D2L - / -, que ainda expressam D2S e mantêm funções de autoreceptores mediados por D2R [8,9,27], têm respostas locomotoras e recompensadoras à cocaína semelhantes às dos animais WT [40]. Assim, implica um papel predominante do D2S na resposta comportamental e celular a drogas de abuso.
Isso sugere que os efeitos mediados pelo D2R pré-sináptico atuando não apenas na liberação do DA, mas também no GABA [25,51,52], glutamato [20] e acetilcolina [22] podem desempenhar um papel na resposta a drogas de abuso.
Finalmente, o envolvimento específico de D2S e D2L, respectivamente, nas atividades pré e pós-sinápticas, deixa em aberto a questão sobre o papel da outra isoforma em qualquer local, uma vez que ambas as isoformas são co-expressas nos neurônios que expressam D2R. Uma hipótese desafiadora é que o tráfego de ambas as isoformas para a membrana pode não ser igualmente regulado [53]. O desenvolvimento da tecnologia do mouse e a geração de novos modelos e ferramentas de animais devem ajudar a esclarecer esse ponto.
Conclusões
Os resultados obtidos na análise de mutantes do D2R forneceram evidências do envolvimento diferente de D2L e D2S na sinalização mediada por D2R, evocada por drogas de abuso e agonistas diretos. A ausência de sinalização mediada por D2L prejudica a regulação das vias de PKA e AKT pelos D2Rs, mas não afeta a resposta motora e recompensadora à cocaína. Por outro lado, a sinalização mediada por D2S parece ser um requisito absoluto para os efeitos motores e gratificantes da cocaína e muito provavelmente de outras drogas. Análises e modelos futuros são necessários para dissecar ainda mais qual componente pré-sináptico está envolvido nessas respostas, seja presente nos neurônios dopaminérgicos ou pós-sinápticos.
Agradecimentos
Os trabalhos no laboratório de E Borrelli relacionados a esta revisão foram apoiados por fundos da NIDA (DA024689) e da Comunidade Europeia (EC LSHM-CT-2004-005166).
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40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Ausência de receptores de dopamina D2 desmascara um controle inibitório sobre os circuitos cerebrais ativados pela cocaína. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6840 – 6845. [PubMed] Usando camundongos D2R - / - e D2L - / -, esses autores mostram que as respostas motoras e celulares à cocaína são severamente prejudicadas na ausência de ambas as isoformas do D2R. Estes resultados inesperados sugerem que a sinalização mediada por D2R exerce um efeito inibitório ainda para determinar os circuitos cerebrais. É importante ressaltar que a presença de apenas D2S, como nos camundongos D2L - / -, é capaz de restaurar uma resposta normal muito provavelmente através de funções pré-sinápticas preservadas.
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