Sexo, Drogas e Glutonaria: Como o Cérebro Controla os Comportamentos Motivados (2011)

2.1. Efeitos do 5-HT no LH anterior

Meu ex-aluno Dan Lorrain usou a microdiálise para mostrar que o 5-HT é liberado no LH anterior no momento da ejaculação [8] (Vejo FIG. 1), assim como Bart Hoebel relatou a liberação de 5-HT com a alimentação [9]. Além disso, a microinjeção de um antidepressivo inibidor seletivo da recaptação de 5-HT (SSRI) no LH inibiu a cópula, semelhante à quiescência pós-ejaculatória e similar aos efeitos colaterais sexuais inibitórios dos ISRSs usados ​​no tratamento da depressão. Assim, o laboratório Hoebel mostrou que aumentos sistêmicos em 5-HT prejudicaram o comportamento sexual feminino [10e o laboratório Hull localizou pelo menos uma área do cérebro, o LH anterior, onde 5-HT local aumenta o comportamento sexual masculino inibido [8]. Em um artigo posterior, relatamos que a diálise reversa de 5-HT na LH (perifornical) anterior diminuiu a liberação de DA no NAc [11]. Portanto, a liberação de 5-HT no LH no momento da ejaculação pode contribuir para a quiescência pós-ejaculatória, pelo menos em parte, pela inibição da via mesocorticolímbica da DA.

     

FIG. 1

 

Alterações temporais na serotonina extracelular (5-HT) coletadas do hipotálamo lateral de ratos machos antes e durante a cópula. Cada ponto de dados é a média (± SEM) para amostras de dialisado 6-min coletadas durante a linha de base (B), na presença de uma fêmea de estro (F), durante a cópula (C), durante o intervalo pós-ejaculatório (P) e após a remoção da fêmea (expressa em% da média dos níveis basais). Os níveis de 5-HT aumentaram durante o segundo (P2) e terceiro (P3) intervalos pós-des- para a linha de base final. O 5-HT durante o P3 também foi maior que no quarto intervalo copulatório. Amostras coletadas durante a segunda e terceira séries de copulação não foram analisadas, porque a maioria dos homens ejaculou antes que uma amostra 6-min completa pudesse ser coletada. O gráfico de resumo (inserção) mostra a média (± SEM) dos dados dos períodos de amostragem 15 recolhidos em cinco grupos, com base na condição comportamental. As amostras coletadas durante os intervalos pós-ejaculatórios apresentaram níveis mais elevados de 5-HT do que todas as outras condições. (Figura de [8] com permissão.)

 

2.2. OX / HCRT no hipotálamo anterior (perifornical)

Mais recentemente, apresentamos uma sequela da história do hipotalâmico 5-HT. Um grupo de neurônios no LH produz o peptídeo orexina (OX, também conhecido como hipocretina, HCRT). Além disso, o 5-HT foi anteriormente descrito como inibindo esses neurônios (12). OX / HCRT é principalmente conhecido por sua estimulação do comportamento alimentar [13,14] e controle dos ciclos de sono-vigília [15, 16]. Os neurônios contendo OX / HCRT haviam sido relatados anteriormente para projetar para a área tegmentar ventral (VTA) [17], a fonte do trato mesocorticolimibico DA. Além disso, foi relatado que a administração intra-VTA de OX / HCRT aumenta a liberação de DA no NAc [18]. Meu ex-aluno John Muschamp formulou a hipótese de que os neurônios hipotalâmicos laterais que eram inibidos pelo 5-HT pós-ejaculatório poderiam ser aquelas células contendo OX / HCRT. Nós mostramos que o acasalamento aumentou a imunorreactividade de c-Fos em células contendo OX / HCRT [19]. Além disso, a castração diminuiu o número de neurônios imunorreativos a OX / HCRT, que foram restaurados principalmente por injeções sistêmicas de estradiol. OX / HCRT é comportamentalmente relevante, pois a administração sistêmica de um antagonista de OX / HCRT prejudicou a cópula [19]. Além disso, a microinjecção de OX / HCRT no VTA produziu efeitos dependentes da dose na queima de células dopaminérgicas. As duas doses mais baixas aumentaram o disparo celular e as respostas da população, embora a dose mais alta aparentemente tenha resultado em bloqueio da despolarização de neurónios dopaminérgicos de VTA, que foi revertido estimulando os autorreceptores DA com o agonista DA apomorfina. Finalmente, a imunohistoquímica de rótulo triplo revelou que o acasalamento aumentou a imunoexpressão de c-Fos em neurônios dopaminérgicos na VTA que foram contrapostos às fibras OX / HCRT. Portanto, os neurônios OX / HCRT parecem agir de maneira dependente de esteróides para ativar a via mesocorticolímbica, promovendo assim o comportamento sexual e outras recompensas naturais e induzidas por drogas.

2.3. Liberação DA na área pré-óptica medial (MPOA)

Além do LH e sistema DA mesocorticolímbico, meu laboratório investigou o papel do MPOA, na extremidade anterior do hipotálamo, no controle do comportamento sexual masculino. As lesões de MPOA interrompem o comportamento sexual masculino em todas as espécies de vertebrados que foram estudadas (revisto em [20]). A estimulação elétrica ou química do MPOA aumenta a cópula e ex copula reflexos genitais. Os neurônios A14 periventricular DA locais inervam o MPOA, assim como os neurônios DA de vários outros locais [21].

Existe uma estreita correlação entre o comportamento sexual de ratos machos e os níveis de DA extracelular no MPOA. A DA é liberada no MPOA de ratos machos em resposta a uma fêmea estro e durante a cópula [22] (Vejo FIG. 2). A recente presença de testosterona foi necessária tanto para a liberação como para a cópula. Machos intactos, castrados tratados com testosterona e castrados tratados com óleo que copularam apresentaram um aumento de DA pré-copulatório, que foi mantido ou aumentado ainda mais durante o acasalamento [22, 23]. Castrados tratados com óleo que não copularam não mostraram o aumento. Houve especificidade comportamental e anatômica para a resposta do DA. Além disso, o fato de DA ter aumentado antes do acasalamento sugere que o aumento não foi causado por cópula, mas provavelmente foi associado à motivação sexual. Os regimes de dois, cinco e dez dias de tratamento com testosterona de castrados resultaram em aumento da capacidade copulatória que se correlacionou estreitamente com a restauração da liberação de DA [24]. O tratamento com testosterona durante dois dias não restaurou o acasalamento ou a resposta do DA. A maioria dos castrados tratados com testosterona de cinco dias foi capaz de copular e mostrou uma resposta DA, com metade deles capazes de ejacular. Todos os castrados tratados com testosterona durante os dias 10 copularam para a ejaculação, e todos mostraram a resposta DA. Houve novamente numerosas correlações entre medidas copulatórias e níveis de DA. Portanto, tanto a perda da cópula após a castração quanto sua restauração pela testosterona estão intimamente associadas à resposta do MPOA DA a uma fêmea de estro.

     

FIG. 2

 

O aumento da atividade sexual mediado pela testosterona pode ocorrer em parte através do aumento da liberação de DA no MPOA. Ratos machos intactos e gonadais mostraram um aumento no DA extracelular durante a exposição pré-opulatória a uma fêmea inacessível do cio, e todos os machos intactos copularam quando a fêmea foi colocada em sua gaiola. Os machos castraram 2 semanas antes não apresentaram liberação de DA em resposta à fêmea, e nenhum copulou. Dois terços dos castrados com 1-semana copularam e mostraram o aumento de DA, enquanto o terço restante não copiou e não mostrou um aumento de DA. * P <05, em comparação com a linha de base para castrados tratados com testosterona; ** P <01, em comparação com a linha de base final para machos intactos ou para castrados tratados com veículo de uma semana que copularam; + P <05, em comparação com a linha de base final para castrados tratados com veículo que não conseguiram copular. (Reimpresso da Ref. [22] com permissão.)

 

Os metabólitos da testosterona foram diferencialmente efetivos na restauração da liberação de DA em castrados de longa duração [25]. O estradiol restaurou os níveis basais normais de DA, mas não o aumento da resposta a uma fêmea. Os castrados tratados com estradiol foram intromissionados, mas nenhum apresentou um padrão de comportamento ejaculatório. Nem a di-hidrotestosterona nem o veículo de óleo mantiveram a cópula ou liberação de DA basal ou estimulada pela fêmea. No entanto, quando a di-hidrotestosterona foi administrada com estradiol, a combinação restaurou tanto a cópula quanto a liberação de DA basal e estimulada por fêmea [25].

Embora os níveis extracelulares de MPOA DA sejam mais baixos em castrados do que em machos intactos gonadicamente, os níveis intracelulares são, na verdade, mais altos do que em machos intactos [26]. De fato, houve uma correlação negativa entre os níveis de DA (armazenados) nos tecidos e a capacidade de copular [27]. Animais não copulantes (castrados tratados com dihidrotestosterona e óleo) apresentaram níveis mais elevados de tecido DA que os grupos que copularam (castrados tratados com estradiol-, estradiol + diidrotestosterona e testosterona). Portanto, a síntese e armazenamento de DA no MPOA é pelo menos tão grande em castrados como em machos intactos; a deficiência em castrados não está em sua capacidade de sintetizar e armazenar DA, mas em sua capacidade de liberar seus abundantes estoques.

2.4. O papel do NO no lançamento do MPOA DA

Estudos anteriores relataram que a liberação de DA no estriado foi facilitada pelo NO [28, 29]. Portanto, testamos se o NO teria efeitos similares no MPOA. De fato, o precursor de NO, L-arginina, aumentou a liberação basal de MPOA DA, e o antagonista L-NMMA da NO sintase (NOS) diminuiu a liberação [30]. Um inibidor diferente de NOS, L-NAME, inibiu a liberação de DA induzida pela cópula [31], um efeito que foi mediado pelo GMPc [32]. Além disso, a imunorreatividade neuronal da NOS (nNOS) diminuiu após a castração e foi restaurada pela administração de testosterona [33]. Portanto, um meio pelo qual a testosterona facilita a cópula é aumentando a nNOS no MPOA, que por sua vez aumenta tanto a liberação de DA basal quanto a estimulada por fêmea em machos intactos e castrados tratados com testosterona.

2.5. Os efeitos da experiência sexual

Nosso laboratório também investigou os efeitos da experiência sexual. Homens experientes copulam com maior “eficiência”. Eles têm latências mais curtas para montar, intrometer e ejacular e são capazes de ejacular com menos montarias e intromissões (revisto em [20]). A exposição exagerada de um rato macho repetidamente a uma fêmea de cio é suficiente para aumentar sua capacidade copulatória e aumentar a imunorreatividade de c-Fos no MPOA desencadeado por uma ejaculação [34]. O NO pode mediar alguns dos efeitos celulares da experiência. O inibidor de NOS L-NAME, microinjetado no MPOA, preveniu a cópula em machos sexualmente ingênuos e diminuiu o número de intromissões e ejaculações em machos sexualmente experientes [35]. Quando administrada no MPOA antes de cada uma das sete exposições a uma fêmea de estro, ela bloqueou os efeitos facilitadores dessas exposições. Além disso, a imunorreatividade da nnos no MPOA é aumentada pela experiência sexual prévia [36]. Portanto, aumentos na produção de NO no MPOA e seu conseqüente aumento na liberação de DA podem mediar alguns dos efeitos benéficos da experiência sexual.

2.6. Entrada da amígdala medial para o MPOA

Um grande estímulo para a resposta do MPOA DA a uma fêmea é a entrada da amígdala medial (MeA). Juan Dominguez fez grandes lesões excitotóxicas da amígdala, que aboliram a cópula em ratos machos [37]. No entanto, microinjeções do agonista DA apomorfina no MPOA restauraram completamente a cópula nesses machos. Lesões menores de radiofreqüência da MeA prejudicaram, mas não aboliram a cópula. Os níveis basais da MPOA DA não foram afetados, mas o aumento da AD em resposta à fêmea foi bloqueado [37] (Vejo Fig 3). Portanto, como com o estradiol, a restauração da copulação em castrados [25], os níveis basais da MPOA DA foram suficientes para o acasalamento ineficiente, mas um aumento adicional estimulado pela fêmea foi necessário para a copulação ideal. Em animais anestesiados, a estimulação química da MeA, utilizando o glutamato mais um inibidor da recaptação de glutamato, aumentou os níveis extracelulares de DA no MPOA, mimetizando o efeito da cópula [38] (Vejo FIG. 4). Portanto, uma maneira pela qual o MeA promove a cópula é aumentando a liberação de DA no MPOA.

    

FIG. 3

 

Lesões da amígdala medial inibem a liberação de DA no MPOA resultante da exposição a uma fêmea de estro e cópula. Os níveis representam mudanças em% da linha de base (BL) em resposta à exposição pré-copulatória a uma fêmea de estro (PRE), durante a cópula (C1 - C3) e após a cópula (POST). A DA extracelular aumentou significativamente durante os estágios pré-copulatórios e copulatórios de teste para animais com lesões simuladas, mas não para animais com lesões MeA. Os valores são expressos como média ± SEM. * P <05; ** P <01. (Reimpresso de [37] com permissão.)

 

    

FIG. 4

 

Níveis de DA no dialisado do MPOA de animais recebendo estimulação MeA ou microinjeção de veículo. Os níveis representam% de alteração em relação à linha de base (BL) em resposta à estimulação com MeA ou microinjeção do veículo; As amostras coletadas após as microinjeções no MeA são amostras pós-injeção 1-6 (P1-P6). Níveis de DA extracelular aumentaram significativamente após microinjeções MeA para animais recebendo estimulação MeA, mas não para animais recebendo veículo. Os valores são expressos como média ± SEM. (* P <05) (Reimpresso de [38] com permissão.)

 

A pesquisa relatada aqui foi apoiada pelo NIH grant MH040826 para EM Hull.