Nucleus accumbens interação dopamina / glutamato muda de modo para gerar desejo versus pavor: D1 sozinho para comer apetitoso, mas D1 e D2 juntos por medo (2011)

Jocelyn M. Richard e Kent C. Berridge

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A concha medial do nucleus accumbens (NAc) e seus insumos de dopamina mesolímbica mediam formas de motivação temerosa, bem como de incentivo. Por exemplo, comportamentos apetitivos e / ou ativamente assustadores são gerados em um padrão de teclado por rupturas localizadas de glutamato no NAc (via microinjeção do antagonista do receptor AMPA DNQX) em diferentes localizações anatômicas ao longo de um gradiente rostrocaudal dentro da camada medial de ratos. As perturbações do glutamato rostral produzem aumentos intensos na alimentação, mas interrupções mais caudais causam comportamentos cada vez mais assustadores: vocalizações de socorro e tentativas de fuga ao toque humano, e uma resposta antipredatória espontânea e dirigida chamada pisar / enterrar defensivo. A dopamina endógena local é necessária para motivações intensas a serem geradas pelas perturbações do AMPA. Aqui relatamos que apenas a sinalização local endógena em receptores de dopamina D1 é necessária para a geração rostral de alimentação excessiva, potencialmente implicando uma contribuição da via de saída direta. Em contraste, a geração de medo nos locais caudais requer simultaneamente a sinalização D1 e D2, implicando potencialmente uma contribuição indireta da via de saída. Finalmente, quando a valência de motivação gerada pelas interrupções de AMPA em locais intermediários foi invertida pela manipulação do ambiente, desde a maioria apetitiva em um ambiente doméstico confortável até um ambiente mais estressante, os papéis da sinalização local D1 versus D2 na interação dopamina / glutamato na microinjeção sites também mudaram dinamicamente para coincidir com a valência de motivação gerada no momento. Assim, os receptores NAc D1 e D2, e os seus circuitos neuronais associados, desempenham papéis diferentes e dinâmicos para permitir que o desejo e o pavor sejam gerados por rupturas localizadas de glutamato de NAc na concha medial.

Assuntos

Ratos machos Sprague-Dawley (total n = 87; grupos de teste de alimentação e medo, n = 51; grupos de plumas Fos, n = 36), pesando 300 - 400 gramas no momento da cirurgia, foram alojados a ~ 21 ° C num 12 reverso: 12 light: ciclo escuro. Todos os ratos tinham ad libitum acesso a comida e água. Todos os procedimentos experimentais a seguir foram aprovados pelo Comitê Universitário sobre o Uso e Cuidado de Animais da Universidade de Michigan.

Cirurgia de canulação craniana

Os ratos foram anestesiados com injeções intraperitoneais de cloridrato de cetamina (80 mg / kg) e xilazina (5 mg / kg) e tratados com atropina (0.05 mg / kg) para evitar desconforto respiratório e colocados em aparelho estereotáxico (David Kopf Instruments ). A barra incisiva foi fixada em 5.0 mm acima do zero intra-aural, trajetória angular da cânula para evitar a penetração dos ventrículos laterais. Sob anestesia cirúrgica, os ratos (n = 87) receberam implante bilateral de cânulas cranianas permanentes (14 mm, aço inoxidável 23) visando pontos escalonados ao longo da extensão rostrocaudal da concha medial de NAc. As cânulas foram inseridas bilateralmente nas coordenadas entre ântero-posterior (AP) + 2.4 a + 3.1, mediolateral (ML) +/−, 9 a 1.0 mm e dorsoventral (DV) -5.6 a 5.7 mm de bregma. As cânulas foram ancoradas ao crânio usando parafusos cirúrgicos e acrílico dental. Obturadores de aço inoxidável (calibre 28) foram inseridos em cânulas para evitar a oclusão. Após a cirurgia, cada rato recebeu uma injecção subcutânea de succinato de sódio cloramfénico (60 mg / kg) para prevenir a infecção e carprofeno (5 mg / kg) para alívio da dor. Os ratos receberam carprofeno novamente 24 horas mais tarde e foram autorizados a recuperar pelo menos 7 dias antes do início do teste.

Drogas e microinjeções intracerebrais

Rupturas localizadas de glutamato na concha medial foram induzidas antes dos testes comportamentais por microinjeções bilaterais de DNQX, um antagonista do glutamato receptor de AMPA / cainato (6,7-dinotroquinoxalina-2,3 (1H, 4H) -diona; Sigma, St. Louis, MO) em uma dose de 450 ng / 0.5 μl por lado. DNQX ou veículo (0.5 μl por lado) foi microinjectado sozinho ou em combinação com a) o antagonista selectivo D1 SCH23390 (R(+) - 7-cloro-8-hidroxi-3-metil1-fenil-2,3,4,5, -tetra-hidro-1H-3-benzazepina, Sigma) a uma dose de 3 μg / 0.5 μl por lado; ou b) a racloprida antagonista selectiva D2 (3,5-dicloro-N - {[(2S) -1-etilpirrolidin-2-il] metil} -2-hidroxi-6-metoxibenzamida) a uma dose de 5 μg / 0.5 μl por lado, ou c) ambos SCH23390 e raclopride. Doses de drogas foram escolhidos com base em Faure et al. (2008) e Reynolds e Berridge (2003). Todas as drogas foram dissolvidas em um veículo de 50% DMSO misturado com 50% 0.15 M salino, e microinjetado em um volume de 0.5 μl por lado. O pH foi normalizado para 7.0 para 7.4 usando HCl para ambas as microinjeções de droga e veículo. Nos dias de teste, as soluções foram levadas à temperatura ambiente (~ 21 ° C), inspecionadas para confirmar a ausência de precipitação e infundidas bilateralmente a uma velocidade de 0.3 μl / minuto por bomba de seringa através de tubos PE-20 através de injetores de aço inoxidável ( 16 mm, medidor 29), estendendo 2 mm além da cânula guia para alcançar os alvos NAc. Os injetores foram deixados no lugar por minuto 1 após a microinjeção para permitir a difusão do fármaco, após o que os obturadores foram substituídos e os ratos foram imediatamente colocados na câmara de teste.

Testes Comportamentais de Comportamentos Motivados Espontâneos

Após 3 dias de manuseamento, todos os ratos testados quanto ao comportamento motivado (n = 51) foram habituados ao procedimento de teste e aparelho em 4 dias por 1 hora cada. No 4^th No dia da habituação, os ratos receberam microinjeções simuladas do veículo antes de entrarem na câmara de teste, a fim de habituá-los ao procedimento de microinjeção. Em cada dia de teste, os ratos receberam uma das condições de droga descritas anteriormente e foram colocados imediatamente na câmara de teste transparente (23 × 20 × 45 cm) que continha alimentos pré-pesados ​​(~ 20g ração de rato) e ad libitum água, para permitir a expressão do comportamento apetitivo. A câmara também continha camadas de sabugo granular espalhadas no chão ~ 3 cm de profundidade para permitir a expressão do comportamento defensivo da pisa. Comportamento na câmara foi gravado em vídeo para 60 minutos, para ser marcado depois off-line para análise. No final de cada sessão, os ratos foram removidos pela mão enluvada do experimentador usando um movimento padronizado de mão lenta para quantificar quaisquer apavorantes chamados de socorro, tentativas de fuga ou mordidas defensivas provocadas pelo toque humano. Após uma segunda aproximação do 5 em direção à gaiola de teste, o experimentador lentamente alcançou o rato, levando ~ 2 segundos. Após o contato, o experimentador roçou levemente a lateral do rato com as pontas dos dedos enluvadas, levando ~ 1 sec, antes de levantar o rato da câmara em um movimento suave que durou ~ 2 seg. O observador registrou quaisquer tentativas do rato para escapar quando tocado, bem como mordidas e vocalizações de sofrimento audíveis.

Todos os testes comportamentais para os grupos acima (n = 41) foram conduzidos em um ambiente de laboratório “Standard” (Reynolds e Berridge, 2008), após um breve transporte da sala de repouso. O ambiente padrão foi concebido para ser similar à maioria dos laboratórios de neurociência comportamental em iluminação, sons e odores, e para ser de ambiente relativamente neutro (entre o positivo lar e negativo estressante do próximo experimento). Este ambiente Standard consistia de uma sala de testes de laboratório convencional (condições de iluminação diurna da intensidade da luz branca fluorescente 550 – 650 lux, intensidade sonora do ruído ambiente 65 - 70 decibéis) conforme descrito anteriormente (Reynolds e Berridge, 2008).

Os ratos no grupo de mudança ambiental foram testados em 2 ambientes de extrema valência oposta: 1) o ambiente de "Casa", que consistia em iluminação vermelha fraca normal (5-10 lux) e níveis silenciosos de ruído ambiente (65-70 decibéis, principalmente ruído do rato e ruído estático dos sistemas de ventilação), bem como odores e imagens familiares da própria casa do rato; versus 2) o ambiente de estimulação sensorial de alta intensidade "estressante", que foi conduzido no laboratório padrão, exceto que lâmpadas incandescentes adicionais foram direcionadas para a câmara de teste (1000–1300 lux dentro da gaiola) e um som alto e imprevisível foi apresentado continuamente ao longo do teste (música rock estridente da trilha sonora do álbum completo “Raw Power” de Iggy & The Stooges [1973; Iggy Pop reedição 1997]; 80-86 decibéis). Em testes de preferência, os ratos mostraram preferir o ambiente doméstico ao padrão e preferir o ambiente de laboratório padrão ao estressante (Reynolds e Berridge, 2008).

Codificação comportamental

A incidência de vocalizações de sofrimento temerosas provocadas, traços de fuga e tentativas de mordida dirigidas à mão do experimentador foram marcadas quando o rato foi gentilmente apanhado no final da sessão de teste (Reynolds e Berridge, 2003), após o que gramas totais de pellets de comida consumidos foram registrados. Comportamentos emitidos espontaneamente e filmados durante o teste 1-h foram subsequentemente avaliados por experimentadores cegos ao tratamento para a duração cumulativa total (segundos) para cada um dos seguintes: comportamento alimentar (envolvendo abordagem apetitiva e iniciação voluntária de ingestão mais mastigação e deglutição consumativa de alimentos), comportamentos de bebida (lambedura de jato de água) e comportamento defensivo de pisar / enterrar defensivo (definido como pulverização ativa ou empurrão da cama com impulsos rápidos e alternados das patas dianteiras, direcionados espacialmente geralmente para a frente ou cantos iluminados da gaiola ). Além disso, o número de ataques de comportamentos apetitivos, como o transporte de alimentos e farejadores de alimentos, bem como comportamentos menos valenciados, como criação, cruzamentos de gaiola e comportamento de higiene também foram registrados.

Histologia

Após testes comportamentais, os ratos foram profundamente anestesiados com uma dose excessiva de pentobarbital de sódio. Ratos nos quais as plumas de Fos foram medidas foram perfundidos e os cérebros tratados como descrito anteriormente (Reynolds e Berridge, 2008). Estes incluíram ratos testados comportamentalmente no grupo de mudança ambiental (n = 10; que, portanto, recebeu um 7^th droga final ou microinjeção de veículo e teste comportamental 90 minutos antes da perfusão) e um grupo Fos dedicado separado (n = 36; que foram avaliados histologicamente após apenas uma única droga ou microinjeção de veículo em locais escalonados ao longo da concha medial, administrados sob condições idênticas às primeiro dia de testes para ratos comportamentais). O objetivo do grupo Fos dedicado era avaliar o raio máximo de impacto local e evitar o perigo de subestimar o tamanho da pluma devido à necrose / gliose progressiva em uma série de microinjeções que poderiam encolher uma pluma final. Se o encolhimento ocorreu no grupo testado comportamentalmente, isso poderia dar origem a estimativas excessivamente precisas da localização da função em mapas cerebrais. Essa potencial distorção das estimativas de impacto por encolhimento de plumas foi evitada no grupo dedicado que recebeu apenas uma microinjeção.

Todos os ratos utilizados para análise de Fos foram anestesiados e transcardialmente perfundidos 90 minutos após sua microinjeção bilateral final ou única de veículo (n = 10), DNQX sozinho (n = 13), DNQX mais SCH23390 (n = 6), DNQX mais raclopride (n = 10), DNQX mais raclopride e SCH23390 (n = 3) ou nenhuma solução (normal, n = 3). Cortes de cebro foram processados ​​para imunorreactividade semelhante a Fos utilizando NDS, anti-cfos de cabra (Santa Cruz Biotecnologia, Santa Cruz, CA) e Alexa Fluor 488 anti-cabra de burro (Invitrogen, Carlsbad, CA) (Faure et al., 2008; Reynolds e Berridge, 2008). As seções foram montadas, secas ao ar e cobertas com reagente antifade ProLong Gold (Invitrogen). Zonas onde a expressão de Fos fluorescente foi elevada nos neurônios circundantes dos locais de microinjeção (“plumas Fos”) foram avaliadas via microscópio como descrito anteriormente (Reynolds e Berridge, 2008).

Outros cérebros foram removidos e fixados em 10% paraformaldeído por 1-2 dias e em 25% de solução de sacarose (0.1 M NaPB) por 3 dias. Para avaliação das localizações dos locais de microinjecção em ratos testados comportamentalmente, cortaram-se cérebros em 60 microns num micrótomo de congelação, montaram-se, secaram-se ao ar e coraram-se com violeta de cresilo para verificação dos locais de microinjecção. Locais de microinjeção bilateral para cada rato foram colocados em cortes corais de um atlas de cérebro de rato (Paxinos e Watson, 2007), que foram utilizados para extrapolar a posição de cada local em uma fatia sagital. O mapeamento na visão sagital permite a apresentação no mesmo mapa de toda a extensão rostrocaudal e dorsoventral da concha medial de NAc. Efeitos funcionais sobre comportamentos apetitivos e medrosos foram mapeados usando codificação por cores para expressar a intensidade das mudanças em comportamentos motivados para ratos testados individualmente. Os símbolos foram dimensionados para coincidir com o diâmetro máximo das plumas Fos medidas como descrito abaixo. Os locais foram classificados como concha rostral se suas colocações NAc foram localizadas + 1.4 a + 2.6 mm à frente de bregma e como concha caudal se suas colocações foram localizadas + 0.4 a + 1.4 mm à frente de bregma.

Análise estatística

Os efeitos da DNQX nos comportamentos paramétricos foram avaliados usando uma ANOVA mista de três fatores dentro e entre os participantes (droga × grupo [interação glutamato / dopamina versus bloqueio de dopamina independente] × nível anatômico [rostral versus caudal]) para verificar a elicitação de comer e comportamento defensivo ao longo de um gradiente rostrocaudal. Os efeitos do antagonismo nos receptores do tipo D1 e D2 no comportamento induzido pelo DNQX foram avaliados usando um adicional de dois fatores misturados dentro e entre o sujeito ANOVA para comparar com o comportamento no DNQX sozinho (antagonismo D1 × antagonismo D2). Os efeitos da modulação ambiental foram avaliados usando uma ANOVA de dois fatores dentro do sujeito (ambiente × droga). Quando efeitos significativos foram encontrados, os ratos foram divididos por localização anatômica e análise adicional foi feita usando uma ANOVA unidirecional e comparações pareadas usando correções de Sidak para comparações múltiplas. Para dados nominais, as diferenças entre as condições da droga foram avaliadas usando o teste de medidas repetidas de McNemar.

O bloqueio do receptor AMPA local na concha medial provoca comportamento alimentar e defensivo em um gradiente rostrocaudal

Rupturas localizadas de glutamato na concha medial induzidas por microinjeções de DNQX, um antagonista do glutamato do receptor AMPA / cainato, estimularam comportamentos intensos de apetite e / ou medo dependendo do posicionamento ao longo de um gradiente rostrocaudal como esperado (Figura 1a). Nos locais rostrais na concha medial, as interrupções de glutamato NAc geraram elevações robustas quase 5 vezes em relação aos níveis de veículo em quantidades de comportamento alimentar e alimentos consumidos durante o teste 1-hr (duração cumulativa de ingestão: interação fármaco × local, F (1,32) 10.0, p = .003; ingestão alimentar medida em gramas consumidas: interação droga x site, F (1,32) = 14.5, p = .001, Figuras 2a – b, , 3a) .3a). Por outro lado, nos locais caudais na concha medial, as microinjeções da DNQX não elevaram a ingestão de alimentos (e em alguns ratos caudais na verdade suprimiram a ingestão de alimentos e alimentos abaixo dos níveis de controle dos veículos; Figura 2a – b), mas gerou profundas elevações na incidência de vocalizações de angústiaFiguras 2d, , 3c; 3c; 73% de ratos após a microinjeção DNQX vs 0% após veículo, teste de McNemar, p = .001) e de tentativas de fuga com medo ao toque humano (Figuras 2e, , 3c; 3c; 40% de ratos após DNQX vs 0% após veículo, teste de McNemar, p = .031). Da mesma forma, as microinjeções caudais de DNQX geraram aumentos quase 10 na emissão espontânea do comportamento defensivo de enterrar-se sobre os níveis de controle do veículo (Figuras 2c, 3b; 3b; interação fármaco × site na duração cumulativa de pisa, F (1,32) = 6.9, p = .013, Figura 1a). A pisa defensiva normalmente não era difusa ou aleatória, mas sim direcionada a um alvo em particular: geralmente em direção à frente transparente da gaiola (além da qual objetos e pessoas da sala podiam ser vistos) e em direção aos cantos frontais refletores da luz câmara de plástico.

 

Figura 1

Mapas resumidos de comportamento e análise de pluma Fos

 

Figura 2

Gráficos de resumo do comportamento motivado

 

Figura 3

Efeitos do antagonismo D1 e D2 sobre comportamentos alimentares e defensivos induzidos pelo DNQX

A transmissão do receptor de dopamina D1 sozinha é necessária para o DNQX gerar comportamentos apetitivos em locais rostrais

Um novo achado aqui foi que a estimulação dopaminérgica endógena local era necessária apenas nos receptores D1-like (D1, D5) ao redor do local da microinjeção na concha rostral para a geração de um comportamento apetitivo intenso pelas microinjeções da DNQX. Os receptores tipo D2 rostrais (D2, D3, D4) pareciam essencialmente irrelevantes para a amplificação relacionada com o glutamato do comportamento alimentar e da ingestão de alimentos (Figuras 1-3). Ou seja, quando o antagonista da dopamina D1, SCH23390, foi adicionado à microinjeção rostral DNQX, o bloqueio D1 aboliu a capacidade do DNQX de aumentar o tempo gasto comendo ou ingerindo alimentos, deixando o comportamento alimentar e a ingestão nos níveis de controle observados após as microinjeções do veículo (Figuras 2a – b e E3a, 3a, comendo: SCH23390, F (1,7) = 13.3, p = .008; Figura 2bgramas de ingestão: SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

Em contraste, a combinação do raclopride antagonista tipo D2 com a microinjeção DNQX para locais rostrais não preveniu ou mesmo prejudicou o realce da alimentação pelo DNQX (duração cumulativa; Figuras 2a – b e E3a, 3a, racloprida, F (1,8) <1, p = 743) ou ingestão de alimentos (gramas consumidas; Figura 2b, racloprida, F (1,8) <1, p = 517). Muito pelo contrário, pelo menos nos locais da concha caudal, adicionar o antagonista D2 permitiu que o DNQX caudal aumentasse ainda mais o tempo gasto comendo para níveis ainda mais elevados, que eram 245% acima do veículo, ou 156% acima dos níveis alimentares produzidos por DNQX sozinho (Figuras 2a, 3a; 3a; A estimulação por DNQX de comer em locais caudais foi geralmente baixa devido ao gradiente rostrocaudal: média de 566 seg +/− 101 seg no DNQX mais raclopride versus 362 seg no DNQX sozinho e 230 sec no veículo; raclopride × DNQX, F (1,10) = 6.0, p = 0.035). Uma leve advertência a esse aprimoramento adicional é que a adição do antagonista de D2 na verdade não aumentou a quantidade física de alimentos consumidos para esse grupo, apesar de quase dobrar a proporção de tempo durante o julgamento em que os ratos comeram (Figura 2b, racloprida, F (1,11) <1, p = 930; no entanto, observamos que a racloprida aumentou a estimulação do consumo de alimentos, bem como do comportamento alimentar para microinjeções de DNQX caudais em um experimento separado testado abaixo (em testes conduzidos em um ambiente mais estressante).

Como esperado, a combinação do antagonista D1 e do antagonista D2 juntamente com o DNQX impediu completamente que o DNQX aumentasse a ingestão (semelhante ao antagonista D1 acima) e manteve os níveis de ingestão equivalentes aos níveis basais do veículo (Figura 2a – b; versus veículo: ingestão de gramas, F (1,7) <1, p = 973; comer, F (1,7) = 1.1, p = 322). No entanto, a mistura D1-D2 de antagonistas não foi mais eficaz do que adicionar apenas o antagonista D1 sozinho ao DNQX, o que também evitou completamente o aumento do apetite (Figura 2a; comer, SCH23390 mais racloprida versus SCH23390 sozinho, F <1, p = 1.000). Em suma, concluímos que apenas a neurotransmissão do receptor D1 endógeno local é necessária para permitir rupturas de glutamato em locais rostrais da concha medial para estimular o comportamento apetitivo e a ingestão de alimentos. Em contraste, a neurotransmissão do receptor D2 local é essencialmente irrelevante para a estimulação alimentar rostral, não sendo necessária nem mesmo contribuindo aditivamente de qualquer forma detectável (e possivelmente até inibindo a estimulação de comer em locais caudais, talvez por meio da geração de reações de medo conforme descrito abaixo que poderiam competir ou suprimir a alimentação apetitiva).

Comportamentos temerosos provocados pela ruptura local do glutamato dependem da estimulação simultânea local do receptor D1 e D2 da dopamina endógena

Em contrapartida, a sinalização endógena simultânea nos receptores D1 e D2 nos sítios caudais da concha medial pareceu necessária para que a microinjeção DNQX gerasse comportamentos de medo intensos (Figuras 1-3). Misturar o antagonista D1 ou o antagonista D2 com o DNQX impediu efetivamente a produção de qualquer pisada defensiva nos locais caudais, bem como a geração de quaisquer chamadas de perigo ou reações de escape ao toque humano que de outra forma seriam potencializadas pelas microinjeções DNQX (Figuras 2c – e, 3b-c; pisada defensiva: SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, racloprida, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; tentativas de fuga e saltos: DNQX sozinho: 40% dos ratos, DNQX mais SCH23390: 0%, p = 0.031 [em comparação com DNQX, teste de McNemar], DNQX mais racloprida: 13%, p = 219; chamadas de socorro: DNQX sozinho: 73% de ratos, DNQX mais SCH23390: 13% de ratos, p = 012, DNQX mais racloprida: 20% de ratos, p = 008). Em suma, todos os comportamentos de medo permaneceram em níveis de controle próximos a zero quando qualquer um dos antagonistas da dopamina foi misturado com DNQX.

O modo local da interação dopamina-glutamato muda de forma flexível à medida que a ambiência reverte a valência da motivação

Ambiência ambiental vira valência motivacional

Como esperado, para a maioria dos locais nos dois terços intermediários da concha medial (ou seja, todos os locais entre 20% rostral distante e 20% caudal distante), alterando a ambiência ambiental de escuro, calmo e familiar (semelhante à casa de ratos) estressantemente brilhante e barulhento (música extra leve e barulhenta) reverteu a valência do comportamento motivado gerado pelas microinjeções da DNQX (Reynolds e Berridge, 2008) (Figura 4). Os ratos emitiram quase exclusivamente comportamentos apetitivos no ambiente doméstico após as microinjeções da DNQX, mas também emitiram quantidades substanciais de comportamentos de medo quando testados no ambiente Stressful após a DNQX nos mesmos locais da NAc. As condições familiares, de baixa estimulação e presumivelmente confortáveis ​​do ambiente doméstico (que os ratos mostraram preferir à condição padrão de iluminação do laboratório); Reynolds e Berridge, 2008) fez com que a zona estimulante do apetite dentro do NAc se expandisse dos locais rostrais e invadisse locais caudais da concha medial, de modo que 90% de todos os locais de concha medial geraram comportamento alimentar intenso e ingestão de alimentos (maior que 200% do veículo; Figura 4a). Concomitantemente, o ambiente do Lar praticamente eliminou a indução por DNQX de comportamentos de medo, como vocalizações de socorro, tentativas de fuga ou pisar defensivo (Figura 4a – b; pisar, DNQX, F (1,7) = 3.5, p = 102; interação droga × local, F (1,7) <1, p = 476). Conseqüentemente, o tamanho da zona de indução ao medo encolheu severamente no ambiente do Lar, deixando a maioria dos pontos médio-caudais incapazes de gerar reações de medo. Assim, apenas um rato (que tinha o local da concha caudal mais distante) exibiu mais de 20 segundos de pisada defensiva no ambiente de Casa, ou emitiu uma vocalização de socorro quando tocado após o teste (Figura 4b).

 

Figura 4

Ambiente ambiental muda o modo de interação glutamato-dopamina

Em contraste, o ambiente estressante barulhento e brilhante (que os ratos evitam as condições do laboratório e aprendem rapidamente a desligar quando recebem a oportunidade; Reynolds e Berridge, 2008expandiram a zona indutora do medo caudal para incluir áreas substanciais rostrais médias da concha medial e aumentaram os níveis de pisar defensivo estimulado pela DNQX para mais de 600% dos níveis correspondentes induzidos no ambiente doméstico (Figura 4b; DNQX, F (1,7) = 23.8, p = 002; local × interação medicamentosa, F (1,7) <1, p = 429). Da mesma forma, o ambiente estressante aumentou a incidência de vocalizações de angústia geradas após DNQX quando os ratos foram tocados pelo experimentador no final da sessão em cinco vezes em comparação com o ambiente doméstico (Figura 4d; 50% de ratos versus 10% em casa; Teste de McNemar, p = .063). Por outro lado, o ambiente Estressante eliminou os sítios apetitivos puros na zona média rostrocaudal, convertendo-os em locais de valência mista ou puramente temerosos (Figura 4c). O ambiente Estressante também reduziu a intensidade de comportamentos apetitivos induzidos por DNQX nos locais intermediários para aproximadamente 50% dos níveis de Início, mesmo para sites que ainda geraram alimentação (média de 507 seg +/− 142 SEM no Ambiente Estressante versus 879 sec + / - 87 SEM no Ambiente Doméstico, interação droga x ambiente, alimentação, F (1,7) = 6.0, p = .044, ingestão de alimentos, F (1,7) = 2.9, p = .013).

Os papéis do receptor de dopamina oscilam reversivelmente entre múltiplas transições

Em ratos que exibiram motivações ambivalentes (ambas) no ambiente estressante (60% de ratos), a alimentação induzida por DNQX atingiu um pico nos primeiros minutos 15, enquanto que o pisar defensivo atingiu um pico mais tarde no ensaio (30 - 45 minutos após a microinjecção, Figura 5a). Durante o período de minutos 20 de sobreposição máxima entre o comportamento apetitivo e defensivo (minutos 10 - 30), a maioria dos ratos passou de apetitivo para defensivo apenas uma vez (16%) ou 2 para 6 vezes (50%). Com relativamente poucas transições durante a hora, qualquer minuto único provavelmente consistiria de comportamentos motivados puros e não mistos (Figura 5b), coerente com os relatórios anteriores (Reynolds e Berridge, 2008). O bloqueio dos receptores dopaminérgicos D2 não bloqueou o comportamento alimentar (que dominou nos primeiros minutos 20 da sessão), mas bloqueou eficazmente o comportamento de pisão defensiva (que dominou nos minutos finais 20).

 

Figura 5

Comportamento defensivo e apetitivo extraído de locais de valência mista no ambiente estressante

No entanto, dois ratos destacaram-se como especialmente ambivalentes, fazendo a transição entre o comportamento apetitivo e defensivo mais do que 25 vezes cada um dentro da hora após microinjeções de DNQX puras no ambiente Estressante. Isso representou a abordagem mais próxima da exibição simultânea de motivações opostas que observamos. Mesmo nesses ratos, no entanto, o bloqueio do receptor D2 bloqueou consistentemente apenas o comportamento defensivo emitido sob condições de alto e brilho, e nunca o comportamento apetitivo (em ambientes estressantes ou domésticos) (por exemplo, rato, Figura 5c) que continuou a ocorrer em níveis e pontos de tempo similares após a microinjeção antagonista DNQX mais D2 como após o DNQX puro no ambiente correspondente. Assim, o comportamento motivado produzido pelas interações dopamina-glutamato pareceu ser capaz de mudar rápida e repetidamente entre os modos apetitivo e medroso. Quando as condições ambientais fomentavam a ambivalência em um indivíduo suscetível, um site poderia inverter os modos de valência em mais de 20 vezes em uma única hora.

Análise da pluma Fos: definindo o tamanho do impacto local da microinjeção

A localização da função foi auxiliada pela avaliação da extensão do impacto local das microinjeções de drogas no tecido adjacente, conforme refletido nas plumas Fos ao redor do centro de microinjeção (Figura 1b) Os ratos usados ​​anteriormente para testes comportamentais no grupo de mudança ambiental foram avaliados para plumas de Fos após o final do experimento. No entanto, conforme antecipado, confirmamos que os ratos que já haviam completado o teste comportamental tinham plumas de Fos encolhidas em comparação com o grupo Fos dedicado que recebeu apenas uma única microinjeção, indicando que as plumas induzidas por DNQX de ratos que receberam 6 microinjeções anteriores não representam mais o máximo raio de impacto da disseminação da droga. DNQX produziu plumas no grupo Fos dedicado que eram quase 4 vezes maiores em volume (quase 2 vezes maiores em raio) do que no grupo previamente testado comportamentalmente (F (9,90) = 3.3, p <002). Portanto, ao mapear a disseminação funcional da droga em todas as figuras, nos baseamos nos dados do raio da pluma do grupo Fos dedicado (combinado com as condições de teste comportamentais iniciais) para evitar subestimação ao avaliar a propagação máxima do impacto local para microinjeções, e para construir mapas de pluma para localização de função. No entanto, todos os outros dados, além dos raios da pluma mostrados nos mapas, foram obtidos exclusivamente do grupo testado comportamentalmente (ou seja, cores e gráficos de barras refletindo intensidades de alimentação e comportamentos de medo induzidos em locais específicos).

As microinjeções de DNQX puro produziram centros de pluma com o dobro da intensidade da expressão de Fos no nível do veículo, em um pequeno volume de 0.02 mm³ para o grupo dedicado Fos (Figura 1bmeio superior; raio = 0.18 +/− 0.04 mm SEM). Ratos que receberam microinjeções prévias 6 tinham um centro de volume ainda menor de 0.004 mm³ (raio = 0.1 mm). Centros de pluma circundantes, a expressão de Fos no grupo maximal tinha um halo maior de 0.23 mm³ volume de elevação mais suave> 1.5 vezes os níveis do veículo (raio = 0.38 +/− 0.05 mm SEM; ratos testados anteriormente 6 vezes tinham halos externos menores de 0.05 mm³ volume, raio = .23 mm). A adição do antagonista D1 (SCH23390) encolheu as plumas e atenuado a intensidade de elevações induzidas por DNQX na expressão local de Fos (Figura 1b, meio inferior; DNQX versus DNQX mais SCH23390, comparação post hoc em pares com correções Sidak, p <0.01). SCH23390 reduziu o volume total de plumas DNQX Fos para menos de 0.18 mm³ (raio de halo externo = 0.35 +/− 0.05 mm SEM). Em contraste, a adição do antagonista D2 (racloprida) expandiu os centros intensos de expressão de Fos e aprimorada Elevação induzida por DNQX na expressão de Fos local (Figura 1b, inferior esquerdo; DNQX versus DNQX mais racloprida, comparações pareadas post hoc com correções Sidak, p <0.05). A racloprida expandiu o centro interno da expressão de Fos duplicada produzida por DNQX para um volume de 0.15 mm³ (raio = .33 +/− 0.042 mm SEM), e deixou inalterado o raio e a intensidade do halo da pluma externa (da expressão 1.5x). Observamos que o antagonista D1 aparentemente predomina sobre o antagonista D2 em efeitos no Fos local quando ambos são microinjetados em conjunto com o DNQX, pois as plumas do DNQX Fos encolhem após a adição dos antagonistas combinados D1 e D2 (Faure et al., 2008).

Mecanismo de interação entre o bloqueio da dopamina e do glutamato

O mecanismo preciso da interação entre dopamina e glutamato da NAc na geração de saliência intensa de incentivo versus saliência assustadora continua sendo um enigma. Puramente especulativamente, oferecemos várias possibilidades. Na ausência de estímulo glutamatérgico durante o bloqueio do AMPA, os neurônios NAc reduzem as taxas já baixas de disparo, tornam-se hiperpolarizados e possivelmente desinibem alvos a jusante no palato ventral (VP), hipotálamo lateral (LH) e tegmento ventral (VTA) para estimular comportamentos motivados (Taber e Fibiger, 1997; Kelley, 1999; Meredith et al., 2008; Roitman et al., 2008; Krause e outros, 2010). No entanto, se a dopamina modula principalmente as despolarizações glutamatérgicas (Calabresi et al., 1997então a dopamina pode ser vista como largamente irrelevante para tais hiperpolarizações.

Ainda, uma possibilidade é que a ativação do receptor D2 atenua o impacto pós-sináptico do AMPA excitatório restante (Cepeda e outros, 1993), e o bloqueio do D2 pode impedir a atenuação do AMPA, interrompendo as hiperpolarizações locais. Alternativamente, a ativação do receptor D1 pode facilitar a hiperpolarização em neurônios relativamente inibidos (Higashi et al., 1989; Pennartz et al., 1992; Moyer et al., 2007; Surmeier et al., 2007), e assim o bloqueio de D1 também pode interromper essas hiperpolarizações. Os mecanismos pré-sinápticos também podem contribuir, com base na potencial supressão da liberação de glutamato pela ativação do receptor NAc D1 nos terminais do hipocampo ou da amígdala, e supressão pré-sináptica D2 nos terminais pré-frontais (Pennartz et al., 1992; Nicola et al., 1996; Charara e Grace, 2003; Bamford et al., 2004). O bloqueio pré-sináptico de dopamina pode interromper tais supressões e, consequentemente, aumentar a liberação de glutamato, potencialmente superando os efeitos do DNQX.

Uma outra classe de explicação poderia envolver interação mais sutil de dopamina / glutamato. Por exemplo, as microinjeções da DNQX podem mudar as taxas de ativação de AMPA / NMDA para NMDA, potencialmente relevantes se os receptores de NMDA fornecerem contribuições atuais na ausência de correntes de AMPA (Cull-Candy e Leszkiewicz, 2004; Hull e outros, 2009). Além disso, a hiperpolarização local induzida por DNQX pode, através de conexões GABAérgicas entre vizinhos, desinibir lateralmente os neurônios circundantes (Mao e Massaquoi, 2007; Faure et al., 2008 ; Tepper et al., 2008). O bloqueio da dopamina pode contrariar ambos os efeitos, interrompendo ambas as correntes mediadas por NMDA (Cepeda e outros, 1993; Surmeier et al., 2007; Sun et al., 2008) e inibição lateral (Taverna et al., 2005; Grace et al., 2007; Moyer et al., 2007; Nicola, 2007). O papel real desses ou de outros mecanismos na geração desses fenômenos precisará de esclarecimentos futuros.

Caminhos de saída direta e indireta na motivação dependente de D1 e D2

Caminhos diretos e indiretos da casca podem diferentemente contribuir para a motivação de incentivo versus aversiva (Hikida et al., 2010). Em geral, para o corpo estriado, as saídas que expressam D2 viajam principalmente através da via indireta, e as saídas que expressam D1 viajam através da via direta (Gerfen e Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Bertran-Gonzalez e outros, 2008; Matamales e outros, 2009). Para a concha medial de NAc em particular, os neurônios que expressam D1 constituem de maneira semelhante a via de saída direta para VTA, enquanto populações iguais de neurônios D1 e D2 dominam ao longo da via indireta para VP e LH (Figura 6) (Haber et al., 1985; Heimer et al., 1991; Lu et al., 1998; Zhou e outros, 2003; Humphries e Prescott, 2010). Além disso, 15% - 30% de neurônios da casca, provavelmente projetando-se ao longo da via indireta, co-expressam os receptores D1 e D2, que às vezes formam um heterômero unido (Humphries e Prescott, 2010; Perreault et al., 2010; Perreault et al., 2011). Especulativamente, a importância dos receptores D1 em permitir que as interrupções do glutamato gerem um comportamento apetitivo pode refletir uma primazia do caminho direto do NAc para o VTA. Em contraste, a necessidade de co-ativação D1 e D2 para geração de medo do DNQX pode destacar uma contribuição maior da via indireta.

 

Figura 6

Circuitos mesocorticolímbicos impactados por interações glutamato-dopamina

Mudanças no modo de valência e vieses rostrocaudais: circuitos mesocorticolímbicos

Mudanças entre ambiente ambiental familiar e estressante modulam os circuitos mesocorticolímbicos, provavelmente alterando as entradas glutamatérgicas para NAc do córtex pré-frontal, amígdala basolateral (BLA), hipocampo e tálamo (Swanson, 2005; Zahm, 2006; Belujon e Grace, 2008), que pode interagir com sinais de dopamina D1 / D2. Por exemplo, após a rajada de teta disparada do BLA, os neurônios da camada rostral podem mostrar menor responsividade a estímulos subseqüentes de BLA, enquanto os neurônios da camada caudal aumentam a ativação subseqüente aos mesmos estímulos de BLA, uma diferença que requer receptores D2 e modulam o tamanho das zonas apetitivas vs. geração de medo dentro da concha medial (Gill e Grace, 2011). Particularidades dos insumos mesocorticolímbicos também podem ser importantes para o gradiente rostrocaudal intrínseco da concha. Por exemplo, a norepinefrina do rombencéfalo é liberada principalmente nas regiões caudais da concha, facilitada pela estimulação da dopamina D1, mas inibida pela D2, e pode ajudar a modular a valência da motivação (Berridge et al., 1997; Delfs et al., 1998; Vanderschuren et al., 1999; Schroeter et al., 2000; Park et al., 2010). Finalmente, o direcionamento corticolímbico ponto-a-ponto das zonas pré-frontais do córtex para sub-regiões de concha medial, VP / LH e seus alvos a jusante, permite múltiplas segregada alças para percorrer os circuitos mesocorticolímbicos (Thompson e Swanson, 2010), que poderia contribuir ainda mais para a localização do desejo e geradores temidos.

Advertências sobre os receptores D1 e D2 em comportamento motivado

Acreditamos que nossas descobertas não necessariamente entram em conflito com os relatos de participação do D2 / D3 em motivação de incentivo (Bachtell e outros, 2005; Bari e Pierce, 2005; Xi et al., 2006; Heidbreder et al., 2007; Gardner, 2008; Khaled e outros, 2010; Song et al., 2011). Como ressalva, notamos que nossos achados são estritamente limitados a mecanismos que envolvem simultaneamente: a) interações glutamato-dopamina, b) dentro da concha medial de NAc, que c) geram intensa elevação de motivações apetitivos / temerosas. Embora nossas conclusões sejam consistentes com os relatos de que o bloqueio D1 (mas não o D2) na camada de NAc impede a alimentação estimulada pela ATV (MacDonald e outros, 2004) e previne a auto-estimulação apetitiva via ativação optogenética de projeções glutamatérgicas da amígdala-NAc (Stuber et al., 2011), bem como relatórios de que a sinalização D2 contribui para comportamentos defensivos ativos (Filibeck et al., 1988; Puglisi-Allegra e Cabib, 1988), nossos resultados não excluem outros papéis para os receptores D2 / D3 na geração de motivação apetitiva em diferentes situações. Em particular, não contradizmos os papéis apetitivos produzidos em diferentes estruturas cerebrais, envolvendo reações diferentes (por exemplo, aprendidas, em vez de incondicionadas) ou que envolvem déficits abaixo dos níveis normais de motivação. Entender os papéis dos receptores de dopamina na geração de motivações acabará exigindo a integração de todos os fatos relevantes.

GABA e geração de glutamato metabotrópico de comportamento motivado

Sugerimos que as interações entre dopamina e glutamato rostral geraram saliência positiva de incentivo, tornando a comida percebida como mais atraente para se comer. Em contrapartida, as interações valiosas ou negativamente caudais geraram saliência assustadora, tornando os objetos e o experimentador percebidos como ameaçadores. Nós relatamos anteriormente o bloqueio de glutamato metabotrópico em locais através da concha medial para gerar medo e repugnância (Richard e Berridge, 2011), e relataram hiperpolarizações GABAérgicas locais para gerar gradientes rostrocaudais de alimentação e medo, semelhantes ao padrão de teclado descrito aqui (Reynolds e Berridge, 2001; Faure et al., 2010). No entanto, não sugerimos que as interações da dopamina com as perturbações glutamatérgicas ionotrópicas aqui identificadas se apliquem necessariamente aos mecanismos de motivação metabotrópicos ou GABAérgicos. O envolvimento da dopamina naqueles continua sendo uma questão em aberto. Existem várias diferenças neuronais (por exemplo, hiperpolarização GABAérgica direta dos neurônios versus hiperpolarização mediada pelo bloqueio do glutamato) e diferenças funcionais (por exemplo, mudanças no impacto hedônico versus indução do comportamento motivado) que podem ser importantes.

Implicações para psicopatologia

As interações corticolímbicas com dopamina e glutamato têm sido associadas tanto à intensa saliência de incentivo quanto à temível saliência, contribuindo para a motivação apetitiva no vício e para a intensa motivação temerosa na paranoia psicótica (Wang e McGinty, 1999; Barch, 2005; Taylor et al., 2005; Lapish et al., 2006; Faure et al., 2008; Jensen e outros, 2008; Kalivas e outros, 2009). Flips na valência da saliência motivacional patologicamente intensa também podem ocorrer (Morrow et al., 2011). Os viciados em anfetaminas podem experimentar uma "psicose anfetamina" medonha semelhante à paranóia, que pode envolver exageros patológicos de saliência assustadora (Featherstone et al., 2007; Jensen e outros, 2008; Howes e Kapur, 2009). Por outro lado, alguns pacientes esquizofrênicos exibem ativações cerebrais mais altas que codificam o apetite incentivo saliência (Elman e outros, 2006; Diaconescu et al., 2011). No geral, entender como as interações glutamato-dopamina dentro da concha de NAc criam motivações apetitivas e / ou de medo intensas pode iluminar os mecanismos subjacentes a distúrbios de motivação tão intensos, mas opostos.

Esta pesquisa foi apoiada pelo National Institutes of Health Grants (DA015188 e MH63649 para KCB) e por uma bolsa National Research Service Award para JMR (MH090602). Agradecemos a Stephen Burwell e Andy Deneen pela ajuda com histologia, e a Brandon Aragona, Geoffrey Murphy, Joshua Berke e Benjamin Saunders por comentários e discussões úteis.

• Bachtell RK, Whisler K, Karaniano D, Auto DW. Efeitos da administração de conchas intra-nucleus accumbens de agonistas e antagonistas da dopamina nos comportamentos de consumo de cocaína e procura de cocaína no rato. Psicofarmacologia (Berl) 2005; 183: 41 – 53. [PubMed]
• Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, NP Wu, Cepeda C, MS Levine, Schmauss C, Zakharenko SS, L Zablow, Sulzer D. neurotransmissão heterogênea dopamina seleciona conjuntos de terminais corticostriatal. Neurônio 2004; 42: 653 – 663. [PubMed]
• Barch DM. As relações entre cognição, motivação e emoção na esquizofrenia: quanto e quão pouco sabemos. Touro De Schizophr. 2005; 31: 875 – 881. [PubMed]
• Bari AA, Pierce RC. Antagonistas dos receptores D1 e D2 dopaminérgicos administrados na sub-região do núcleo do rato accumbens diminuem a cocaína, mas não o alimento, o reforço. Neurociência. 2005; 135: 959 – 968. [PubMed]
• Belujon P, Grace AA. Papel Crítico do Córtex Pré-Frontal no Regulamento do Fluxo de Informação Hippocampus-Accumbens. J Neurosci. 2008; 28: 9797 – 9805. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Berridge CW, Stratford TL, Foote SL, Kelley AE. Distribuição de fibras imunorreativas semelhantes à dopamina beta-hidroxilase dentro da sub-região de casca do nucleus accumbens. Sinapse. 1997; 27: 230 – 241. [PubMed]
• Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M., Herve D, Valjent E, Girault JA. Padrões opostos de ativação de sinalização em dopamina nos neurônios do estriado que expressam o receptor D1 e D2 em resposta a cocaína e haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671 – 5685. [PubMed]
• Cabib S, Puglisi-Allegra S. A dopamina mesoaccumbens no enfrentamento do estresse. Neurosci Biobehav Rev 2011 [PubMed]
• Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Plasticidade sináptica e interações fisiológicas entre dopamina e glutamato no estriado. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 519-523. [PubMed]
• Carlezon WA, Thomas MJ. Substratos biológicos de recompensa e aversão: Uma hipótese de atividade do núcleo accumbens. Neurofarmacologia. 2009; 56: 122 – 132. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. As ações neuromoduladoras da dopamina no neostriatum são dependentes dos subtipos de receptores de aminoácidos excitatórios ativados. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1993; 90: 9576-9580. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Charara A, Grace AA. Os subtipos de receptores de dopamina modulam seletivamente as aferências excitatórias do hipocampo e da amígdala para os neurônios do núcleo accumbens de ratos. Neuropsicofarmacologia. 2003; 28: 1412 – 1421. [PubMed]
• Coss RG, Owings DH. Comportamento Dirigido por Cobra por Serpentes Ingênuos e Experientes Esquilos Terrestres da Califórnia em uma Toca Simulada. Zeitschrift Fur Tierpsychologie-Journal of Comparative Ethology. 1978; 48: 421 – 435.
• Cull-Candy SG, Leszkiewicz DN. Papel dos subtipos distintos do receptor NMDA nas sinapses centrais. Sci STKE. 2004; 2004: re16. [PubMed]
• Delfs JM, Zhu Y, JP Druhan, Aston-Jones GS. Origem dos aferentes noradrenérgicos à sub-região concha do nucleus accumbens: estudos de rastreio do trato anterógrado e retrógrado no rato. Cérebro Res. 1998; 806: 127 – 140. [PubMed]
• Diaconescu AO, Jensen J, Wang H, Willeit M, M Menon, Kapur S, McIntosh AR. Conectividade efetiva aberrante em pacientes com esquizofrenia durante o condicionamento apetitivo. Neurociência Frontal Hum. 2011; 4: 239. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Elman I, Borsook D, Lukas SE. Mecanismos de ingestão alimentar e recompensa em pacientes com esquizofrenia: implicações para distúrbios metabólicos e tratamento com agentes antipsicóticos de segunda geração. Neuropsicofarmacologia. 2006; 31: 2091 – 2120. [PubMed]
• Faure A, Richard JM, Berridge KC. Desejo e medo do núcleo accumbens: glutamato cortical e GABA subcortical geram diferencialmente motivação e impacto hedônico no rato. PloS um. 2010; 5: e11223. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Faure A, Reynolds SM, Richard JM e Berridge KC. Dopamina mesolímbica em desejo e pavor: permitindo que a motivação seja gerada por rupturas localizadas de glutamato no núcleo accumbens. J Neurosci. 2008; 28: 7184 – 7192. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Featherstone RE, Kapur S, Fletcher PJ. O estado sensibilizado induzido por anfetamina como um modelo de esquizofrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatria. 2007; 31: 1556 – 1571. [PubMed]
• Filibeck U, Cabib S, Castellano C, Puglisi-Allegra S. A cocaína crónica aumenta o comportamento defensivo no ratinho de laboratório: envolvimento dos receptores de dopamina D2. Psicofarmacologia (Berl) 1988; 96: 437 – 441. [PubMed]
• Gardner EL. Uso de modelos animais para desenvolver medicamentos antidiabéticos. Curr Psiquiatria Rep. 2008; 10: 377-384. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Gerfen CR, Young WS., 3rd Distribuição de neurônios peptidérgicos estriatonigrais e estriatopalídeos em compartimentos de placa e matriz: estudo histoquímico de hibridização in situ e rastreamento retrógrado fluorescente. Cérebro Res. 1988; 460: 161 – 167. [PubMed]
• Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr., Sibley DR. D1 e D2 expressão gênica regulada por receptor de dopamina de neurônios estriatonigral e striatopalidal. Ciência. 1990; 250: 1429 – 1432. [PubMed]
• Gill KM, Grace AA. Processos heterogêneos de entrada de amígdala e hipocampo nas sub-regiões rostral e caudal do nucleus accumbens. Int J Neuropsychopharmacol. 2011: 1 – 14. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Regulação do disparo de neurônios dopaminérgicos e controle de comportamentos direcionados a objetivos. Tendências em neurociências. 2007; 30: 220 – 227. [PubMed]
• Haber SN, Groenewegen HJ, Grove EA, Nauta WJ. Conexões eferentes do pallidum ventral: evidência de uma via dupla striato pallidofugal. Jornal de Neurologia Comparativa. 1985; 235: 322 – 335. [PubMed]
• Heidbreder CA, Andreoli M., Marcon C, Hutcheson DM, EL Gardner, Ashby CR, Jr. Evidências para o papel de receptores dopaminérgicos D3 em auto-administração de álcool operante oral e reintegração do comportamento de busca de álcool em camundongos. Biologia do Vício. 2007; 12: 35 – 50. [PubMed]
• Heimer L, Zahm DS, Churchill L., Kalivas PW, Wohltmann C. Especificidade nos padrões de projeção do núcleo e concha no rato. Neurociência. 1991; 41: 89 – 125. [PubMed]
• Higashi H., Inanaga K, Nishi S, Uchimura N. Aumento de ações de dopamina em neurônios de núcleo accumbens de rato in vitro depois de pré-tratamento de metanfetaminas. J Physiol. 1989; 408: 587 – 603. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Hikida T, K Kimura, Wada N, K Funabiki, Nakanishi S. Diferentes papéis da transmissão sináptica em vias estriadas diretas e indiretas para recompensar e comportamento aversivo. Neurônio 2010; 66: 896 – 907. [PubMed]
• Howes OD, Kapur S. A Hipótese Dopaminérgica da Esquizofrenia: Versão III-025E A Via Final Comum. Boletim de Esquizofrenia. 2009; 35: 549 – 562. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Casco C, Isaacson JS, Scanziani M. Mecanismos pós-sinápticos controlam a excitação diferencial de neurônios corticais por meio de entradas tálmicas. J Neurosci. 2009; 29: 9127 – 9136. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Humphries MD, Prescott TJ. Os gânglios da base ventral, um mecanismo de seleção na encruzilhada do espaço, estratégia e recompensa. Prog Neurobiol. 2010; 90: 385 – 417. [PubMed]
• Jensen J, Willeit M, R Zipursky, Savina I, Smith AJ, M Menon, Crawley AP, Kapur S. A formação de associações anormais na esquizofrenia: neural e evidências comportamentais. Neuropsicofarmacologia. 2008; 33: 473 – 479. [PubMed]
• Kalivas PW, Volkow ND. A base neural do vício: uma patologia de motivação e escolha. Sou J Psiquiatria. 2005; 162: 1403 – 1413. [PubMed]
• Kalivas PW, LaLumiere RT, Knackstedt L, Shen HW. Transmissão de glutamato no vício. Neurofarmacologia. 2009; 56: 169 – 173. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Kelley AE. Atividades integrativas neurais das sub-regiões do núcleo accumbens em relação à aprendizagem e motivação. Psicobiologia 1999; 27: 198 – 213.
• Kelley AE, Swanson CJ. Alimentação induzida pelo bloqueio dos receptores AMPA e cainato no estriado ventral: estudo de mapeamento de microinfusão. Pesquisa do cérebro comportamental. 1997; 89: 107 – 113. [PubMed]
• Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Circuito corticostriatal-hipotalâmico e motivação alimentar: Integração de energia, ação e recompensa. Physiol Behav. 2005; 86: 773 – 795. [PubMed]
• Khaled MA, Farid Araki K, Li B, Coen KM, Marinelli PW, Varga J, Gaal J, Le Foll B. O antagonista seletivo do receptor de D3 de dopamina SB 277011-A, mas não o agonista parcial BP 897, bloqueia a reintegração induzida por estímulo de procura de nicotina. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13: 181 – 190. [PubMed]
• Krause M, alemão PW, Taha SA, campos HL. Uma pausa no disparo do neurônio nucleus accumbens é necessária para iniciar e manter a alimentação. J Neurosci. 2010; 30: 4746 – 4756. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Lapish CC, Seamans JK, Chandler LJ. Co-transmissão de glutamato-dopamina e processamento de recompensa no vício. Alcoolismo - Pesquisa Clínica e Experimental. 2006; 30: 1451 – 1465. [PubMed]
• Levita L., Dalley JW, Robbins TW. Nucleus accumbens dopamina e aprendi medo revisitado: uma revisão e algumas novas descobertas. Pesquisa do cérebro comportamental. 2002; 137: 115 – 127. [PubMed]
• Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. Expressão do receptor D1, do receptor D2, da substância P e dos RNA mensageiros da encefalina nos neurônios que se projetam do núcleo accumbens. Neurociência. 1998; 82: 767 – 780. [PubMed]
• MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Alterações na ingestão de alimentos pelas vias de sinalização de opióides e dopamina entre a área tegmentar ventral e a casca do núcleo acumbente. Cérebro Res. 2004; 1018: 78 – 85. [PubMed]
• Maldonado-Irizarry CS, CJ de Swanson, Kelley AE. Receptores de glutamato no comportamento de alimentação do controle da casca do núcleo accumbens através do hipotálamo lateral. Jornal de Neurociência. 1995; 15: 6779 – 6788. [PubMed]
• Mao ZH, Massaquoi SG. Dinâmica da competição winner-take-all em redes neurais recorrentes com inibição lateral. IEEE Trans Neural Netw. 2007; 18: 55 – 69. [PubMed]
• Matamales M, Bertran-Gonzalez J, L de Salomon, Degos B, Deniau JM, Valjent E, Hervé D, Girault JA. Neurônios espinhosos de tamanho médio estriatais: identificação por coloração nuclear e estudo de subpopulações neuronais em camundongos transgênicos BAC. PLoS One. 2009; 4: e4770. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Matsumoto M, Hikosaka O. Dois tipos de neurônios dopaminérgicos transmitem distintamente sinais motivacionais positivos e negativos. Natureza. 2009; 459: 837 – 841. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewski ME, Kelley AE. A base estrutural para mapear o comportamento no estriado ventral e suas subdivisões. Brain Struct Funct. 2008; 213: 17 – 27. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Morrow JD, Maren S, Robinson TE. A variação individual na propensão a atribuir saliência de incentivo a uma sugestão apetitiva prediz a propensão de atribuir saliência motivacional a uma sugestão aversiva. Behav Brain Res. 2011; 220: 238 – 243. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Moyer JT, Wolf JA, Finkel LH. Efeitos da modulação dopaminérgica sobre as propriedades integradoras do neurônio espinhal do meio estriado ventral. J Neurophysiol. 2007; 98: 3731 – 3748. [PubMed]
• Nicola SM O núcleo accumbens como parte de um circuito de seleção de ação dos gânglios da base. Psicofarmacologia (Berl) 2007; 191: 521 – 550. [PubMed]
• Nicola SM, SB Kombian, Malenka RC. Os psicoestimulantes deprimem a transmissão sináptica excitatória no nucleus accumbens via receptores pré-sinápticos de dopamina tipo D1. J Neurosci. 1996; 16: 1591 – 1604. [PubMed]
• Parque J, Aragona BJ, Kile BM, Carelli RM, Wightman RM. Monitoramento voltamétrico in vivo da liberação de catecolaminas em subterritorias da casca do nucleus accumbens. Neurociência. 2010; 169: 132 – 142. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Paxinos G, Watson C. O cérebro do rato em coordenadas estereotáxicas. Nova York: Academic Press; 2007.
• Pennartz CM, Dolleman-Van der Weel MJ, Kitai ST, Lopes da Silva FH. Os receptores D1 de dopamina pré-sináptica atenuam as entradas límbicas excitatórias e inibitórias para a região do invólucro do núcleo accumbens de rato estudado in vitro. J Neurophysiol. 1992; 67: 1325 – 1334. [PubMed]
• Perreault ML, O'Dowd BF, George SR. Homooligômeros e heterooligômeros do receptor de dopamina na esquizofrenia. CNS Neurosci Ther. 2011; 17: 52 – 57. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Perreault ML, Hasbi A, Alijaniaram M, Fan T, Varghese G, Fletcher PJ, Seeman P, O'Dowd BF, George SR. O heterômero de receptor de dopamina D1-D2 localiza-se em neurônios de dinorfina / encefalina: aumento do estado de alta afinidade após anfetamina e na esquizofrenia. J Biol Chem 2010 [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Puglisi-Allegra S, Cabib S. Evidência farmacológica para um papel de receptores de dopamina D2 no comportamento defensivo do rato. Comportar Biol Neural. 1988; 50: 98 – 111. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Medo e alimentação na concha do nucleus accumbens: segregação rostrocaudal do comportamento defensivo elucidado pelo GABA versus comportamento alimentar. Jornal de Neurociência. 2001; 21: 3261 – 3270. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Conjuntos motivacionais de glutamato no núcleo accumbens: gradientes concisos rostrocaudais de medo e alimentação. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187 – 2200. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Ambientes emocionais reajustam a valência de funções apetitivas versus temíveis no núcleo accumbens. Nat Neurosci. 2008; 11: 423 – 425. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Richard JM, Berridge KC. O bloqueio do receptor de glutamato metabotrópico no núcleo accumbens desloca a valência afetiva em direção ao medo e repugnância. Eur J Neurosci. 2011; 33: 736 – 747. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Roitman MF, Wheeler RA, RM Wightman, Carelli RM. Respostas químicas em tempo real no núcleo accumbens diferenciam estímulos recompensadores e aversivos. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376 – 1377. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Salamone JD, Correa M, SM Mingote, Weber SM. Além da hipótese de recompensa: funções alternativas do nucleus accumbens dopamine. Opinião atual em farmacologia. 2005; 5: 34 – 41. [PubMed]
• Schroeter S, Apparsundaram S, Wiley RG, Minerador LH, Sesack SR, Blakely RD. Imunolocalização do transportador de l-norepinefrina sensível a cocaína e antidepressivo. J Comp Neurol. 2000; 420: 211 – 232. [PubMed]
• Schultz W. Behavioral dopamine signals. Tendências Neurosci. 2007; 30: 203 – 210. [PubMed]
• Canção R, Yang RF, Wu N, RB Su, Li J, Peng XQ, Li X, Ga J, Xi ZX, Gardner EL. YQA14: um novo antagonista do receptor de dopamina D (3) que inibe a auto-administração de cocaína em ratos e camundongos, mas não em camundongos knockout para o receptor D (3). Viciado Biol 2011 [PubMed]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen, WA, Hardjoprajitno JE, Cho S, Tye KM, K. Kempado, Zhang F, Deisseroth K, Bonci A. A transmissão excitatória da amígdala para o nucleus accumbens facilita a busca por recompensas. Nature 2011 [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Sun X, Milovanovic M., Zhao Y, Wolf M. A estimulação aguda e crônica do receptor de dopamina modula o tráfego do receptor de AMPA nos neurônios do núcleo accumbens, co-cultivados com neurônios do córtex pré-frontal. J Neurosci. 2008; 28: 4216 – 4230. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Surmeier DJ, Ding J, Dia M, Wang Z, Shen W. D1 e D2 modulação do receptor da dopamina da sinalização glutamatérgica do estriado em neurônios espinhais do meio estriado. Tendências em neurociências. 2007; 30: 228 – 235. [PubMed]
• Swanson LW. Anatomia da alma como refletida nos hemisférios cerebrais: circuitos neurais subjacentes ao controle voluntário de comportamentos básicos motivados. J Comp Neurol. 2005; 493: 122 – 131. [PubMed]
• Taber MT, Fibiger HC. Liberação de dopamina induzida pela alimentação no núcleo, accumbens: regulação por mecanismos glutamatérgicos. Neurociência. 1997; 76: 1105 – 1112. [PubMed]
• Taverna S, Canciani B, Pennartz CM. Dopamina Os receptores D1 modulam a inibição lateral entre as células principais do nucleus accumbens. J Neurophysiol. 2005; 93: 1816 – 1819. [PubMed]
• Taylor SF, Phan KL, Britton JC, Liberzon I. Resposta neural à saliência emocional na esquizofrenia. Neuropsicofarmacologia. 2005; 30: 984 – 995. [PubMed]
• Tepper JM, Wilson CJ, Koos T. Feedforward e inibição de feedback em neurônios espinhais GABAérgicos neostriatais. Res do cérebro Rev. 2008; 58: 272 – 281. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Thompson RH, Swanson LW. A análise de conectividade estrutural orientada por hipóteses suporta a rede sobre o modelo hierárquico da arquitetura do cérebro. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2010; 107: 15235-15239. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Treit D, Pinel JP, Fibiger HC. Enterramento defensivo condicionado: um novo paradigma para o estudo de agentes ansiolíticos. Pharmacology, Biochemistry & Behavior. 1981; 15: 619–626. [PubMed]
• Vanderschuren L, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer ANM. Papel oposto dos receptores dopaminérgicos D1 e D2 na modulação da liberação de noradrenalina no núcleo do rato. Jornal de Neurociência. 1999; 19: 4123 – 4131. [PubMed]
• Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S. O sistema de catecolamina pré-frontal / accumbal determina a atribuição de saliência motivacional a estímulos relacionados à recompensa e à aversão. PNAS. 2007; 104: 5181 – 5186. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Wang JQ, McGinty JF. As interações glutamato-dopamina mediam os efeitos das drogas psicoestimulantes. Biologia do Vício. 1999; 4: 141 – 150. [PubMed]
• RA sábio. Dopamina e recompensa: a hipótese da anedonia 30 anos depois. Neurotox Res. 2008; 14: 169 – 183. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Woodward ND, Cowan RL, Parque S, MS Ansari, RM Baldwin, Li R, Doop M, RM Kessler, Zald DH. Correlação de diferenças individuais em traços de personalidade esquizotípica com liberação de dopamina induzida por anfetaminas em regiões do cérebro estriado e extra-estriatário Sou J Psiquiatria. 2011; 168: 418 – 426. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby CR, Jr., Gitajn L, Gardner EL. O novo antagonista do receptor de D3 de dopamina NGB 2904 inibe os efeitos de recompensa da cocaína e a reintegração induzida pela cocaína do comportamento de busca de drogas em ratos. Neuropsicofarmacologia. 2006; 31: 1393 – 1405. [PubMed]
• Zahm DS. A evolução da teoria do prosencéfalo basal funcional-anatômico 'macrossistemas' Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2006; 30: 148–172. [PubMed]
• L Zhou, Furuta T, Kaneko T. Organização química de neurônios de projeção no rato accumbens núcleo e tubérculo olfativo. Neurociência. 2003; 120: 783 – 798. [PubMed]
• Zubieta JK, Stohler CS. Mecanismos neurobiológicos de respostas placebo. Ann NY Acad Sci. 2009; 1156: 198 – 210. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]