Escolha irracional sob incerteza correlaciona-se com a ligação do Receptor D2 / 3 do Striatal Inferior em Ratos (2012)

 

  1. Catharine A. Winstanley1

Contribuição dos autores: pesquisa projetada por VS e CAW; PJC, KD e RK realizaram pesquisas; PJC, KD e CAW analisaram dados; PJC e CAW escreveram o artigo.

Sumário

Diferenças individuais na sinalização da dopamina (DA), incluindo D estriado baixo2/3 receptores, podem aumentar a vulnerabilidade ao abuso de substâncias, embora não esteja claro se esse fenótipo confere suscetibilidade a vícios não químicos. O grau em que as pessoas usam heurísticas cognitivas “irracionais” ao escolher sob incerteza pode determinar se elas acham o jogo viciante. Dado que as projeções dopaminérgicas para o estriado sinalizam a expectativa de recompensa e modulam a tomada de decisão, as diferenças individuais na sinalização DA podem influenciar a extensão de tais vieses. Para testar essa hipótese, usamos uma nova tarefa para modelar a tomada de decisão tendenciosa e avessa ao risco em ratos. Os animais escolheram entre uma alavanca “segura”, que garantia a entrega da aposta, ou uma alavanca “incerta”, que entregava o dobro da aposta ou nada com probabilidades de 50:50. O tamanho da aposta variou de uma a três pelotas de açúcar. Embora o valor em jogo não alterasse a utilidade das opções, um subgrupo de ratos “sensíveis à aposta” aumentou sua preferência pela alavanca segura à medida que o tamanho da aposta aumentava, semelhante à aversão ao risco. Em contraste, os ratos insensíveis à aposta preferiam ligeiramente a opção incerta de forma consistente. A anfetamina aumentou a escolha da opção incerta em ratos sensíveis à aposta, mas não em ratos insensíveis à aposta, enquanto um D2/3 o antagonista do receptor diminuiu a escolha da alavanca incerta apenas em ratos insensíveis à aposta. Micro-PET e autoradiografia usando [11C] raclopride confirmou uma forte correlação entre a alta sensibilidade de apostas e o baixo estriatal D2/3 densidade do receptor. Estes dados sugerem que a propensão para a tomada de decisão sob incerteza é influenciada pelo D estriatal.2/3 a expressão do receptor, e fornecem um novo suporte para a hipótese de que a suscetibilidade a vícios químicos e comportamentais pode compartilhar uma base neurobiológica comum.

Introdução

A maioria das decisões envolve elementos de risco ou incerteza. Usando a racionalidade bayesiana, o valor esperado de qualquer opção pode ser calculado como o produto do valor de um resultado e sua probabilidade de ocorrer. Embora entendamos esses princípios, nossas decisões são principalmente influenciadas por vieses cognitivos (Kahneman e Tversky, 1979). Por exemplo, somos excessivamente intolerantes à incerteza à medida que a aposta aumenta, um viés que pode gerar uma busca problemática de risco para evitar perdas garantidas (Trepel e outros, 2005). Tais estratégias são sub-ótimas quando comparadas com normas matemáticas. Além disso, a tomada de decisão irracional sob risco tem sido associada à manifestação e gravidade do problema do jogo (PG) (Ladouceur e Walker, 1996; Miller e Currie, 2008; Emond e Marmurek, 2010) e corrigir tais cognições irracionais é um dos principais alvos da terapia cognitiva para o JP (Sylvain et al., 1997; Ladoucer et al., 2001). Compreender a base biológica desses vieses decisórios poderia, portanto, fornecer informações valiosas sobre o jogo e sua natureza viciante.

Dado que o sistema de dopamina (DA) desempenha um papel crítico na dependência de drogas, talvez não seja surpreendente que as diferenças na atividade de DA tenham sido consideradas como contribuições para o JP. O psicoestimulante anfetamina, que potencializa as ações de DA, pode aumentar a motivação para jogar em jogadores problemáticos, mas não em controles saudáveis ​​(Zack e Poulos, 2004), indicando que jogadores problemáticos podem ser hipersensíveis a aumentos na liberação de DA. DA também pode ser fundamentalmente importante na representação do risco em nível neuronal, devido ao seu papel na sinalização de erros de previsão de recompensa dentro do estriado (Schultz et al., 1997; Cardinal e outros, 2002; O'Doherty e outros, 2004; Day et al., 2007). Dado que os fármacos dopaminérgicos demonstraram modular a tomada de decisão entre resultados probabilísticos em ratos e humanos (Pessiglione et al., 2006; St. Onge e Floresco, 2009), A sinalização DA, particularmente dentro do estriado, poderia teoricamente contribuir para vieses na tomada de decisão sob risco.

Experimentos usando modelos animais de funcionamento cognitivo humano podem fornecer informações vitais sobre os mecanismos subjacentes a funções cerebrais complexas. Embora uma multiplicidade de distorções cognitivas tenha sido identificada em jogadores, é relativamente incerto, o que, se houver, contribui significativamente para a formação ou manutenção de um estado “viciado”. No entanto, muitos desses vieses, como a ilusão de controle ou preferências ao escolher números em uma loteria, são inerentemente difíceis de modelar em assuntos não humanos. Pode-se argumentar que, ao considerar a preferência tendenciosa ou subjetiva, a comparação crítica ocorre quando os sujeitos escolhem entre opções certas e incertas que geram retornos iguais em média. Embora os tomadores de decisão racionais devam ser indiferentes sob tais circunstâncias, a maioria dos sujeitos humanos é inicialmente avessa ao risco e favorece a recompensa garantida, particularmente à medida que a aposta aumenta (Kahneman, 2003), embora os indivíduos variem quanto à extensão e resiliência deste viés (Weber et al., 2004; Marrom e Braver, 2007, 2008; Gianotti e outros, 2009). Usando uma nova tarefa de tomada de decisão, procuramos determinar se os ratos são igualmente mais propensos à aversão ao risco quando a recompensa em jogo aumenta, e se o tamanho de tal viés é mediado por diferenças individuais na sinalização DA.

Materiais e Métodos

Assuntos.

Os sujeitos foram ratos 32 macho Long-Evans (Charles River Laboratories) pesando entre 275 e 300 g no início do teste. Os animais foram mantidos a 85% do seu ad libitum peso de alimentação e alimento restrito a 14 g de ração de rato diariamente, além dos pellets de açúcar obtidos durante o teste comportamental. A água estava disponível ad libitum. Os animais foram alojados em pares e mantidos numa sala de colias com temperatura controlada e climatizada (21 C) num horio 12 h invertido claro / escuro (luzes apagadas, 8 AM). Todas as condições de teste e alojamento estavam de acordo com o Conselho Canadense de Cuidados com Animais e todas as experiências foram aprovadas pelo Comitê de Cuidado Animal da Universidade de British Columbia.

Aparelho comportamental.

Os testes foram realizados em oito câmaras operantes padrão de cinco furos, cada uma dentro de um gabinete de atenuação de som ventilado (Med Associates). Um conjunto de cinco aberturas de nariz, ou orifícios de resposta uniformemente espaçados, foi localizado 2 cm acima de um pavimento de barra ao longo de uma parede da câmara. Uma luz de estímulo embutida estava localizada na parte de trás de cada abertura e as respostas de ruído poderiam ser detectadas por um feixe infravermelho horizontal passando pela frente de cada buraco de resposta. Uma bandeja de alimentos, também equipada com um feixe infravermelho e uma luz de bandeja, estava localizada na parede oposta. Pastilhas de sacarose (45 mg, Bio-Serv) foram entregues à bandeja de alimentos através de um dispensador externo de pellets. Alavancas retráteis estavam localizadas em ambos os lados da bandeja de alimentos. As câmeras poderiam ser iluminadas por meio de uma luz houselight e eram controladas por software, escritas no MED-PC pelo CAW, sendo executadas em um computador compatível com IBM.

Treinamento comportamental

Os animais foram inicialmente habituados às câmaras de teste com sessões mínimas diárias 2 30. Durante estas sessões, as aberturas de resposta e a bandeja de alimentos foram iscadas com bolinhas de açúcar. Nas sessões subseqüentes, os animais foram treinados para responder nas aberturas quando a luz interna era iluminada, semelhante ao procedimento usado para treinar os ratos para realizar a tarefa do tempo de reação em série de cinco escolhas, como foi descrito em detalhes anteriormente (Winstanley et al., 2007, 2010) Em essência, os ratos foram treinados para entrar em uma abertura iluminada dentro de 10 s para ganhar uma recompensa alimentar. As sessões duraram 30 min, ou 100 tentativas, e a posição espacial da luz de estímulo variou pseudo-aleatoriamente entre as tentativas. Uma vez que os ratos foram capazes de responder na abertura correta com uma precisão de 80% ou superior, e omitidos <20% dos testes, os animais foram então treinados para responder nas alavancas retráteis para recompensa sob um esquema de proporção fixa 1. Apenas uma alavanca foi apresentada por sessão de 30 min. Uma vez que o animal tivesse feito> 50 pressões de alavanca durante uma sessão de 30 min, a outra alavanca era apresentada na sessão subsequente. A ordem em que as alavancas foram apresentadas (esquerda / direita) foi contrabalançada entre os assuntos.

Tarefa de Apostas.

Um esquema de tarefas é fornecido em Figura 1. Antes do início da tarefa, as alavancas eram permanentemente designadas como “seguras” ou “incertas”, e essas designações eram contrabalançadas entre os sujeitos. Os animais inicialmente realizaram sessões 10 de uma versão de escolha forçada da tarefa, na qual apenas uma alavanca foi estendida por tentativa. Todos os ensaios foram iniciados através de uma resposta de insetos na bandeja de comida iluminada. Após essa resposta, a luz da bandeja foi apagada e uma, duas ou três luzes dentro da matriz de cinco orifícios foram iluminadas nos orifícios 2, 3 ou 4. O número de luzes apresentadas igualou o tamanho da aposta em cada tentativa. Os ratos foram obrigados a fazer uma resposta de insuflação em cada abertura iluminada para desligar a luz dentro dela. Depois que todas as luzes de estímulo foram desligadas dessa maneira, as alavancas foram inseridas na câmara. Uma resposta na alavanca “segura” levou à entrega garantida do número de pellets apostados, enquanto uma resposta na alavanca “incerta” gerou uma chance de 50% de dobrar a recompensa segura disponível ou nada. A utilidade esperada de ambas as opções era, portanto, igual e não havia vantagem líquida na escolha de uma sobre a outra. Nos testes recompensados, o número designado de pellets foi colocado na bandeja de alimentos. Independentemente de se a recompensa foi entregue, a luz da bandeja foi iluminada após uma resposta ter sido feita em uma das duas alavancas, e uma resposta na bandeja de alimentos iniciou a próxima tentativa. A falta de resposta em qualquer das alavancas dentro do 10 s levou ao julgamento a ser pontuado como uma omissão de escolha. Da mesma forma, a falha em responder em todas as aberturas iluminadas dentro de 10 s resultou no julgamento sendo pontuado como uma omissão de furo. Ambos os erros de omissão foram punidos imediatamente por um período de tempo limite do 5. Durante esses intervalos, a luz da casa iluminava a câmara e nenhuma recompensa poderia ser obtida ou tentativas iniciadas. Após o período de tempo limite, a luz da bandeja foi acesa, indicando que o animal poderia iniciar outro teste.

Figura 1. Painel do 

Diagrama esquemático mostrando a estrutura experimental da tarefa de apostas. O rato iniciou cada tentativa fazendo uma resposta de insuflação na bandeja de comida iluminada. A luz da bandeja foi então apagada e os orifícios de resposta 1 – 3 foram acesos, sinalizando o tamanho da aposta ou aposta (pastilhas de açúcar 1 – 3). Uma resposta de insuflação em uma abertura iluminada apagou a luz dentro dela. Uma vez que todas as luzes de abertura foram apagadas dessa maneira, duas alavancas foram apresentadas ao rato. A seleção da alavanca incerta resultou em uma chance 50: 50 de receber o dobro da aposta ou nada, enquanto a seleção da alavanca de segurança sempre leva à entrega da aposta. O julgamento foi marcado como uma omissão de escolha se o rato não escolhesse uma das alavancas dentro de 10 s. Da mesma forma, se o rato não respondeu em cada buraco de resposta iluminado dentro de 10 s, o julgamento foi marcado como uma omissão de buraco.

Cada sessão consistia em 12 blocos de 10 tentativas cada. O tamanho da aposta permaneceu constante dentro de cada bloco, mas variou entre os blocos de uma forma pseudo-aleatória que garantiu quatro blocos de cada tamanho de aposta dentro de uma sessão, e não> 2 blocos consecutivos do mesmo tamanho de aposta. As primeiras quatro tentativas de cada bloco foram de escolha forçada, de modo que apenas a alavanca segura (2 tentativas) ou incerta (2 tentativas) foi apresentada em ordem aleatória para garantir que o animal amostrado em ambas as opções durante a sessão e estivesse familiarizado com a contingência atual jogando. As sessões duraram até que todas as 120 tentativas tivessem sido concluídas, até um máximo de 30 minutos.

Os animais receberam cinco sessões diárias por semana e foram testados até se observar um padrão de resposta estatisticamente estável em todas as variáveis ​​analisadas ao longo de cinco sessões (total de sessões para estabilidade comportamental, 46-54). Todos os animais foram capazes de completar os testes 120 dentro do limite de tempo mínimo 30.

Desafios Farmacológicos.

Uma vez estabelecida uma linha de base comportamental estável, os efeitos dos seguintes compostos foram investigados: o psicoestimulante d-amfetamina (0, 0.3, 1.0 mg / kg), o DA D2/3 antagonista do receptor eticloprida (0, 0.01, 0.03, 0.06 mg / kg) e DA DA1 antagonista do receptor R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1HCloridrato de -3-benzazepina (SCH 23390; 0, 0.001, 0.003, 0.01 mg / kg). Os fármacos foram administrados de acordo com uma série de delineamentos latino-quadrados equilibrados por digram (para doses A – D: ABCD, BDAC, CABD, DCBA) (Cardeal e Aitken, 2006). Injeções de drogas foram dadas em um ciclo 3 d começando com uma sessão de linha de base. No dia seguinte, fármaco ou solução salina seriam administrados 10 min antes do teste. No terceiro dia, os animais permaneceram em suas gaiolas. Os animais foram testados livres de fármacos durante pelo menos 1 semanas entre cada série de injeções para permitir que uma linha de base comportamental estável fosse restabelecida e para garantir que a exposição a qualquer um dos compostos não tivesse efeitos duradouros no comportamento.

Todas as doses de droga foram calculadas como o sal e dissolvidas em 0.9% de solução salina estéril. Todas as drogas foram preparadas frescas diariamente e administradas via intraperitoneal. d-O sulfato de anfetamina foi comprado sob uma exceção da Health Canada da Sigma-Aldrich. O SCH 23390 e o cloridrato de eticloprida foram adquiridos à Tocris Bioscience.

Análise PET.

Em um subgrupo de ratos (n = 9), D2/3 a disponibilidade e a densidade do receptor foram avaliadas via PET e autoradiografia. Todos os ratos foram testados durante uma semana após o último desafio do fármaco para assegurar que a administração do fármaco não conduziu a quaisquer alterações duradouras no comportamento. Os animais então permaneceram em suas gaiolas e receberam 20g de alimentos por dia até que fosse possível realizar a PET scan (46-212 d após a última sessão de testes comportamentais).

Os estudos de PET foram realizados num scanner Siemens micro-PET Focus F120 (Laforest, 2007), que tem uma resolução de ∼1.8 mm3. Os ratos foram mantidos sob anestesia com 2.5% de isofluorano ao longo do procedimento de varrimento. Seis minutos de dados de transmissão foram coletados com 57Co source para permitir o cálculo das correções de atenuação e dispersão. Após injecção intravenosa de [11C] racloprida (1.02 ± 0.02 μCi / g; atividade específica,> 4000Ci / mmol), 1 h de dados de emissão foram coletados. Os dados foram histogramas em 6 × 30 s, 2 × 60 s, 5 × 300 s, 2 × 450 s e 2 × 480 s quadros e reconstruídos usando rebinning de Fourier e retroprojeção filtrada. Correções de normalização, dispersão e atenuação foram aplicadas durante a reconstrução.

Regiões retangulares de interesse (ROIs) foram colocadas bilateralmente no estriado dorsal através de três fatias de imagem (2.6 × 3.5 × 2.4 mm) e no cerebelo através de três fatias de imagem (6.9 × 2.6 × 2.4 mm). Uma curva de atividade de tempo médio para o estriado esquerdo, corpo estriado direito e cerebelo foi gerada a partir dessas ROIs. Usando o método gráfico de Logan (Logan, 1996), o potencial de ligação (BPND) foi calculado para o estriado esquerdo e direito utilizando o cerebelo como região de referência.

Autoradiografia.

Uma a duas horas após a conclusão da PET, cada animal foi morto por decapitação e o cérebro foi removido, congelado em isopentano e armazenado a −80 ° C. Cérebros foram cortados em seções corais 16 μm ao longo do mesmo eixo que os dados coletados PET e montados em lâminas de vidro. Seções do estriado dorsal (anterior, medial e posterior) foram tomadas. Para medir D2/3 disponibilidade de receptores, as lâminas foram incubadas em 3 nm [11C] raclopride para determinar a ligação total, ou uma mistura de 3 nm [11C] raclopride e 10 μm (+) - butaclamol para determinar a ligação não específica. Curvas padrão foram preparadas diluindo em série uma quantidade conhecida de [11C] raclopride e pipetagem de uma gota de cada diluição para um pequeno pedaço de papel (Strome, 2005). Após a incubação, as lâminas e curvas padrão foram secas e colocadas em telas de fósforo radiossensível para 2 h. Estas telas foram então lidas usando um sistema de imagem de fósforo Cyclone. As densidades ópticas resultantes foram convertidas em pmol / ml através das curvas padrão. ROIs retangulares com a mesma área no plano (ou na fatia) como aquelas usadas na análise PET foram colocadas no estriado em cada uma das fatias impressas. ROIs também foram colocados no núcleo accumbens (área de elipses bilaterais, 2.5 mm2), córtex pré-frontal medial (área de elipses bilaterais, 2.0 mm2) e córtex orbitofrontal ventrolateral (área do retângulo, 3.4 mm2). Uma única medição de ligação para cada região foi relatada pela média da densidade óptica medida em todas as fatias de tecido relevantes em uma determinada ROI e convertendo para pmol / ml usando os dados da curva padrão. Um método similar foi usado para medir D1 disponibilidade do receptor com [3H] SCH 23390 (PerkinElmer), com a excepção de que comercialmente disponível [3H] microscales (GE Healthcare) foram usados ​​para converter as densidades ópticas medidas.

Análise de dados comportamentais.

Todas as análises estatísticas comportamentais foram conduzidas usando o SPSS (versão 16, IBM). A escolha percentual em vez do número absoluto de opções da alavanca incerta foi analisada para evitar que quaisquer mudanças induzidas por drogas no número de tentativas concluídas confundam nossas análises. A percentagem de ensaios em que a alavanca incerta foi escolhida para cada tamanho de aposta foi, portanto, calculada de acordo com a seguinte fórmula: [(número de vezes que a alavanca incerta foi escolhida) / (número total de tentativas)] × 100. Esses dados foram transformados em arcos antes da análise para minimizar quaisquer efeitos de teto artificiais (ou seja, 100%). Outras medições analisadas foram as seguintes: o número de omissões de lacunas, o número de omissões de escolha, a latência para escolher uma alavanca, a latência para coletar recompensa na bandeja de alimentos e o número de tentativas concluídas por sessão. Comportamento de linha de base estável em cinco sessões foi determinado por ANOVA de medidas repetidas para todas as variáveis ​​medidas, com sessão (níveis 5: sessões 1-5) e tamanho da aposta (níveis 3: 1-3 pastilhas de açúcar) como fatores dentro dos indivíduos. Um terceiro fator dentro dos sujeitos, a escolha da alavanca (níveis 2: seguro, incerto) também foi incluída para todas as variáveis, exceto a escolha percentual da alavanca incerta. O número de tentativas concluídas também foi analisado através de medidas repetidas ANOVA para todas as variáveis ​​medidas, com sessão (níveis 5: sessões 1 – 5) como um fator dentro dos sujeitos. A ordem em que os blocos de tamanho de aposta diferente foram apresentados foi controlada para o projeto dentro da tarefa e, portanto, não foi incluída como um fator adicional; Se a sequência de blocos estivesse influenciando o comportamento, seria impossível ver efeitos consistentes do tamanho da aposta nas sessões, nem atingir um comportamento estatisticamente estável, pois os dados variariam dia a dia.

Ficou claro durante a análise destes dados de base que os animais individuais diferiam drasticamente na sua sensibilidade de aposta. Os ratos foram, portanto, divididos em dois grupos com base em uma análise de regressão linear. Uma medida singular da sensibilidade da aposta foi obtida para cada rato como se segue. A escolha da opção incerta em cada tamanho de aposta foi calculada com base nas cinco sessões de linha de base anteriores e plotada no Microsoft Excel para gerar uma equação do formulário y = mx + c, em que o fator m indica o gradiente da linha (isto é, o grau em que a escolha da opção de risco mudou em função do aumento do tamanho da aposta). Esta distinção foi usada como um fator entre os sujeitos (grupo, níveis 2) e, a partir de então, incorporada em todas as ANOVAs. Os dados dos desafios farmacológicos foram também analisados ​​utilizando ANOVAs de medidas repetidas com dose de fármaco [níveis de 4: veículo mais doses de 3 do composto (com excepção de anfetaminas, que tinham níveis de 3: veículo mais doses 2 do composto)] e tamanho da aposta -subjects factors e group como entre-subjects factor. Em todas as análises, qualquer significante (p <0.05) os efeitos principais foram acompanhados post hoc usando ANOVA unilateral ou Student's t testes. Quando os valores dos dados são fornecidos no texto, a média ± SEM é fornecida.

D2/3 ligação striatal e sensibilidade à aposta.

Não foi possível realizar exames de PET em todos os ratos. Portanto, nove foram selecionados de forma pseudoaleatória, cujo comportamento foi representativo da variação inerente ao grupo como um todo. As ANOVAs foram conduzidas para assegurar que, estatisticamente, o comportamento deste subgrupo não diferisse significativamente do restante do grupo durante o decorrer do experimento. Dados de escolha de cinco sessões de linha de base, ocorrendo antes e após todos os desafios farmacológicos, foram analisados ​​por ANOVA conforme descrito acima com sessão e tamanho da aposta como fatores dentro dos indivíduos, mais uma variável entre indivíduos: grupo PET (níveis 2, varridos e não digitalizados). O grau em que o nível de sensibilidade da aposta exibida durante essas sessões da linha de base previu a disponibilidade de D2/3 receptores no estriado dorsal, medidos através doNDfoi então determinado. A relação entre a densidade de D1 ou D2/3 Os receptores no estriado dorsal, medidos por autorradiografia, foram também analisados ​​como uma estimativa da sensibilidade da aposta. O grau em que os dados de PET e autorradiografia correlacionados foi também determinado.

Consistentes

Desempenho de linha de base da tarefa de apostas

Escolha de alavanca

Objetivamente, não havia uma estratégia ótima para a tarefa de apostas: a escolha exclusiva de qualquer uma das opções não gerou qualquer recompensa maior ou menor. No entanto, os animais mostraram preferências significativas para uma opção sobre a outra, e essas preferências foram moduladas pelo tamanho da aposta em jogo (FIG. 2a; tamanho da aposta: F(2,60) = 32.498, p <0.0001). Além disso, havia diferenças individuais marcantes na expressão de tais preferências, e essas diferenças foram exemplificadas pelo grau em que os animais mostraram um deslocamento linear da alavanca incerta à medida que o tamanho da aposta aumentava. Portanto, os animais foram separados em dois grupos com base em sua sensibilidade de aposta (m na equação y = mx + b; significa, −5.06 ± 10.50; FIG. 2b). Os animais que escolheram a alavanca segura mais conforme a aposta aumentaram, demonstrado por um m O valor de ≥1 SD abaixo de um 0 teórico foi classificado como sensível a apostas (n = 10), enquanto todos os outros animais foram classificados como insensíveis às apostas (n = 22) (tamanho da aposta - grupo: F(2,60) = 37.783, p <0.0001; tamanho da aposta insensível à aposta: F(2,42) = 3.309, p = 0.06; tamanho de aposta sensível à aposta: F(2,18) = 57.596, p <0.0001; tamanho da aposta 1 vs 2: F(1,9) = 13.298, p = 0.005; 2 vs 3: F(1,9) = 114.551, p <0.0001). Embora houvesse uma tendência para o tamanho da aposta influenciar a escolha no grupo insensível à aposta, isso foi predominantemente mediado por um ligeiro aumento na escolha da opção incerta no tamanho da aposta 2. Isso provavelmente não representaria um padrão significativo de resposta e certamente representou não comparar com a diminuição linear na escolha incerta demonstrada por animais sensíveis à aposta. Talvez sem surpresa, o grau de sensibilidade da aposta correlacionou-se fortemente com a escolha total da alavanca incerta (r2 = 0.522, p = 0.002). No entanto, a classificação de ratos como sensíveis a apostas versus insensíveis a apostas captou mais do que a preferência geral por uma alavanca ou outra, em que o comportamento de escolha dos dois grupos era indistinguível no menor tamanho de aposta mas separado à medida que os ratos sensíveis a apostas diminuíram preferência pela opção incerta conforme o tamanho da aposta aumenta (tamanho da aposta 1 group: F(1,27) = 1.759, não significativo; tamanho da aposta 2 group: F(1,27) = 10.681, p = 0.003; tamanho da aposta 3 group: F(1,27) = 23.406, p <0.0001).

Figura 2. Painel do 

Os ratos exibem diferenças individuais na preferência pela recompensa incerta, e isso determina a resposta à anfetamina e à eticloprida. aOs ratos sensíveis à aposta mudaram a sua preferência à medida que o tamanho da aposta aumentava, enquanto o padrão de escolha dos ratos insensíveis às apostas não se alterou. b, O grau de sensibilidade da aposta mostrado por cada rato, conforme indicado pelo gradiente (m) da linha obtida pela plotagem da escolha da alavanca incerta contra o tamanho da aposta. c, d, A anfetamina aumentou a escolha da opção incerta em termos de sensibilidade às apostas (c) mas não ratos insensíveis àd). e, fPor outro lado, a eticloprida não teve efeito nos ratos sensíveis àe), mas diminuiu a escolha incerta em animais insensíveis à aposta (f). Os dados apresentados são média ± SEM.

Outras medidas comportamentais

Os animais sensíveis a apostas e insensíveis à aposta foram mais rápidos em selecionar a incerteza sobre a alavanca de segurança, independentemente do tamanho da aposta (escolha: F(1,28) = 11.238, p = 0.002; grupo: F(1,28) = 0.863, não significativo; latência de escolha média ± SEM, seguro: 1.58 ± 0.03; latência de escolha média ± SEM, 1.40 incerto 0.03). Estatisticamente, todos os animais também foram mais rápidos para coletar a recompensa à medida que o tamanho da aposta aumentava (tamanho da aposta: F(2,56) = 16.445, p <0.0001; tamanho da aposta - grupo: F(2,56) = 0.015, não significativo; Tamanho da aposta 1 vs 2: F(1,28) = 12.493 p <0.001; tamanho da aposta 2 vs 3: F(1,28) = 16.521, p <0.0001), embora a magnitude de tais mudanças fosse mínima (tamanho da aposta 1: 0.42 ± 0.006 s; tamanho da aposta 2: 0.4 ± 0.005 s; tamanho da aposta 3: 0.39 ± 0.005 s). Todos os animais completaram um número semelhante de tentativas por sessão (sensível à aposta, 120.0 ± 0.0; insensível à aposta, 119.55 ± 0.26; grupo: F(1,30) = 0.770, não significativo). Houve tão poucas omissões por sessão que uma análise significativa foi comprometida devido ao grande número de células contendo valores nulos (todos os ratos: omissões de orifícios, 0.006 ± 0.0004; omissões de escolha, 0.44 ± 0.06).

Efeitos da administração de anfetaminas no desempenho da tarefa de apostas

Escolha de alavanca.

As anfetaminas aumentaram significativamente a escolha da opção incerta no grupo sensível a apostas, mas não afectaram o comportamento de escolha nos animais insensíveis às apostas (FIG. 2c,d; grupo: F(1,30) = 6.560, p = 0.0016; dose: F(2,60) = 5.056, p = 0.009; aposta sensível à dose: F(2,18) = 6.483, p = 0.008; Aposta insensível à dose: F(2,42) = 0.806, não significativo; aposta sensível: solução salina vs 0.3 mg / kg de anfetamina; F(1,9) = 3.647, p = 0.088; solução salina vs 1.0 mg / kg de anfetamina: F(1,9) = 13.307, p = 0.005).

Outras medidas comportamentais

As anfetaminas aumentaram as latências de escolha, embora esse efeito só fosse evidente na dose mais alta (dose: F(2,56) = 13.363, p <0.0001; solução salina vs 0.6 mg / kg de anfetamina: F(1,28) = 0.019, não significativo; solução salina vs 1.0 mg / kg de anfetamina: F(1,28) = 13.719). Ambos os conjuntos de animais exibiram o mesmo padrão de resposta visto no início do estudo, pelo que foram mais rápidos para responder à alavanca incerta (escolha: F(1,28) = 8.024, p = 0.008; seguro, 1.93 ± 0.19; incerto, 1.66 ± 0.04). A latência para coletar recompensa não foi afetada pela administração de anfetaminas (dose: F(2,42) = 1.106, não significativo; dose – escolha – grupo: F(2,42) = 0.623, não significativo), mas a dose mais elevada aumentou o número de omissões feitas (sensível a apostas, 0.40 ± 0.18; aposta insensível, 0.53 ± 0.16; dose: F(2,60) = 5.264, p = 0.029; solução salina vs 1.0 mg / kg de anfetamina: F(1,30) = 5.263, p = 0.029). As omissões no orifício não foram afetadas após a administração de anfetaminas (dose: F(2,60) = 2.344, p = 0.105; grupo: F(1,30) = 0.623, não significativo). Embora a dose mais elevada de anfetaminas tenha diminuído o número de ensaios concluídos, este efeito não teve significado quando comparado com a administração de solução salina (1.0 mg / kg anfetamina: sensível a apostas, 118.9 ± 1.1; insensível a apostas, 112.5 ± 4.59; F(2,60) = 2.616, não significativo; solução salina vs 1.0 mg / kg de anfetamina: F(1,30) = 2.066, não significativo).

Efeitos da administração de eticloprida no desempenho da tarefa de apostas

Na dose mais alta, a eticloprida reduziu o número total de estudos concluídos para <50%. Portanto, essa dose não foi incluída na análise final.

Escolha de alavanca.

A eticloprida reduziu a escolha da alavanca incerta em ratos insensíveis a apostas, mas não alterou o comportamento de escolha em animais sensíveis a apostas (FIG. 2e,f; dose-grupo: F(2,60) = 2.729, p = 0.073; dose-grupo-tamanho da aposta: F(4,120) = 2.821, p = 0.028; aposta sensível à dose: F(2,18) = 0.405, não significativo; Aposta insensível à dose: F(2,42) = 5.250, p <0.009; solução salina vs 0.01 mg / kg de eticloprida: F(1,21) = 4.477, p = 0.046; solução salina vs 0.03 mg / kg de eticloprida: F(1,21) = 8.601, p <0.008).

Outras medidas comportamentais

A eticloprida causou um aumento geral na latência de escolha da alavanca, independentemente do grupo (dose: F(1,29) = 13.794, p = 0.001; grupo: F(1,29) = 0.32, não significativo). No entanto, este efeito foi significativo apenas com a dose mais elevada e os animais mantiveram a tendência para escolher mais rapidamente a alavanca incerta (solução salina vs 0.01 mg / kg de eticloprida: F(1,29) = 0.008, não significativo; solução salina vs 0.03 mg / kg de eticloprida: F(1,29) = 5.23, p = 0.03; escolha: F(1,29) = 13.794, p = 0.001). Ao contrário do aumento da latência na escolha da alavanca, a eticloprida não afetou o tempo de coleta da recompensa (dose: F(2,34) = 0.267, não significativo; dose – escolha – grupo: F(2,34) = 0.99, não significativo). Embora a droga não afetou o número de omissões feitas (dose: F(2,58) = 1.626, não significativo; dose-grupo: F(2,58) = 0.132, não significativa), a dose mais elevada de eticloprida incluída na análise aumentou significativamente o número de omissões em ambos os grupos, embora estes números permanecessem baixos (sensível a apostas, 3.57 ± 0.67; insensível a apostas, 2.82 ± 0.45; F(2,58) = 29.143, p <0.0001; solução salina vs 0.03 mg / kg de eticloprida: F(1,29) = 37.679, p <0.0001). A dose mais alta também diminuiu o número de ensaios concluídos em ambos os grupos (sensível à aposta, 101.18 ± 9.11; insensível à aposta, 78.4 ± 2.99; dose: F(2,60) = 24.854, p <0.0001; solução salina vs 0.03 mg / kg de eticloprida: F(1,30) = 31.663, p <0.0001).

Efeitos da administração de SCH 23390 no desempenho da tarefa de apostas

Escolha de alavanca.

O SCH 23390 não afetou o comportamento de escolha da alavanca em nenhum dos grupos (FIG. 3; dose-grupo: F(3,90) = 0.507, não significativo).

Figura 3. Painel do 

Falta de efeito do D1 antagonista do receptor SCH 23390 no comportamento de escolha. O SCH 23390 não alterou a preferência pela alavanca incerta em qualquer tamanho de aposta em qualquer uma das apostas sensíveis (a) ou insensível à aposta (b) ratos. Os dados apresentados são média ± SEM.

Outras medidas comportamentais

Em ambos os grupos, a dose mais elevada de SCH 23390 aumentou significativamente o tempo necessário para escolher qualquer alavanca (sensível a apostas, 1.48 ± 0.04; insensível a apostas, 1.53 ± 0.03; dose: F(3,90) = 4.791, p = 0.004; dose – escolha – grupo: F(3,90) = 1.925, não significativo; solução salina vs 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 13.066, p = 0.001). SCH 23390 não afetou a latência para coletar recompensa (dose: F(3,90) = 0.216, não significativo; dose – escolha – grupo: F(3,90) = 0.406, não significativo). A dose mais elevada administrada reduz significativamente as omissões dos buracos (aposta sensível, 2.30 ± 0.50; aposta insensível, 1.65 ± 0.28; dose: F(3,90) = 32.869, p <0.0001; solução salina vs 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 38.63, p <0.0001) e diminuiu o número de testes concluídos (sensível à aposta, 83.7 ± 14.88; insensível à aposta, 100.91 ± 5.28; dose: F(3,90) = 25.709, p <0.0001; solução salina vs 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 25.247, p <0.0001).

Correlações entre a sensibilidade da aposta e o D estriatal2/3 ou D1 densidade do receptor

Nove animais foram selecionados aleatoriamente para o PET scan. O grupo selecionado não mostrou diferença no comportamento de escolha da alavanca do resto do grupo no início do estudo (tamanho da aposta - grupo PET: F(2,20) = 1.336, não significativo). Maior sensibilidade de apostas correlacionada com níveis mais baixos de D2/3 disponibilidade do receptor no estriado dorsal (FIG. 4a; r2 = 0.483, p = 0.04). A análise de autorradiografia confirmou que esta redução foi causada por uma diminuição selectiva na densidade do corpo d estriado dorsal.2/3 receptores (FIG. 4b; r2 = 0.601, p = 0.01), em vez da versão DA aprimorada. Tanto as medições de ligação PET como de auto-radiografia estavam fortemente correlacionadas entre si (r2 = 0.60, p = 0.02). Em contraste, não foram observadas correlações significativas entre a sensibilidade da aposta e D2/3 densidade do receptor no núcleo accumbens, córtex orbitofrontal lateral medial ou córtex medial (r2 = 0.17, não significativo; r2 = 0.12, não significativo; r2 = 0.12, não significativo, dados não mostrados). Da mesma forma, não houve correlação significativa entre a sensibilidade da aposta e D1 ligação do receptor no estriado (FIG. 5; r2 = 0.03, não significativo).

Figura 4. Painel do 

A sensibilidade da aposta está correlacionada com o D estriado2/3 densidade do receptor. a, bEstática D2/3 disponibilidade de receptores, medida por (a) PET como entrada de tecido BPND e (b) autorradiografia usando [11C] racloprida, prevê a sensibilidade da aposta estimada pelo coeficiente m (valores negativos altos indicam alta sensibilidade de aposta). c, dD2/3 disponibilidade do receptor num animal insensível à aposta, medido por PET e autorradiografia, respectivamente. e, f, Os mesmos dados de um rato sensível a apostas. Os dados são mostrados na mesma escala. As medidas de ligação obtidas a partir de PET e análises de autoradiografia foram fortemente correlacionadas (r2 = 0.60, p = 0.02).

Figura 5. Painel do 

Relação nula entre o grau de sensibilidade à aposta e [3H] SCH 23390 vinculando a D1 receptores no estriado. A sensibilidade da aposta não pode ser prevista a partir do D estriatal1 ligação ao receptor.

Discussão

Aqui, os animais escolheram entre uma alavanca “segura” que garantisse a entrega da aposta, e uma alavanca “incerta” que entregasse o dobro do tamanho da aposta ou nada com as probabilidades 50: 50. Alguns ratos pareceram insensíveis ao tamanho da aposta, mantendo uma preferência moderada pela opção incerta. No entanto, outros mudaram drasticamente sua preferência para recompensas garantidas à medida que a aposta aumentava, apesar do treinamento extensivo. Tal padrão de escolha pode ser considerado irracional na medida em que a mudança da opção incerta não conferiu nenhum benefício.

As anfetaminas aumentaram a escolha da opção incerta nestes ratos sensíveis a apostas, enquanto que o D2/3 O antagonista eticlopride teve o efeito oposto nos animais insensíveis à aposta. Essas diferenças de grupo na resposta a drogas dopaminérgicas sugerem que a variação individual na sinalização DA, particularmente através de D2/3 receptores, podem influenciar o grau de sensibilidade das apostas. Análises de PET e autoradiografia confirmaram que a maior sensibilidade de apostas está correlacionada com o dorsal d estriado inferior.2/3 disponibilidade e densidade do receptor, um padrão pensado para conferir vulnerabilidade ao abuso de estimulantes. Assim, a escolha irracional sob incerteza, um fator de risco putativo para PG, foi associada a um biomarcador semelhante à dependência química, talvez indicando que a suscetibilidade a vícios químicos e comportamentais é sustentada por um fenótipo biológico comum. É possível que o treinamento comportamental, ou os desafios farmacológicos, tenham alterado D2/3 níveis de receptores. No entanto, como todos os animais foram expostos aos mesmos medicamentos e protocolos de teste, é improvável que esses fatores respondam pela relação entre a sensibilidade à aposta e a expressão do receptor.

Os resultados podem parecer contraditórios; pode-se esperar que uma preferência por incerteza, em vez de uma maior sensibilidade a apostas, seja associada à vulnerabilidade do vício (Lane e Cherek, 2001). De fato, a escolha preferencial de opções de alto risco em testes como o Iowa Gambling Task foi observada em usuários de drogas, jogadores patológicos e aqueles em risco de dependência (Bechara et al., 2001; Goudriaan et al., 2005; Garon et al., 2006). No entanto, em tais paradigmas, as opções incertas “tentadoras” são em última análise desvantajosas e resultam em menos recompensa. Além disso, os sujeitos não estão cientes das contingências de reforço no início, enquanto o grau de incerteza era esperado em nossos ratos bem treinados (para discussão, ver Yu e Dayan, 2005; Platt e Huettel, 2008). A escolha exclusiva de qualquer uma das opções na tarefa de roedores também levou a uma recompensa líquida idêntica ao longo do tempo. Assim, poderíamos examinar vieses na resposta à incerteza sem confusões causadas pela variação nas taxas de aprendizado, ou como os sujeitos avaliaram diferenças esperadas no ganho líquido, ambos podendo influenciar os circuitos neurais envolvidos e o grau de aversão ao risco observado (Yu e Dayan, 2005; Schönberg et al., 2007; Platt e Huettel, 2008). Nossos dados, portanto, correspondem a observações clínicas de que o grau de tomada de decisão enviesada sob incerteza, em vez de simples preferência por alto risco, diferencia os jogadores problemáticos da população geral (Coventry e Brown, 1993; Michalczuk e outros, 2011).

De fato, algumas de nossas descobertas sugerem que a sensibilidade da aposta e a preferência pela incerteza são dissociáveis. A anfetamina aumentou a escolha da alavanca incerta em todos os tamanhos de aposta em ratos sensíveis à aposta sem afetar o grau de sensibilidade da aposta. Como os tamanhos das apostas são apresentados em ordem aleatória, é difícil argumentar que isso resultou da capacidade da anfetamina de aumentar a perseveração (Robbins, 1976). Dado que a anfetamina não alterou a preferência consistente pela alavanca incerta em ratos insensíveis a apostas, é duvidoso que as anfetaminas aumentem as tendências de mudança (Evenden e Robbins, 1985; Weiner, 1990). A escolha da linha de base da alavanca incerta também estava em% 70 neste grupo, deixando muitas oportunidades para drogas para aumentar a preferência (St. Onge e Floresco, 2009) e tornando improvável um efeito de teto. A conclusão mais parcimoniosa é que a anfetamina aumentou a preferência dos ratos sensíveis à aposta por opções incertas, replicando descobertas anteriores usando uma tarefa de desconto de probabilidade (St. Onge e Floresco, 2009) Esses dados também sugerem que ratos insensíveis à aposta eram menos suscetíveis aos efeitos da anfetamina, refletindo potencialmente a descoberta de que a anfetamina estimula o desejo de jogar em jogadores, mas não em controles saudáveis ​​(Zack e Poulos, 2004).

Pode ser adaptável que os animais explorem preferencialmente opções que tenham resultados menos previsíveis para desenvolver um modelo melhor do ambiente (Pearce e Hall, 1980; Hogarth et al., 2008). Quando não há custo para escolher opções probabilísticas, muitos animais saudáveis ​​e humanos preferem resultados incertos (Adriani e Laviola, 2006; Hayden et al., 2008; Hayden e Platt, 2009). Experimentos de psicologia social sugerem que, ao contrário de nossas expectativas, experimentar um certo grau de incerteza gera maiores sentimentos de felicidade, novamente indicando que podemos estar predispostos a favorecer resultados incertos na ausência de consequências negativas (Wilson et al., 2005).

A questão permanece sobre o que governa a mudança na escolha vista em ratos sensíveis a apostas. Assumindo que escolhas comportamentais significam processos cognitivos, várias experiências demonstram que os ratos podem integrar a entrega de recompensas ao longo do tempo (Balleine e Dickinson, 1998). Portanto, parece improvável que os ratos sensíveis a apostas não tivessem conhecimento das contingências de reforço em jogo. A integração temporal prejudicada também deve resultar em preferência constante pela opção segura, em vez de uma mudança em direção a recompensas garantidas conforme o tamanho da aposta aumenta. Como ratos sensíveis a apostas e insensíveis à compensação completaram números comparáveis ​​de testes e exibiram latências semelhantes para escolher uma alavanca e coletar recompensa, é difícil inferir que animais sensíveis a apostas eram menos capazes ou motivados para realizar a tarefa. Da mesma forma, esses dados de latência não sugerem que os dois grupos diferiram em sua avaliação subjetiva do valor da recompensa relativa, embora seja útil no futuro demonstrar isso explicitamente, considerando a suposição de que os animais avaliam aumentos no valor da recompensa linearmente.

Os dados sugerem que, conforme as necessidades aumentam, os animais deixam de preferir opções certas / confiáveis ​​associadas ao ganho incremental constante para opções incertas / probabilísticas que levam a recompensas intermitentes, mas maiores (Bateson e Kacelnik, 1995; Caraco, 1981; Schuck-Paim e outros, 2004). Essas mudanças podem ser explicadas: a recompensa maior pode garantir a sobrevivência quando o acúmulo gradual de recompensas menores não satisfaria a necessidade no tempo. No entanto, esses fatores não podem explicar a mudança para a opção incerta, pois o tamanho da aposta diminuiu aqui. Embora os níveis de saciedade provavelmente flutuem ao longo de cada sessão, a ordem em que os animais experimentaram os diferentes tamanhos de apostas foi randomizada dentro e entre os testes diários. Atrasar a entrega de recompensa também pode diminuir a preferência por opções incertas, assim como aumentar o intervalo intertrial (Bateson e Kacelnik, 1997; Hayden e Platt, 2007). No entanto, a recompensa sempre foi entregue imediatamente após a seleção de qualquer alavanca no experimento atual. No entanto, a entrega de recompensa intermitente na alavanca incerta inevitavelmente levou a lacunas mais longas entre as recompensas. Portanto, é possível que o padrão de escolha exibido por animais sensíveis a apostas refletisse uma miopia para recompensas imediatas. A sensibilidade da aposta poderia, portanto, contribuir para a tomada de decisões precárias sob risco devido a um enfoque míope em ganhos imediatos sobre retornos futuros. De fato, os jogadores patológicos descontam as recompensas atrasadas mais acentuadamente, o que se correlaciona com o grau de distorções cognitivas observadas (Dixon e outros, 2003; Michalczuk e outros, 2011).

A sensibilidade de aposta lembra um pouco o braço avesso ao risco do efeito de enquadramento, no qual os participantes têm menor probabilidade de apostar por uma recompensa maior se um ganho menor, mas garantido, estiver disponível (Kahneman, 2003). A aversão ao risco aumenta com o tamanho da aposta, mesmo que o ganho líquido permaneça constante. Ao procurar explicar essa aparente irracionalidade, os teóricos do processo dual postulam dois modos de decisão: julgamentos feitos no modo deliberativo são trabalhosos e exigem análises ponderadas, ao passo que escolhas feitas no modo afetivo são sem esforço, intuitivas e freqüentemente influenciadas por heurísticas (Osman, 2004; Evans, 2008; Strough et al., 2011). Animais sensíveis a apostas e insensíveis às apostas poderiam, portanto, estar se aproximando da tarefa nos modos afetivo e deliberativo, respectivamente. No entanto, as escolhas afetivas devem ser mais rápidas de decretar, mas a velocidade de tomada de decisões é equivalente entre os dois grupos e no tamanho da aposta, sugerindo que os animais também não acham a decisão mais trabalhosa à medida que a aposta aumenta. O fato de os ratos exibirem decisões tendenciosas sob incerteza pode, no entanto, implicar um papel limitado para o raciocínio complexo. Além disso, a tomada de decisões usando a heurística de enquadramento está associada à diminuição da ativação frontocortical e aumento do recrutamento da amígdala, sugerindo que esse comportamento irracional é impulsionado principalmente pelo processamento emocional subcortical (De Martino e outros, 2006). D estriado diminuído2/3 A expressão do receptor está ligada à hipofunção no córtex orbitofrontal de usuários de substânciasVolkow e Fowler, 2000), embora essa atividade cortical reduzida também contribua para a sensibilidade da aposta, ainda não foi determinada.

Dados de neuroimagem indicam que a diminuição da atividade estriatal modulada por DA, via2 antagonista do receptor, altera a representação de erros de previsão de recompensa nesta região, levando a uma tomada de decisão baseada em valor prejudicada (Pessiglione et al., 2006). A diminuição da ativação estriatal também foi observada em jogadores problemáticos durante a tomada de decisão baseada no risco (Reuter et al., 2005). Portanto, é concebível que as diferenças individuais em D estriatal2/3 a expressão do receptor mediaria os efeitos comportamentais da eticloprida e influenciaria o grau de sensibilidade da aposta, como observado aqui. Ratos que fazem respostas significativamente mais prematuras, ou impulsivas, em uma tarefa atencional também expressam menos D estriatal.2/3 receptores, e desenvolver um padrão de consumo de drogas que se assemelha ao vício (Dalley et al., 2007). Embora processos cognitivos heterogêneos controlem a impulsividade motora e os vieses de tomada de decisões, ambos os fenômenos têm sido associados a transtornos aditivos (Verdejo-García e outros, 2008; Clark, 2010), e os dados atuais sugerem que a neurobiologia subjacente pode se sobrepor, pelo menos, ao nível do estriado. Mais trabalho é necessário para explorar a interdependência desses comportamentos, e se mecanismos cerebrais semelhantes conferem vulnerabilidade a vícios químicos e comportamentais. Tal informação pode ser inestimável quando se considera se os tratamentos serão eficazes em vários transtornos de dependência.

Notas de rodapé

  • Recebido em fevereiro 7, 2012.
  • Revisão recebida em setembro 5, 2012.
  • Aceito setembro 6, 2012.

  • Este trabalho foi apoiado por um subsídio operacional concedido ao CAW dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (CIHR), e um subsídio concedido pelo Conselho Nacional de Ciências e Engenharia do Canadá ao VSCAW e VS também recebe apoio salarial através da Michael Smith Foundation for Health Research. e CAW através do programa CIHR New Investigator Award.

  • O CAW consultou anteriormente a Theravance, uma empresa biofarmacêutica, sobre um assunto não relacionado. Os outros autores não declaram interesses financeiros concorrentes.

  • A correspondência deve ser endereçada a Catharine A. Winstanley, Departamento de Psicologia, Universidade de British Columbia, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, Canadá. [email protected]

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    • Guillaume Sescousse e
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