Impulsividade Aumentada Retarda a Transição para o Controle da Dopamina Striatal Dorsal de Busca de Cocaína (2014)

Psiquiatria Biológica Volume 76, edição 1, Páginas 15-22, 1 de julho de 2014

Recebido: May 21, 2013; Recebido na forma revisada: setembro 18, 2013; Aceito: setembro 18, 2013; Publicado online: outubro 23, 2013
 
 

Contexto

O desenvolvimento de hábitos mal-adaptativos de procura de drogas ocorre em conjunto com um desvio do estriado ventral-dorsal no controle dopaminérgico sobre o comportamento. Embora esses hábitos se desenvolvam prontamente à medida que o uso de drogas continua, a alta impulsividade prediz a perda de controle sobre a busca e a ingestão de drogas. No entanto, a impulsividade facilita a transição para hábitos de procura de cocaína dependente da dopamina dorsal e estriado lateral (DLS) ou se a impulsividade e os desvios intra-estenares induzidos pela cocaína são processos aditivos é desconhecida.

O Propósito

Ratos de alta e baixa impulsividade identificados na tarefa de tempo de reação em série de cinco escolhas foram treinados para auto-administrar cocaína (.25 mg / infusão) com infusões ocorrendo na presença de um estímulo condicionado à luz de estímulo. A transmissão de dopamina foi bloqueada no DLS após três estágios de treinamento: início, transição e estágio tardio, por infusões intracranianas bilaterais de α-flupentixol (0, 5, 10 ou 15 μg / lado) durante busca de cocaína 15-min sessões de teste em que cada resposta foi reforçada por uma apresentação de estímulo condicionado associado à cocaína.

Consistentes

Nos testes em estágio inicial, nenhum dos grupos foi afetado pelo bloqueio do receptor de dopamina DLS. Nos testes de fase de transição, os ratos de baixa impulsividade mostraram uma redução dose-dependente significativa na busca de cocaína, enquanto os ratos de alto impulso ainda não foram afetados pelas infusões de α-flupentixol. No teste de busca final em estágio final, ambos os grupos mostraram sensibilidade dose-dependente ao bloqueio do receptor de dopamina.

Conclusões

Os resultados demonstram que a alta impulsividade está associada a uma transição tardia para o controle dependente de DLS-dopamina sobre a procura de cocaína. Isso sugere que, se a impulsividade confere uma maior propensão ao vício, não é simplesmente através de um desenvolvimento mais rápido dos hábitos, mas através de processos corticostriatais e estriato-estriados interagentes que resultam, em última instância, em hábitos mal-adaptativos de busca por drogas.

Evidências crescentes sugerem que o vício resulta da convergência de várias adaptações neurobiológicas em sujeitos vulneráveis, resultando eventualmente na perda de controle sobre a busca mal-adaptativa de drogas (1, 2, 3). A exposição a drogas viciantes, como a cocaína, não só prejudica os processos executivos, resultando em déficits de controle de impulsos e inflexibilidade comportamental (4), mas também facilita o desenvolvimento de hábitos de procura de drogas (3, 5, 6), produzindo ações instrumentais que são resistentes às suas consequências imediatas e significância motivacional (6, 7). Drogas causadoras de adicção desencadeiam adaptações dentro dos circuitos corticoestriais, incluindo reduções na atividade metabólica e receptores dopaminérgicos D2, que são inicialmente restritos às áreas límbicas ventrais do estriado e do córtex pré-frontal, mas eventualmente abrangem os territórios dorsolaterais, associativos e cognitivos dessas estruturas.8, 9, 10). Esta mudança progressiva de redes límbicas para corticostriatais cognitivas que ocorre durante o curso do vício (11) ocorre paralelamente a uma transição do núcleo accumbens para o estriado dorsolateral (DLS) no locus de controle sobre a busca e a12) e o desequilíbrio associado no acoplamento funcional fronto-estriado e estriato-estriado (13) exibido por antigos e atuais viciados.

Estudos em animais demonstraram ainda que esta alteração ventral do DLS no controle da busca de drogas (14, 15) não está associado apenas ao desenvolvimento da resposta habitual ao medicamento, conforme avaliado pelos procedimentos de desvalorização (3, 6), mas também reflecte o aparecimento de procura compulsiva de cocaína (16). Este último, uma característica marcante do vício (17), é previsto pelo traço comportamental de alta impulsividade (18), que está associada à baixa disponibilidade do receptor de dopamina D2 / 3 no estriado ventral (19). Isso levou a hipóteses sugerindo que a impulsividade e os hábitos, com seus substratos dopaminérgicos estriados, interagem durante o desenvolvimento da dependência de cocaína, mas a base neurobiológica dessa interação é desconhecida. Modelos baseados na teoria da aprendizagem neurocomputacional, ator-crítico da função dos gânglios basais (20) sugerem que a alta impulsividade e sua baixa disponibilidade de receptor de dopamina D2 no estriado ventral facilitam a transição para o controle de DLS sobre a autoadministração de drogas. No entanto, nós e outros sugerimos que a procura compulsiva de drogas no vício pode, em vez disso, resultar de um fraco controle inibitório sobre um hábito de incentivo mal-adaptativo (estabelecido de forma independente, influenciado por drogas) (4, 21).

Portanto, investigamos diretamente se a alta impulsividade interage com o recrutamento do controle DLS dependente de dopamina sobre o comportamento de procura de cocaína durante um longo período de autoadministração de cocaína. Para isso, investigamos os efeitos de infusões bilaterais do α-flupentixol, antagonista do receptor de dopamina, na DLS de ratos identificados como alto (HI) e baixo impulsivo (LI) na tarefa de tempo de reação em série com escolha de 5 (5-CSRTT ), sobre o comportamento de busca por cocaína controlada por cocaína em estágios iniciais, transitórios e tardios de treinamento sob um esquema de segunda ordem de reforço para cocaína (22). Nestas condições, mostrámos anteriormente que a procura de cocaína torna-se dependente da transmissão de dopamina no DLS (14, 18, 23), e o recrutamento funcional desse mecanismo dopaminérgico é um marcador neurobiológico do surgimento de hábitos de busca de drogas (3, 6).

Métodos e Materiais

Assuntos

Quarenta ratos machos Lister Hooded (Charles River Laboratories, Kent, Reino Unido) pesando aproximadamente 300 g à chegada foram alojados como descrito anteriormente (23). As experiências foram conduzidas de acordo com a Lei 1986 de Animais (Procedimentos Científicos) do Reino Unido.

5-CSRTT

Aparelho e Procedimento. O aparelho 5-CSRTT foi descrito em detalhe noutro local (24, 25) (Suplemento 1). O procedimento de treino foi idêntico ao descrito anteriormente (18). Cada sessão de treinamento começou com a iluminação da câmara operante por uma luz da casa e a entrega de um pote de alimento na revista. Empurrando o painel do magazine e recolhendo este pellet iniciou o primeiro julgamento. Após um intervalo intertrial fixo (ITI), uma luz na parte traseira de uma das aberturas de resposta foi brevemente iluminada. As respostas nesta abertura dentro de um período de espera limitada (5 seg.) Foram reforçadas pela entrega de um pílula de alimento no depósito (respostas corretas). As respostas em uma abertura não-iluminada foram registradas como respostas incorretas e foram punidas por um período de tempo limite 5-sec. A falta de resposta dentro do período de espera limitada contou como uma omissão e também foi punida. Respostas adicionais em qualquer abertura antes da coleta de alimentos (respostas perseverativas) foram registradas, mas não punidas. As respostas feitas em qualquer abertura antes do início do estímulo alvo, ou respostas prematuras, foram punidas por um período de tempo limite 5-sec. Nas sessões de treinamento, o ITI foi gradualmente aumentado, e a duração do estímulo foi gradualmente diminuída (25) Os indivíduos foram considerados como tendo adquirido a tarefa quando a precisão era> 75% e as omissões eram menores que 20%, enquanto a duração do estímulo era de 5 segundos com um ITI de 5 segundos.

Após 2 semanas de resposta estável, os ratos foram submetidos a três sessões de 60-min 7-sec ITI (intervalo intertrial longo [LITI]), separadas por sessões de base 5-sec ITI (18, 26). Os LTIIs aumentam acentuadamente a resposta prematura, facilitando assim a identificação de diferenças interindividuais na impulsividade. O número de respostas prematuras durante as sessões de LITI fornece um índice de controle de impulsos (18, 19, 24, 25, 26), que é utilizado para identificar ratos HI ou LI. Os indivíduos foram classificados de acordo com o número médio de respostas prematuras durante as duas últimas sessões LITI (10, 18) Aqueles com <20 ou> 50 respostas prematuras foram selecionados como ratos LI e HI, respectivamente (n = 8 / group) (Figura S1 in Suplemento 1).

Além disso, as respostas prematuras, empurrões de painel de revistas, respostas corretas e incorretas, ensaios omitidos e latência de coleta (milissegundos para coletar o pellet de alimentos) foram calculados através das sessões de linha de base que precediam cada uma das últimas duas sessões de LITI para comparar o desempenho comportamental basal em LI e ratos HI

Cirurgia

Os ratos foram submetidos a cirurgia endovenosa e intraestriatal convencional sob anestesia geral (Suplemento 1). As cânulas foram implantadas bilateralmente 2 mm acima do estriado dorsolateral (anterior / posterior + 1.2, medial / lateral ± 3, dorsal / ventral-3 [15]; Coordenadas AP e ML medidas a partir de bregma, coordenadas DV da superfície do crânio, barra de incisivo em −3.3 mm [27]).

Drogas

O cloridrato de cocaína (Macfarlan-Smith, Edimburgo, Reino Unido) foi dissolvido em solução salina estéril. O a-Flupenthixol (Sigma Aldrich, Poole, Reino Unido) foi dissolvido em água bidestilada. Doses de drogas são relatadas na forma de sal.

Auto-administração de cocaína

Aparelho. Doze câmaras de condicionamento operantes padrão descritas em detalhe em outro lugar (15) foram utilizados (Métodos em Suplemento 1).

Procedimento. O cronograma dos procedimentos de autoadministração é mostrado Figura 1. Resumidamente, as sessões de treinamento de auto-administração de cocaína começaram 7 dias após a cirurgia. A cocaína (.25 mg / infusão; .1 mL / 5 seg) estava disponível sob um regime de reforçamento 1 (FR1) (reforçamento contínuo) de reforço fixo no qual uma pressão de alavanca ativa resultou em uma infusão e iniciou um tempo limite de 20 . Durante esse 20 sec, a luz indicadora (estímulo condicionado [CS]) acima da alavanca ativa foi iluminada, a luz da casa foi apagada e ambas as alavancas foram retraídas. Pressionando a alavanca inativa foi registrada para fornecer um índice de atividade geral, mas não teve conseqüências programadas. Um máximo de infusões de cocaína 30 estava disponível nesta fase. A atribuição de alavanca ativa e inativa foi contrabalançada.

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Figura 1

A linha do tempo da experimentação de auto-administração. Os indivíduos foram submetidos à cirurgia de cateter intravenoso e cânula central uma semana antes de iniciar o treinamento comportamental. Houve cinco sessões de treinamento 1 (FR1) de taxa fixa, seguidas de testes de aquisição antecipada. Dos dias 13 ao 17, o requisito de resposta foi aumentado entre as sessões para o agendamento de treinamento de meio-período do FR10 (FR4: S). Os ratos permaneceram nesse cronograma por cinco sessões antes de entrar no teste do estágio intermediário. O requisito de resposta foi novamente aumentado nos Dias 30 e 31 para o agendamento final de treinamento de segunda ordem, FI15 (FR10: S). Os ratos foram novamente testados após as sessões de treino 15, desde os Dias 32 até 46, no horário final de reforço. O teste de estágio final começou no dia 37. d dia; FI, intervalo fixo.

Após cinco sessões de treinamento sob o programa FR1 de reforço, os efeitos dose-dependentes do bloqueio do receptor de dopamina no estriado em busca de cocaína em estágio inicial foram testados. Infusões bilaterais de α-flupentixol foram feitas no DLS. Essas sessões de teste 15-min [FI15 (FR10: S)] instituíram uma mudança na contingência em que cada pressão de alavanca ativa resultou em uma apresentação 1-sec light CS, e a cocaína só foi fornecida na primeira alavanca após o 15-min intervalo (23). Assim, os testes iniciais de desempenho foram realizados antes e, portanto, não foram afetados pela cocaína autoadministrada nessas sessões, porque foram explicitamente avaliados quanto à procura de cocaína dentro do intervalo fixo, em vez de uma razão fixa. Cada sessão de teste foi imediatamente seguida por uma sessão de treinamento de auto-administração de cocaína FR1 (reforços 30 acima de 2 horas), e os ratos receberam uma sessão de treinamento entre os dias de teste para confirmar e manter uma linha de base de cocaína estável.

Após os testes que avaliaram o desempenho inicial da procura de cocaína, o requisito de resposta foi aumentado ao longo das sessões de treino diárias através dos seguintes calendários de reforço: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); em seguida, para FR10 (FR4: S). Em cada programação intermediária de segunda ordem, a conclusão da programação da unidade (fornecida entre parênteses) resultou em uma apresentação de luz CS 1-sec; infusões de cocaína e o tempo limite 20-sec foram dadas somente após a conclusão do cronograma geral. Portanto, para as avaliações do estágio de transição, os ratos foram treinados sob condições que promovem a associação entre reforço instrumental e reforçador condicionado: apresentações contingentes do CS associado à cocaína ocorreram após respostas 4 (FR4: S); e cocaína foi entregue após a conclusão do 10th conjunto de quatro pressões de alavanca. Os ratos permaneceram nessa programação por cinco sessões de treinamento antes de iniciar os testes de busca de cocaína em estágio de transição. Durante cada sessão de teste 15-min com infusões de α-flupentixol no DLS, cada quatro pressões de alavanca ativadas continuaram a resultar em uma apresentação 1-sec light CS, e a cocaína foi entregue somente na quarta alavanca após o intervalo 15-min [ ou seja, FI15 (FR4: S)]. Assim, os testes de desempenho no estágio de transição foram novamente conduzidos antes e não foram afetados pela cocaína autoadministrada diariamente. Cada sessão de teste foi imediatamente seguida por uma sessão de treinamento de autoadministração de cocaína FR10 (FR4: S) (reforços 30 acima de 2 horas), e os ratos receberam uma sessão de treinamento entre os dias de teste para confirmar e manter uma linha de base de cocaína estável. .

Depois de concluir os testes que avaliaram a busca de cocaína no estágio de transição, os requisitos de resposta foram novamente aumentados através de sessões de treinamento diárias nos seguintes esquemas de reforço: FR10 (FR6: S); FR10 (FR10: S); e, finalmente, para um intervalo fixo global (taxa fixa) de FI15 (FR10: S) usado em estudos anteriores (23, 28). Durante o agendamento final FI15 (FR10: S), a resposta foi mantida pela apresentação contingente do CS associado à cocaína após as respostas 10 (FR10: S); A cocaína foi entregue após a conclusão das primeiras pressões de alavanca 10 após a expiração de cada intervalo fixo de 15-min. Nesta fase final, havia um limite de cinco infusões de cocaína disponíveis. Os ratos foram treinados sob este esquema de reforço FI15 (FR10: S) para as sessões 15 antes dos testes bem estabelecidos, ou de estágio tardio, serem conduzidos, nos quais os efeitos das infusões de α-flupentixol no DLS foram novamente avaliados. O primeiro intervalo (FI15) do esquema de segunda ordem fornece um período de tempo no qual nenhuma cocaína foi administrada, mas os ratos estão ativamente buscando o medicamento. Dois ratos foram removidos antes dos testes finais, devido a cateteres defeituosos. Os ratos receberam pelo menos uma sessão de treino sob condições FI15 (FR10: S) entre cada teste de infusão de α-flupentixol para assegurar níveis basais da linha de base estáveis ​​de resposta.

Infusões intra-estriatais

Para todos os três estágios de teste, infusões intraestriatais (.5 μL / lado) de α-flupentixol (0, 5, 10 e XUMUMX μg / infusão em uma ordem de tratamento latino-quadrado contrabalançada) foram feitas com aço hipodérmico de calibre 15 injectores (Plastics One, Roanoke, Virginia) baixados para os locais de injecção 28 mm ventral até ao final da cânula guia (isto é, DV-2 mm). As infusões bilaterais foram feitas ao longo de 5 sec com uma bomba de seringa (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts) e foram seguidas por um período de difusão de 90-s antes de os injectores serem removidos e os obturadores serem substituídos. As sessões de teste iniciaram o 60 min mais tarde.

Histologia

No final da experiência, a histologia foi conduzida como descrito anteriormente (23) (Suplemento 1).

Análise estatística

As respostas prematuras no 5-CSRTT foram analisadas com análise de variância 2-way (ANOVAs) com Session como o fator intra-sujeito e Group (HI ou LI) como o fator entre-sujeitos. Respostas prematuras foram então correlacionadas com medidas de treinamento selecionadas do 5-CSRTT, e correlações significativas foram confirmadas t testes.

O recrutamento de envolvimento dopaminérgico DLS na busca de cocaína foi confirmado com uma ANOVA de três fatores com Estágio (inicial, transição e bem estabelecida), Dose (0, 5, 10 e 15 μg) e Lever (ativo e inativo) como fatores dentro do assunto. O recrutamento diferencial do envolvimento dopaminérgico de DLS na busca de cocaína entre ratos HI e LI foi investigado com uma ANOVA de três fatores com contrastes planejados (29) com Session (pesos na sessão 2 vs. sessão 1) e Dose (pesos nas doses de 10 e 15 µg / lado vs. veículo) como fatores intra-sujeito e Grupo (HI ou LI) como o fator entre-sujeitos. Diferenças entre ratos HI e LI para cada estágio foram então investigadas com ANOVA com dose e alavanca como fatores dentro do sujeito. Interações significativas foram analisadas com os testes de diferenças honestamente significativas de Tukey (HSD). A significância foi definida em α = .05.

Consistentes

5-CSRTT

Ratos selecionados como HI (n = 8) no 5-CSRTT apresentou maior sensibilidade ao aumento da duração do ITI que o LI (n = 8) ratos, apoiados por aumentos nas respostas prematuras para os três ensaios LITI para o HI em comparação com os ratos LI (Figura 2) (principais efeitos do Grupo: F1,14 = 65.20, p <001, Sessão: F14,196 = 59.34, p <001 e interação Grupo × Sessão: F14,196 = 25.44, p <001). A análise post hoc revelou que as diferenças de grupo surgiram como resultado do alongamento do ITI (HSD = 14.477).

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Figura 2

Ratos de alta impulsividade são caracterizados por um alto número de respostas prematuras feitas antes do início do estímulo-alvo durante os longos intervalos entre os ensaios (LTIIs), mas não durante as sessões de base (LB). *Diferença significativa de ratos de baixa impulsividade durante o mesmo LITI.

A impulsividade mais alta (medida como o nível de respostas prematuras durante as duas últimas sessões do LITI) foi relacionada a maiores quantidades de rastreamento de metas (medidas conforme o painel entra na revista) e latência para coletar pelotas ganhas como revelado por uma relação positiva entre respostas prematuras e painel empurrando durante o treinamento (τ = .481, p = .010) (Figura 3A); isto foi ainda confirmado por um follow-up t teste comparando o número de empurrões de painel em ratos HI e LI (t14 = 2.36, p = .033). Impulsividade não foi, no entanto, relacionada à motivação para o reforço, como revelado pela falta de relação entre o número de respostas prematuras e a latência para coletar pellets após um julgamento correto (τ = −.211, p = .259) (Figura 3B) ea ausência de diferença nesta última medida entre ratos HI e LI (t14 = 1.14, p = .273). As medidas comportamentais de linha de base registradas durante as sessões de treinamento imediatamente anteriores ao LITI 2 e 3 são mostradas em Tabela S1 in Suplemento 1.

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Figura 3

Respostas prematuras durante as sessões de intervalo inter-tentativas longas (LITI) foram correlacionadas com os empurrões do painel da revista (controle de metas) (UMA) e latência para coletar reforçadores (motivação) (B) durante as sessões de treinamento. Ratos de alto impulso mostraram maiores níveis de interação com a revista, mas não mais motivados para obter a recompensa, do que os ratos de baixa impulsividade.

Avaliações histológicas

Todos os ratos tinham cânulas localizadas bilateralmente dentro do DLS (Figura 4) (27).

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Figura 4

Representações esquemáticas da localização de locais de injeção em alta impulsividade (UMA) e baixo-impulsivo (B) ratos com cânulas guia colocadas no estriado dorsolateral anterior. Reimpresso de Paxinos e Watson (27) com permissão da Elsevier, copyright 1998.

Recrutamento de controle de dopamina DLS sobre busca de cocaína

O recrutamento progressivo de processos de DLS dependentes de dopamina no controle sobre o comportamento habitual e bem estabelecido de busca por cocaína controlado por estímulos foi observado desde os testes iniciais até o estágio tardio, como ilustrado pelo aumento progressivo do efeito do α-flupentixol intra-DLS bilateral. infusões em pressões de alavanca ativas durante o intervalo de busca de cocaína livre de drogas 15-min (interação Estágio × Dose × Alavinação: F6,78 = 3.50, p = .004), confirmando nossos resultados anteriores (15, 23). Assim, embora o bloqueio do receptor de dopamina no DLS tenha sido ineficaz durante o estágio inicial de procura de cocaína (Figura 5A) (efeito da dose: F3,45 = 1.03, p = .389 e interação Lever × Dose: F3,45 = 1.06, p = .375), reduziu de forma dependente da dose a procura de cocaína quando realizada na fase de transição (Figura 5B) (efeito principal da dose, F3,45 = 3.41, p = .025; e uma interação Lever × Dose, F3,45 = 3.45, p = .024). Análises post hoc revelaram que este efeito era atribuível às doses 10 e 15-μg / lado de α-flupentixol (HSD = 26.59). Quando a procura por cocaína controlada por cue estava bem estabelecida, as infusões bilaterais de α-flupentixol DLS resultaram numa diminuição ainda mais pronunciada das respostas à procura de cocaína medidas durante o intervalo sem 15-min sem droga (Figura 5C) (efeito principal da dose: F3,39 = 9.69, p <001 e interação Lever × Dose: F3,39 = 9.01, p <001). Nesse estágio, todas as doses de α-flupentixol reduziram significativamente a busca de cocaína em relação ao veículo (HSD = 40.30).

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Figura 5

Recrutamento progressivo do controle do corpo estriado dorsolateral dependente de dopamina sobre a busca por cocaína controlada por cue. Prensas de alavanca ativas e inativas (± 1 SEM) durante testes (sem cocaína) de busca de drogas com injeções de α-flupentixol no corpo estriado dorsolateral de ratos de alto e baixo impulsivo combinados no início (UMA)transição (B)e bem estabelecido (C) estágios de treinamento. *Diferença significativa na resposta ativa da alavanca do teste 0 μg. +Diferença significativa entre as respostas de alavanca ativa e inativa para cada dose testada. FI, intervalo fixo; FR, taxa fixa.

Impulsividade está associada a uma transição tardia para o controle da dopamina DLS em busca de cocaína

O recrutamento progressivo do controle de dopamina DLS sobre a procura de cocaína observado em toda a população foi modulado pelo estado de impulsividade. Assim, os ratos HI e LI apresentaram diferentes cursos de tempo em sua sensibilidade ao bloqueio do receptor de dopamina DLS durante a transição de busca de cocaína habitual para a cocaína, estabelecida de forma precoce e bem estabelecida (Sessão × Dose × Contraste de grupo: F1,12 = 8.07, p <05). Assim, enquanto as infusões de DLS α-flupentixol não tiveram efeito significativo sobre as prensas de alavanca ativa em HI (Figura 6A) e ratos LI (Figura 6B) durante os primeiros testes de busca (principais efeitos da interação Dose ou Dose × Lever: Fs ≤ 2.83, p ≥ .063), diminuíram de forma dependente da dose a procura de cocaína em ratosFigura 6C) (efeito principal da dose: F3,21 = 3.89, p = .023 e uma interação Dose × Lever: F3,21 = 3.86, p = .024) mas não em ratos HI (Figura 6D) (Fs <1) durante os testes de busca de transição. Análises post hoc revelaram que a busca de cocaína no comportamento de ratos LI diminuiu após infusões de doses de 10 e 15 μg / lado de α-flupentixol em relação ao veículo e às pressões de alavanca inativas (HSD = 40.62).

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Figura 6

Transição tardia para o controle do estriado dorsolateral sobre o comportamento de busca por cocaína em ratos de alto impulso. Prensas de alavanca ativas e inativas (± 1 SEM) durante testes (livres de cocaína) de busca de drogas com injeções de α-flupentixol no corpo estriado dorsolateral de ratos de baixa e alta impulsividade no início (A, B, respectivamente), transição (C, D, respectivamente) e bem estabelecida (E, F, respectivamente) estágios de treinamento. *Diferença significativa na resposta ativa da alavanca do teste 0 μg. +Diferença significativa entre as respostas de alavanca ativa e inativa para cada dose testada. FI, intervalo fixo; FR, taxa fixa.

Nos testes de busca bem estabelecidos, após os ratos terem sido treinados para procurar cocaína sob o controle de apresentações contingentes dos SCs associados a drogas, durante o estágio FI15 (FR10: S) do esquema de segunda ordem, a resposta foi diminuída de forma dependente da dose. por infusões bilaterais de α-flupentixol no DLS em ratos HI e LI. Os ratos IL continuaram a apresentar efeitos dependentes da dose das infusões de α-flupentixol na DLS (Figura 6E), enquanto esta sensibilidade ao bloqueio do receptor de dopamina DLS emergia agora em ratos HI (Figura 6F) (efeito principal da dose: F3,15 = 5.23, p = .011 E F3,21 = 4.11, p = .019, respectivamente, interação Dose × Lever: F3,15 = 5.20, p = .012 E F3,21 = 3.59, p = .031, respectivamente). Assim, as doses de 10 e 15 / lado de α-flupentixol reduziram acentuadamente as prensas de alavanca ativa em relação ao veículo, de tal forma que diferenças significativas entre pressão de alavanca ativa e inativa não foram mais observadas (HSD = 69.58 e HSD = 55.62 para LI e HI , respectivamente).

Embora tenha ocorrido uma mudança no curso do tempo do recrutamento do controle de DLS dependente de dopamina sobre a busca de cocaína controlada por estímulo entre ratos HI e LI, os dois grupos não diferiram nem na propensão de iniciar autoadministração de cocaína nas cinco sessões de aquisição FR1 (efeito principal da Sessão: F4,56 = 3.124, p = .022 mas nenhum efeito do grupo: F1,14 = 1.606, p = .226 ou interação Grupo × Sessão: F <1) nem em seu desempenho às crescentes demandas comportamentais associadas a cada etapa do estabelecimento de um esquema de reforço de segunda ordem para a droga. De fato, nenhuma diferença foi observada nas respostas de busca de cocaína entre ratos HI e LI durante as cinco sessões FR10 (FR4: S) que precederam a avaliação de estágio intermediário (todas Fs <1) ou durante as sessões FI15 (FR10: S) que precederam a avaliação de estágio final (efeito principal do Grupo: F1,12 = 1.367, p = Interação .265 e Group × Session: F14,168 = 1.167, p = .305), apesar de um aumento geral nas pressões de alavancagem ativa sobre as sessões, indicativo do aumento progressivo na influência de apresentações contingentes sobre CS sobre as respostas instrumentais à procura de cocaína ao longo do tempo (efeito principal da Sessão: F14,168 = 1.872, p = .033).

Discussão

Processos intraestriatórios induzidos por cocaína resultando eventualmente em hábitos de procura de drogas dependentes de dopamina DLS (3, 14, 15, 23, 30, 31) são cada vez mais considerados um mecanismo essencial durante o desenvolvimento da dependência (16). Apesar de impulsividade caracterizada pela baixa disponibilidade do receptor de dopamina do estriado ventral D2 / 3 (19) foi identificado como um marcador chave da propensão individual de mudar do uso controlado para compulsivo de drogas (18), os caminhos pelos quais a impulsividade e seus substratos neurais subjacentes interagem com as adaptações intrastriatais induzidas por drogas são desconhecidos. De acordo com nossa especulação anterior (28) e um modelo computacional de dependência baseado na função estriatal (20), o traço de alta impulsividade e associados a dopamina baixa D2 / 319) tem sido sugerido para facilitar o recrutamento induzido por drogas do controle habitual dependente de DLS sobre o comportamento de busca por cocaína. Em contrapartida, as hipóteses integrativas sugerem que a dependência se desenvolve quando as bases neurobiológicas do controle inibitório executivo, dependente de corticosterio, inibitório, localizado no centro da impulsividade, se somam e convergem com aquelas associadas a mudanças intraestriativas induzidas por drogas, o que favorece o desenvolvimento droga controlada-hábitos de busca (6, 7, 21, 32, 33).

Os achados do presente estudo apoiam a última visão, fornecendo evidências de que o aumento da impulsividade não facilita ou acelera o recrutamento progressivo do controle de DLS dependente de dopamina sobre o comportamento que tem demonstrado estar relacionado tanto aos hábitos de busca de drogas quanto à procura compulsiva de cocaína (3, 6, 15, 16, 23). Em vez disso, a alta impulsividade foi associada a um atraso nas neoadaptações estriato-estriatais, levando à devolução progressiva do controle sobre a cocaína em busca de processos dependentes de dopamina DLS. Isto indica, assim, que a interacção entre a impulsividade e o recrutamento induzido pela cocaína do controlo estriatal dorsolateral dependente da dopamina sobre o comportamento subjacente à eventual transição para a procura compulsiva de droga (16) pode depender de processos corticostriatais e estriato-estriais interativos, co-ocorrentes. Portanto, pode-se especular que a busca compulsiva por drogas surge do desenvolvimento de hábitos inadequadamente aberrantes, rígidos e inadequados em indivíduos vulneráveis, caracterizados por alterações pré-mórbidas nos processos de controle inibitório corticostriatais.

Assim, em ratos HI, houve uma mudança no curso do tempo dos efeitos de infusões bilaterais intra-DLS do antagonista do receptor de dopamina α-flupentixol para reduzir as pressões de alavanca ativas durante os testes de desafio de procura de drogas 15-min. Embora o bloqueio do receptor DLS dopaminérgico não tenha efeito sobre as respostas à cocaína na fase precoce do teste de desempenho, ele diminuiu significativamente as pressões de alavancas ativas no último estágio habitual, os dois estágios de teste quando não houve diferenças significativas entre Ratos LI. Estes dados, de acordo com o nosso trabalho anterior (23), demonstrando assim que - independentemente das diferenças no controle de impulsos - todos os indivíduos desenvolvem eventualmente hábitos de procura de cocaína dependentes de dopamina DLS após desempenho demorado de procura de drogas (3, 8, 15, 23). No entanto, no estágio intermediário de treinamento, as respostas em busca de cocaína foram diminuídas pelo bloqueio do receptor de dopamina DLS especificamente em ratos LI, mas não em ratos HI.

Esse atraso no recrutamento do DLS no controle da busca por cocaína sugere que a baixa disponibilidade de receptores D2 dopaminérgicos ventrais estriados pode influenciar as adaptações induzidas por drogas subjacentes ao deslocamento progressivo ventral para dorsal do corpo estriado que ocorre no curso da dependência em humanos (12, 34) e durante longos períodos de auto-administração de cocaína em primatas não humanos (8, 9, 11, 35) e ratos (10). Nós e outros sugerimos que este deslocamento ventral para o corpo estriado dorsal depende do circuito em espiral ascendente dependente da dopamina (36, 37) ligando funcionalmente o ventre ao estriado dorsolateral (13, 15, 31, 38), embora os mecanismos pelos quais este circuito é recrutado permaneçam estabelecidos. Adicionado à recente demonstração de que o ventrículo esquerdo progressivo induzido por cocaína ao estriado dorsal diminui nos receptores D2 da dopamina e nos níveis de RNA mensageiro (mRNA) demonstrados em primatas (39, 40, 41) e ratos (10) também é atrasado em HI quando comparado com ratos LI (10), apesar dos níveis basais mais baixos de ARNm de D2 no núcleo accumbens e nos neurónios dopaminérgicos do primeiro (10), os presentes resultados sugerem que a baixa disponibilidade do receptor D2 no corpo estriado ventral retarda os processos de plasticidade induzida pela cocaína intraestriatal. Isto é consistente com a demonstração de que a vulnerabilidade individual para desenvolver comportamento semelhante ao vício para a cocaína, que demonstramos ser altamente previsto pela alta impulsividade (18), está associada à plasticidade induzida pela cocaína no striatum ventral (42).

Embora a exposição prolongada à cocaína resulte em reduções acentuadas nos níveis de mRNA e receptor de dopamina D2 no estriado, sugere-se uma adaptação que contribua para o desenvolvimento da dependência (39, 43, 44, 45), a auto-administração de cocaína em ratos HI que exibem baixos níveis de ARNm e de receptor de D2 espontâneo no estriado ventral resulta numa normalização dos níveis de receptores D2 (46) que se assemelha a uma redução na impulsividade. Esta observação sugere, portanto, que o potencial atraso no recrutamento dorsal do estriado após exposição à cocaína observada em ratos HI pode ser atribuído à remediação induzida por cocaína de receptores dopaminérgicos D2 baixos no estriado ventral e à impulsividade associada que ocorre logo após a autoadministração da cocaína. De fato, esta hipótese é apoiada por um recente estudo de topografia de micro-pósitrons em ratos LI e HI (46). Isso tem implicações importantes no nível psicológico, pois sugere que, para os ratos com HI, as ações instrumentais para cocaína podem permanecer direcionadas por mais tempo do que nos ratos LI, uma consequência parcialmente determinada pelo estado de deficiência de dopamina no estriado ventral. Isto é consistente com a observação de que os ratos HI estão mais focados em um objetivo alimentar do que os ratos LI, passando mais tempo na revista de entrega de alimentos quando treinados no 5-CSRTT. Além disso, os perseguidores de objetivos em uma tarefa de abordagem condicionada pavloviana motivada pela comida eram mais impulsivos em uma tarefa de desconto de atraso do que os rastreadores de sinais (47), uma dimensão de impulsividade que também é expressa por ratos HI selecionados no 5-CSRTT (48). Essas observações indicam que a impulsividade está associada à dominância do comportamento dirigido por objetivos durante a experiência inicial em tarefas instrumentais e pavlovianas.

Os presentes resultados mostram que os mecanismos psicológicos pelos quais a impulsividade e os hábitos contribuem para o vício não dependem de uma facilitação do desenvolvimento do último pelo primeiro. No entanto, é fundamental dissociar a propensão a desenvolver hábitos, o que em si não é um processo aberrante, da incapacidade de recuperar o controle de hábitos mal-adaptativos que se tornaram inflexíveis, como aqueles que são vistos em indivíduos dependentes que compulsivamente buscam e tomam. drogas. Isso sugere ainda que a vulnerabilidade à dependência não está na propensão de um indivíduo desenvolver hábitos, mas sim na natureza rígida dos hábitos de busca de drogas e na incapacidade de um indivíduo recuperar o controle sobre esses hábitos mal-adaptativos. Esta inflexibilidade dos hábitos de busca de drogas pode ser proveniente de qualquer cortical (49) ou componentes estriados de controle inibitório fraco ou na persistência de adaptações neurobiológicas aberrantes que se acumularam durante o recrutamento de controle dorsolateral estriatal sobre o comportamento para superar a aparente falta de neuroplasticidade estriatal que caracteriza os ratos HI (10).

Este trabalho foi financiado por doações do Medical Research Council (MRC) ao BJE e JWD (G1002231, G0701500) e por um prêmio conjunto do MRC e do Wellcome Trust (MRC G1000183; WT 093875 / Z / 10 / Z) em apoio ao Behavioral and Clinical Neuroscience Institute da Universidade de Cambridge.

Reconhecemos o apoio financeiro dentro do cluster de dependência estratégica da Universidade Imperial de Cambridge-Cambridge University-Manchester (ICCAM) (G1000018). DB é um membro do Groupe de Recheche (GDR) 3557 e é apoiado por uma bolsa INSERM AVENIR, a herddictstress da ANR, o IREB e a Universidade de Poitiers. Agradecemos a Emily Jordan, David Theobald e Alan Lyon pela assistência técnica.

Os autores não relataram interesses financeiros biomédicos ou potenciais conflitos de interesse.

Apêndice A. Informações de Suporte

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