ABDULMAGED M. TRAISH
Dos Departamentos de Bioquímica e Urologia, Faculdade de Medicina da Universidade de Boston, Boston, Massachusetts.
| Correspondência para: Dr. Abdulmaged M. Traish, Professor de Bioquímica e Urologia, Diretor, Laboratórios de Medicina Sexual, Instituto de Medicina Sexual, Faculdade de Medicina da Universidade de Boston, Centro de Pesquisa Biomédica Avançada, 700 Albany St, W607, Boston, MA 02118 ( o email: [email protected]). |
| Recebido para publicação em junho 13, 2008; aceito para publicação em setembro 17, 2008. |
Sumário
Os andrógenos são essenciais para o desenvolvimento, crescimento e manutenção da estrutura peniana e regulam a fisiologia erétil por mecanismos múltiplos. Aqui nós fornecemos uma visão geral concisa das descobertas básicas de pesquisa relacionadas à modulação androgênica da arquitetura e fisiologia do tecido erectilonado. Um corpo significativo de evidências aponta para um papel crítico dos andrógenos na erectil fisiologia. Estudos em modelos animais forneceram conhecimentos fundamentais sobre o papel dos andrógenos na modulação da arquitetura tecidual e mecanismos celulares, moleculares e fisiológicos. Com base em dados de nosso laboratório e aqueles relatados por outros, acreditamos que os andrógenos desempenham um papel fundamental na manutenção da estrutura e função da rede periférica do nervo peniano, a integridade estrutural dos corpos cavernosos, túnica-rabugínea e endotélio dos espaços cavernosos. Além disso, os androgénios desempenham um papel importante na regulação da diferenciação de células precursoras no músculo liso trabecular. Nesta revisão, focaremos nossa discussão nos achados referentes ao papel dos andrógenos na regulação dos elementos arquiteturais do tecido peniano na modulação da função peniana. Este conhecimento tem um profundo impacto sobre o uso potencial de andrógenos no tratamento clínico para tratar pacientes com disfunção erétil.
Palavras-chave: Andropausa, disfunção erétil, hormônio, pênis, adipogênese, deficiência androgênica, corpo cavernoso, disfunção sexual, músculo liso
|
A disfunção veno-oclusiva corpórea é uma importante causa de disfunção erétil orgânica e é caracterizada pela necessidade de aumento da taxa de fluxo para manter a ereção durante a avaliação clínica da ereção por infusão de salina intracavernosa (Hatzichristouet al, 1995, 1999; Nehra et al, 1996, 1998; Udelson et al, 1998; Mulhall et al, 2004). A disfunção veno-oclusiva corpórea ou associada à doença arterial é a anormalidade hemodinâmica específica que causa a falta de resposta à farmacoterapia intracavernosa (Rajfer et al, 1988; Mulhall et al, 1997; Aversa et al, 2003;Wespes et al, 2005; Hwang et al, 2006). A existência de doença do músculo liso concomitante e do músculo sinusal dificulta o diagnóstico e o tratamento da disfunção veno-oclusiva.
Embora tenham sido feitos esforços por vários laboratórios para definir e compreender o papel dos andrógenos na regulação das bases celulares e moleculares da função erétil e algum progresso tenha sido feito, várias lacunas permanecem. Estes incluem o papel dos andrógenos na integridade estrutural e funcional dos nervos cavernoso e dorsal, o crescimento e a função do músculo liso, e a função do endotélio e manutenção do metabolismo do tecido conjuntivo e atenuação da fibrose. Aqui apresentamos um modelo de trabalho de ação andrógeno na função erétil (Figura 2). Usando essa estrutura, discutiremos o papel dos andrógenos nos componentes estruturais do pênis, incluindo nervos periféricos, diferenciação das células pluripotentes precursoras no músculo liso, no endotélio vascular e na túnica albugínea e no tecido conectivo.
|
Os andrógenos modulam a estrutura e função dos gânglios pélvicos (Meusburger e Keast, 2001; Keast et al, 2002). Giuliano et al (2004) sugeriram que andrógenos modulam a função erétil agindo em neurônios parassimpáticos pós-ganglionares. Armaganet al (2007) mostraram que a privação androgênica por castracional resultou na estrutura do nervo dorsal. Esta observação é consistente com aqueles feitos por Baba et al (2000a,b) em que a redução da coloração pelo NADPH nos tratamentos cavernoso e dorsal e o tratamento com testosterona restauraram essas fibras nervosas para os níveis de controle. Rogers et al (2003) também demonstraram que a gastroca alterava a estrutura do nervo dorsal e resultava em vazamento venoso. O tratamento com testosterona imediatamente após a castração evitou o vazamento venoso e restaurou a pressão intracavernosa para valores semelhantes aos dos animais intactos. Curiosamente, o tratamento de animais castrados com fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) restaurou a estrutura do nervo e função veno-oclusiva.Porque andrógenos foram mostrados para regular a expressão de VEGF (Haggestrom et al, 1999), é possível que a síntese de VEGF no corpo cavernoso seja regulada negativamente em animais castrados e o tratamento com testosterona induz a síntese de VEGF, medindo assim os efeitos dependentes de androgénio nos corpos cavernosos.
A orquiectomia produziu redução significativa na pressão intracavernosa induzida pela estimulação elétrica do nervo pélvico. Isso foi revertido pela reposição de testosterona, sugerindo que a testosterona desempenha um papel importante na rede nervosa periférica que regula a ereção peniana (Simpson e Marechal 1908; Müller et al, 1988; Heaton e Varrin, 1994; Mills et al, 1994; Bivalacqua et al, 1998; Traish et al, 1999; Palese et al, 2003; Suzuki et al, 2007). Além disso, Suzuki et al (2007) demonstraram que, em contraste com as respostas eréteis provocadas pela estimulação elétrica do nervo cavernoso, que foram reduzidas mas não eliminadas em animais castrados, as respostas eréteis desencadeadas pela estimulação elétrica da região pré-óptica medial foram eliminadas após a castração e foram totalmente restauradas após reposição de testosterona.
Os andrógenos mantêm a estrutura e a função muscular lisa trabecular do pênis
Existem evidências consideráveis sugerindo que os músculos trabeculares penianos do músculo liso desempenham um papel integral na regulação da função erétil (Saenz de Tejada, 2002). A natureza exata das alterações moleculares e estruturais que ocorrem no músculo liso após a deficiência androgênica, no entanto, permanece desconhecida.
A privação androgênica em modelos animais, por cirurgia ou acidente vascular cerebral, produziu redução significativa no conteúdo do músculo liso trabecular e aumento da deposição de matriz de tecido conectivo extracelular (Traish et al, 1999). Essa alteração na arquitetura tecidual está associada à redução da pressão intracavernosa em resposta à estimulação do nervo pélvico (Simpson e Marechal 1908; Müller et al, 1988; Takahashi et al, 1991; Heaton e Varrin, 1994; Mills et al, 1994; Bivalacqua et al, 1998; Traish et al,1999, 2003; Palese et al, 2003; Suzuki et al, 2007). Além disso, estudos ultra-estruturais em tecidos de animais castrados documentaram que o músculo liso trabecular parecia desorganizado, com grande número de vacúolos citoplasmáticos e quantidades diminuídas de miofilamentos citoplasmáticos (Persson et al, 1989; Traish e Kim, 2005;Traish e Guay, 2006; Traish et al, 2007). A perda de músculo liso resultante da privação androgênica é atribuída a um aumento na morte celular programada, deposição de tecido conjuntivo e diferenciação de adipócitos das células precursoras (Shabsigh et al, 1998; Traish et al, 2005). Algumas alterações notáveis nas características estruturais do tecido peniano relatadas em pacientes com disfunção erétil foram a atrofia do músculo liso e o acúmulo de matriz extracelular, composta principalmente de fibrilas de colágeno.
O conteúdo de músculo liso dos corpos cavernosos em relação ao tecido conjuntivo, avaliado histologicamente com coloração específica, é definido como o músculo liso para tecido conjuntivo. Espera-se que uma diminuição no conteúdo do músculo liso trabecular concomitante com depósito aumentado de matriz de tecido conjuntivo produza fibrose tecidual e, por fim, disfunção erétil. A gravidade dos sintomas e achados clínicos em homens com disfunção erétil correlacionou-se com conteúdo tissular reduzido de músculo liso corporoso (Nehra et al. 1996, 1998; Wespes et al, 1997, 1998). Em tecido de homens com disfunção erétil, o músculo liso exibiu morfologia alterada concomitante com partículas de glicogênio esparsas e mitocôndrias agregadas encontradas em todas as células. Os núcleos apresentavam uma forma pleomórfica e o contato célula-célula era diminuído ou eliminado. Estes estudos sugeriram que o aumento do conteúdo de colágeno (por exemplo, tecido conjuntivo) concomitante com um declínio compensatório nas propriedades fibroelásticas penianas dos músculos trabeculares, reduz a complacência e resulta na redução do fluxo sanguíneo peniano, produzindo disfunção erétil (Persson et al, 1989; Mersdorf et al, 1991).
Andrógenos regulam diferenciação de células precursoras pluripotentes em músculo liso trabecular
A privação androgênica no modelo animal resultou no acúmulo de adipócitos nos tecidos penianos, particularmente na região subunical (Traish et al, 2005). A reposição de testosterona restaurou a aparência histológica cavernosa normal. As alterações teciduais observadas foram associadas à diminuição da pressão intracavernosa após a estimulação do nervo pélvico. Nós e outros notamos o acúmulo de adipócitos no tecido peniano de diabeticanimais (Traish e Kim 2005; Kovanecz et al, 2006). Como o diabetes está associado à diminuição da circulação de andrógenos, é provável que esse acúmulo de adipócitos seja causado pela perda do controle androgênico da diferenciação celular. Da mesma forma, o tratamento de animais machos com bisfenol A, que é conhecido por possuir atividade estrogênica, também resultou em acúmulo de adipócitos nos corpos cavernosos (Moon et al, 2001, 2004Isto sugere que os estrogênios podem antagonizar a ação androgênica no corpo cavernoso e resultar na diferenciação de células precursoras pluripotentes em adipócitos. Goyal et al (2005a,b; 2007a,b) demonstraram elegantemente que o tratamento de animais 2 de um dia com estrogénios resultou em níveis reduzidos de testosterona no plasma e acumulação de adipócitos nos corpos cavernosos do animal adulto. Bhasin et al (2003) sugeriram que os andrógenos regulam a diferenciação de células pluripotentes em musculos lisos e inibem a diferenciação em adipócitos. Essa hipótese foi apoiada pelos achados de Singh et al (2003, 2006), que demonstraram a diferenciação de células pluripotentes em músculo liso e inibição da área de adipogênese dependente de androgênio. Postulamos que o acúmulo de adipócitos na interface entre a túnica albugínea e os corpos cavernosos poderia contribuir para a disfunção corpusoclusiva.
Os andrógenos mantêm estrutura e função vascular endotelial
Está bem estabelecido que o endotélio vascular modula o tônus do músculo liso do cavernoso através da produção de NO e de fatores paracrinos, como prostaglandinas, endotelina, fator de crescimento derivado de plaquetas e fator de crescimento transformador β1 [TGF-β1] (Moreland, 2000; Bivalacqua et al, 2003, 2005; Solomon et al, 2003Guay 2005, 2007; Musicki e Burnett, 2007; Watts et al, 2007). Vários insultos no endotélio (isto é, isquemia, hipóxia e arteriosclerose) podem produzir um aumento ou diminuição do nível de fatores parácrinos, o que altera a função e o crescimento das células musculares lisas (Moreland, 2000). Um estudo recente deLu et al (2007) demonstrou que a privação androgênica por castração ou 5
O tratamento com inibidor da redutase produziu danos na estrutura do endotélio, conforme determinado por microscopia eletrônica. O endotélio de animais intactos exibiu superfícies lisas com características estruturais regulares. O endotélio de animais castrados apresentava superfícies grossas e protuberantes, parecendo irregulares. Os contatos célula-célula foram alterados e a adesão de hemácias à superfície do endotélio foi observada. A administração de testosterona em animais castrados restaurou parcialmente a integridade estrutural endotelial, com poucas lesões permanecendo perceptíveis. Os dados deste estudo sugerem que a deficiência de andrógeno produz dano endotelial vascular e que a integridade estrutural endotelial é restaurada pela administração de andrógenos. Akishitaet al (2007) relataram que, em 187 pacientes ambulatoriais masculinos consecutivos, submetidos à medida de vasodilatação mediada por fluxo (FMD) da artéria braquial, utilizando ultrassonografia, a freetestosterona e a freetestosterona foram significativamente correlacionadas com o percentual de febre aftosa. Essa correlação foi independente da idade, índice de massa corporal, hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus e tabagismo, sugerindo um efeito protetor da testosterona endógena no endotélio.
A restauração ou remodelação da lesão endotelial depende, em parte, de um conjunto de células progenitoras circulantes prematuras (CP) e células progenitoras endoteliais circulantes maduras (CPEs). Foresta et al (2006, 2008) investigaram os efeitos da terapia prolongada com testosterona em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico e em CPE. Os autores sugeriram que os pacientes com hipogonadismo tinham níveis reduzidos de PCs e CEPs e que a terapia com testosterona resultou em um aumento significativo dessas células. Os autores concluíram que o hipogonadismo está associado a um número reduzido de PCs e EPCs circulantes. O aumento na proliferação, migração e atividade de formação de colônias de EPCs induzida por andrógenos é uma via mediada por AR (Foresta et al, 2008).
Propomos que a lesão induzida por deficiência androgênica nas células endoteliais que revestem o leito vascular do pênis aumenta a síntese e liberação de TGF-β1, endotelina e próstomos contráteis, mas diminui o NO. O resultado de tais resultados biológicos no endotélio traria mudanças no fenótipo do músculo liso, levando ao aumento da deposição de matriz extracelular (fibrose), atrofia celular e inibição do crescimento celular (hipoplasia). A fibrose, portanto, pode contribuir para a contratilidade alterada e diminuição da complacência (conforme determinado clinicamente), levando à disfunção erétil vasculogênica.
Os androgênios mantêm a integridade estrutural de Tunica Albuginea e as propriedades fibroelásticas da matriz de tecido conectivo
Shen et al (2003) demonstraram, em animais castrados, uma significante redução na espessura da túnica albugínea quando comparados com animais inteiros. Em animais intactos, a túnica é rica em fibras elásticas, e a arquitetura dessas fibras mostrou arranjos regulares típicos. Em contraste, a túnica albugínea de animais castrados apresentou densidade reduzida de fibras elásticas e substituição dessas fibras por colágeno. Os autores concluíram que os andrógenos são indispensáveis para a manutenção da ultraestrutura normal da túnica albugínea peniana.
A ablação androgênica por castração em modelos animais produziu um aumento acentuado na matriz extracelular, com redução concomitante na relação músculo liso / tecido conjuntivo em aproximadamente 2-fold (Takahashi et al, 1991; Traish et al, 1999, 2003) .Esta redução nas propriedades fibroelásticas do tecido compromete a complacência do tecido peniano e atenua a hemodinâmica peniana, resultando em disfunção erétil (Wespes et al. 1990, 1991Jevtich, 1991; Nehra et al, 1996). Diversos estudos têm sugerido que andrógenos modulam a matriz extracelular através da expressão de fatores de crescimento (Natoli et al, 2005). Isso, no entanto, precisa ser mais investigado no tecido peniano. A diminuição das fibras elásticas e alterações nas características microscópicas podem contribuir para a disfunção erétil por prejudicar a função veno-oclusiva da túnica albugínea (Gentile et al, 1996; Akkus et al, 1997) Estudos de caso recentes corroboraram a restauração da função erétil em homens com disfunção erétil atribuída a infiltração venosa após tratamento com andrógeno (Yassin et al, 2006; Kurbatov e outros, 2008a,b). Essas observações sugerem que o andrógeno desempenha um papel na manutenção da arquitetura do tecido erétil.
Síntese e Conclusões
Existe um corpo significativo de evidências, sugerindo que os andrógenos regulam a estrutura e a função dos nervos penianos, do endotélio vascular, do músculo liso trabecular, da matriz do tecido conjuntivo e da túnica albugínea. Além disso, os andrógenos regulam a diferenciação de células precursoras em músculo liso trabecular e inibem a diferenciação em adipócitos. Em humanos, a deficiência androgênica se manifesta em patologias clínicas, como 1), desenvolvimento inadequado do pênis e 2) perda da função erétil em pacientes com câncer de próstata ou hiperplasia benigna da próstata gerida com castração médica ou cirúrgica ou terapia antiandrogênica. Suplementação androgênica em pacientes hipogonadais com função sexual improvisada. Essas observações clínicas, juntamente com os dados pré-clínicos, sugerem que a testosterona restaura os elementos estruturais do tecido e melhora a hemodinâmica peniana.
|
Em resumo, os andrógenos desempenham um papel crucial na manutenção da arquitetura do tecido eretoFigura 3e fisiologia erétil, modulando a função neural peniana e a integridade estrutural da musculatura lisa, do endotélio e da matriz do tecido conjuntivo, bem como das vias metabólicas e de sinalização.
Agradecimentos
Nota de rodapé
Este artigo é baseado em uma apresentação em um Simpósio Especial em 12 de abril de 2008, “Estratégias Terapêuticas para Saúde Sexual e Hormonal Masculina,” associado ao Encontro Anual da Sociedade Americana de Andrologia, para o qual os autores receberam um honorário.
Dr Traish tem consultoria e / ou relações financeiras com a Bayer AG.
Referências
Akishita M, M Hashimoto, Oh Y, Ogawa S, K Iijima, Eto M, Ouchi Y. Baixo nível de testosterona é um determinante independente da disfunção endotelial em homens. Hypertens Res. 2007; 30: 1029 –1034.[CrossRef][Medline]
Akkus E, Portador S, Baba K, Hsu GL, Padma-Nathan H, Nunes L, Lue TF. Alterações estruturais na túnica albugínea do pênis: impacto da doença de Peyronie, envelhecimento e impotência. Ir. J Urol. 1997; 79: 47 –53.[Medline]
Andersson KE, Wagner G. Fisiologia da ereção peniana. Physiol Rev. 1995; 75: 191 –236.[Gratuito Texto completo]
Armagan A, Hatsushi K, Toselli P. Os efeitos da deficiência de testosterona na integridade estrutural do nervo dorsal do pênis no rato. Int. J. Impot Res.. 2007; 20: 73 –78.[CrossRef][Medline]
Aversa A, Isidori AM, Spera G, Lenzi A, Fabbri A. Os androgênios melhoram a vasodilatação cavernosa e a resposta ao sildenafil em pacientes com disfunção erétil. Clin Endocrinol (Oxf). 2003; 58: 632 –638.[CrossRef][Medline]
Baba K, Yajima M, Carrier S, Akkus E, Reman J, Nunes L., Lue TF, Iwamoto T. Efeito da testosterona no número de fibras nervosas coradas com NADPH diaforase no corpo cavernoso do rato e no nervo dorsal. Urologia. 2000a; 56: 533 –538.[CrossRef][Medline]
Baba K, Yajima M, Carrier S, DM Morgan, Nunes L., Lue TF, Iwamoto T. A reposição tardia de testosterona restaura as fibras nervosas contendo óxido nítrico sintase e a resposta erétil no pênis de ratos. BJU Int. 2000b; 85: 953 –958.[CrossRef][Medline]
Bhasin S, Taylor NÓS, Singh R, Artaza J, Sinha-Hikim I, Jasuja R, Choi H, González-Cadavid NF. Os mecanismos de efeitos androgênicos na composição corporal: células mesenquimais pluripotentes como alvo da ação androgênica. J Gerontol. 2003; 58: M1103 –M1110.
Bivalacqua TJ, B Musicki, Usta MF, Campeão HC, Kadowitz PJ, Burnett AL, Hellstrom WJ. Terapia gênica endotelial sintase do óxido nítrico para disfunção erétil. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4059 –4067.[CrossRef][Medline]
Bivalacqua TJ, Rajasekaran M, Campeão HC, Wang R, Sikka SC, Kadowitz PJ, Hellstrom WJ. A influência da castração na ereção peniana induzida farmacologicamente no gato. J Androl. 1998; 19: 551 –557.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Bivalacqua TJ, Usta MF, Campeão HC, Kadowitz PJ, Hellstrom WJ. Disfunção endotelial na disfunção erétil: papel do endotélio na fisiologia e na doença erétil. J Androl. 2003; 24 (6 suppl): S17 - S37.[Gratuito Texto completo]
Foresta C, Caretta N, A Lana, De Toni L, Biagoli A, Ferlin A, Garolla A. Número reduzido de células progenitoras endoteliais circulantes em homens com hipogonadismo. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 4599 –4602.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Foresta C, Zuccarello D, Toni L, Garolla A, Caretta N, Ferlin A. Androgens estimulam as células progenitoras endoteliais através de uma via mediada pelo receptor de andrógeno. Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 68: 284 –289.[Medline]
Gentile V, Modesti A, La Pera G, Vasaturo F, Modica A, Prigiotti G, Di Silverio F, Scarpa S. Caracterização ultraestrutural e imunohistoquímica da túnica albugínea na doença de Peyronie e disfunção veno-oclusiva. J Androl. 1996; 17: 96 –103.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Giuliano F, Tostain J, Rossi D. Testosterona e sexualidade masculina: pesquisa básica e dados clínicos. Prog Urol. 2004; 14: 783 –790.[Medline]
Goyal HO, Braden TD, Cooke PS, Szewczykowski MA, CS Williams, Dalvi P, Williams JW. O receptor alfa de estrogênio media as anormalidades indutíveis por estrogênio no pênis em desenvolvimento. Reprodução. 2007a; 133: 1057 –1067.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Goyal HO, Braden TD, CS Williams, Dalvi P, Mansour M, Williams JW. Acumulação anormal induzida por estrogênio de células de gordura no pênis de rato e perda de fertilidade associada depende da exposição ao estrogênio durante o período crítico do desenvolvimento do pênis. Toxicol Sci. 2005a; 87: 242 –254.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Goyal HO, Braden TD, CS Williams, Dalvi P, Mansour MM, Williams JW. Indução permanente de anormalidades morfológicas no pênis e músculos esqueléticos penianos em ratos adultos tratados no período neonatal com dietilestilbestrol ou valerato de estradiol: um estudo dose-resposta. J Androl. 2005b; 26: 32 –43.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Goyal HO, Braden TD, CS Williams, Williams JW. Papel do estrogênio na indução da dismorfogênese peniana: uma revisão. Reprodução. 2007b; 134: 199 –208.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Guay AT. Relação da função das células endoteliais com a disfunção erétil: implicações para o tratamento. Sou J Cardiol. 2005; 96: 52M –56M.[Medline]
Guay AT. ED2: disfunção erétil = disfunção endotelial. Endocrinol Metab Clin N Am. 2007; 36: 453 –463.[CrossRef][Medline]
Haggestrom S, Lissbrant IF, Bergh A, Damber JE. A testosterona induz a síntese do fator de crescimento endotelial vascular na próstata ventral em ratos castrados. J Urol. 1999; 161: 1620 –1625.[CrossRef][Medline]
Hatzichristou DG, Hatzimouratidis K, Apostolidis A, Ioannidis E, Yannakoyorgos K, Kalinderis A. Caracterização hemodinâmica de uma ereção funcional. Função veno-oclusiva arterial e corpórea em pacientes com teste de injeção intracavernosa positivo. Eur Urol. 1999; 36: 60 –67.[CrossRef][Medline]
Hatzichristou DG, Saenz de Tejada I, Kupferman S, S Namburi, Pescatori ES, Udelson D, Goldstein I. avaliação in vivo do tônus do músculo liso trabecular, sua aplicação em farmacocavernosometry e análise de determinantes da pressão intracavernosa. J Urol. 1995; 153: 1126 –1135.[CrossRef][Medline]
Heaton JP, Varrin SJ. Efeitos da castração e suplementação exógena de testosterona em modelo animal de ereção peniana. J Urol. 1994; 151: 797 –800.[Medline]
Hwang TI, Chen HE, Tsai TF, Lin YC. Uso combinado de andrógenos e sildenafila em pacientes com hipogonadismo que não respondem ao sildenafil isoladamente. Int. J. Impot Res.. 2006; 18: 400 –404.[CrossRef][Medline]
Jevtich M, Khawand NY, Vidic B. Significado clínico dos achados ultraestruturais no corpo cavernoso de homens normais e impotentes. J Urol. 1990; 143: 289 –293.[Medline]
Keast JR, Gleeson RJ, Shulkes A, Morris MJ. Efeitos maturacionais e de manutenção da testosterona na densidade axonal terminal e expressão de neuropeptídeos no ducto deferente de ratos. Neuroscience. 2002; 112: 391 –398.[CrossRef][Medline]
Kovanecz I, Ferrini MG, Vernet D, Nolazco G., Rajfer J, Gonzalez-Cadavid NF. A pioglitazona previne a disfunção veno-oclusiva corporal em um modelo de rato com diabetes mellitus tipo 2. BJU Int. 2006; 98: 116 –124.[CrossRef][Medline]
Krane RJ, Goldstein I, Saenz de Tejada I. Impotência. N Engl J Med. 1989; 321: 1648 –1659.[Medline]
Kurbatov D, Kuznetsky J, Testosterona Traish A. melhora a função erétil em pacientes com hipogonadismo com vazamento venoso. J Androl. 2008a; 29 (6): 630 –637.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Kurbatov DG, Kuznetsky AA, Kitaev SV, Brusensky VA. A ressonância magnética como uma ferramenta potencial para a visualização objetiva de vazamento venoso em pacientes com disfunção erétil veno-oclusiva. Int. J. Impot Res.. 2008b; 20: 192 –198.[CrossRef][Medline]
Lu YL, L Kuang, H Zhu, Wu H, XF Wang, Pang YP, Wang NJ, Yu DL. Alterações na ultraestrutura do endotélio aórtico em ratos machos após castração, reposição com testosterona e administração de inibidor da 5alpha-reductase. Asiática J Androl. 2007; 9: 843 –847.[CrossRef][Medline]
Lue TF, Tanagho EA. Fisiologia da erecção e gestão farmacológica da impotência. J Urol. 1987; 137: 829 –836.[Medline]
Mersdorf A, Goldsmith PC, Diederichs W, Padula CA, Lue TF, Fishman IJ, Tanagho EA. Alterações ultraestruturais no tecido peniano impotente: uma comparação de pacientes 65. J Urol. 1991; 145: 749 –758.[Medline]
Meusburger SM, Keast JR. A testosterona e o fator de crescimento do nervo têm efeitos distintos, mas interativos, na expressão da estrutura e do neurotransmissor de células ganglionares pélvicas adultas in vitro. Neuroscience. 2001; 108: 331 –340.[CrossRef][Medline]
Mills TM, Stopper VS, Wiedmeier VT. Efeitos da castração e substituição androgênica na hemodinâmica da ereção peniana no rato. Biol Reprod. 1994; 51: 234 –238.[Resumo]
Lua DG, Lee KC, Kim YW, Parque HS, Cho HY, Kim JJ. Efeito do TCDD na histologia dos corpos cavernosos e na fisiologia do músculo liso. Int. J. Impot Res.. 2004; 16: 224 –230.[CrossRef][Medline]
Lua DG, DJ cantado, Kim YS, Cheon J, Kim JJ. O bisfenol A inibe a ereção peniana através da alteração da histologia no coelho. Int. J. Impot Res.. 2001; 13: 309 –316.[CrossRef][Medline]
Moreland RB. Fisiopatologia da disfunção erétil: as contribuições da estrutura trabecular para funcionar e o papel do antagonismo funcional. Int. J. Impot Res.. 2000; 12 (suplemento 4): S39 –S46.[CrossRef][Medline]
Mulhall JP, Daller M., Traish AM, Gupta S, Parque K, Salimpour P, Payton TR, Krane RJ, Goldstein I. forskolin intracavernoso: papel no manejo da impotência vasculogênica resistente à farmacoterapia padrão do agente 3. J Urol. 1997; 158: 1752 –1758.[CrossRef][Medline]
Mulhall JP, Anderson M, Parker M. Congruência entre parâmetros veno-oclusivos durante a cavernosometria de infusão dinâmica: avaliando a necessidade de cavernosografia. Int. J. Impot Res.. 2004; 16: 146 –149.[CrossRef][Medline]
Müller SC, Hsie JT, Lue TF, Tanagho EA. Castração e ereção. Um estudo animal. Eur Urol. 1988; 15 (1 – 2): 118 –124.[Medline]
Musicki B, Burnett AL. Disfunção endotelial na disfunção erétil diabética. Int. J. Impot Res.. 2007; 19: 129 –1138.[CrossRef][Medline]
Natoli AK, Medley TL, Ahimastos AA, Drew BG, DJ Thearle, Dilley RJ, Kingwell BA. Esteróides sexuais modulam a deposição de proteínas na matriz de células do músculo liso da aorta humana e a expressão de metaloproteinases da matriz. Hipertensão. 2005; 46: 1129 –1134.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Nehra A, GC Azadzoi, Moreland RB, Pabby A, MB Siroky, Krane RJ, Goldstein I, Udelson D. A expansibilidade cavernosa é uma propriedade mecânica do tecido eréctil que prevê a histologia trabecular num modelo animal de disfunção eréctil vasculogénica. J Urol. 1998; 159: 2229 –2236.[CrossRef][Medline]
Nehra A, Goldstein I, Pabby A, M Nugent, Huang YH, das Morenas A, RJ Krane, Udelson D, Saenz de Tejada I, Moreland RB. Mecanismos de extravasamento venoso: uma correlação clinico-patológica prospectiva da função e estrutura corpórea. J Urol. 1996; 156: 1320 –1329.[CrossRef][Medline]
Palese MA, Crone JK, Burnett AL. Um modelo de rato castrado de disfunção erétil. J Androl. 2003; 24: 699 –1703.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Persson C, Diederichs W, Lue TF, Iene TSB, Fishman IJ, Mclin P, EA Tanagho. Correlação da ultraestrutura peniana alterada com avaliação arterial clínica. J Urol. 1989; 142: 1462 –1468.[Medline]
Rajfer J, Rosciszewski A, Mehringer M. Prevalência de infiltração venosa corpórea em homens impotentes. J Urol. 1988; 140: 69 –71.[Medline]
Rogers RS, Graziottin TM, CM Lin, Kan YW, Lue T. Injeção intracavernosa de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e terapia gênica de VEGF mediada por vírus adeno-associado previnem e disfunções eréteis venéreas reversas em ratos. Int. J. Impot Res.. 2003; 15: 26 –37.[CrossRef][Medline]
Saenz de Tejada I. Mecanismos moleculares para a regulação da contratilidade do músculo liso peniano. Int. J. Impot Res.. 2002; 14 (suplemento 1): S6 –S10.[CrossRef][Medline]
Saenz de Tejada I, Carson MP, de las Morenas A, Goldstein I, Traish AM. Endotelina: localização, síntese, atividade e tipos de receptores no corpo cavernoso do pênis humano. Sou J Physiol. 1991a; 261 (4 pt 2): H1078 - H1085.[Medline]
Saenz de Tejada I, Moroukian P, J Tessier, Kim JJ, Goldstein I, Frohrib D. Músculo liso trabecular modula a função de capacitor do pênis. Estudos sobre um modelo de coelho Sou J Physiol., 1991b; 260 (5 pt 2): H1590 - H1595.[Medline]
Shabsigh R, Raymond JF, Olsson CA, O'Toole K, Buttyan R. Androgen induction of DNA synth in the rat penis. Urologia. 1998; 52: 723 –728.[CrossRef][Medline]
Shen ZJ, Zhou XL, YL Lu, Chen ZD. Efeito da privação androgênica na ultraestrutura peniana. Asiática J Androl. 2003; 5: 33 –36.[Medline]
Simpson S, marechal FHA. Sobre os efeitos de estimular os nervos erigentes em animais castrados. QJ Exp Physiol. 1908; 1: 257 –259.[Gratuito Texto completo]
Singh R, Artaza JN, Taylor WE, Braga M, Yuan X, Gonzalez-Cadavid NF, Bhasin S. A testosterona inibe a diferenciação adipogênica em células 3T3-L1: translocação nuclear do complexo receptor de andrógeno com beta-catenina e fator de célula T 4 pode ignorar a sinalização Wnt canônica para regular negativamente os fatores de transcrição adipogênicos. Endocrinologia. 2006; 147: 141 –154.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Singh R, Artaza JN, Taylor WE, Gonzalez-Cadavid NF, Bhasin S. Androgens estimulam a diferenciao miogica e inibem a adipogese em culas pluripotentes C3H 10T1 / 2 atrav de uma via mediada pelo receptor de androgio. Endocrinologia. 2003; 144: 5081 –5088.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Solomon H, Man JW, Jackson G. Disfunção erétil e o paciente cardiovascular: a disfunção endotelial é o denominador comum. Coração. 2003; 89: 251 –253.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Suzuki N, Y Sato, S Hisas, Kato R, Suzuki K, Tsukamoto T. O efeito da testosterona na pressão intracavernosa provocada com estimulação elétrica da área pré-óptica medial e nervo cavernoso em ratos machos. J Androl. 2007; 28: 218 –222.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Takahashi Y, Hirata Y, Yokoyama S, Ishii N, L Nunes, Lue TF, EA Tanagho. Perda de resposta erétil do pênis à injeção intracavernosa de acetilcolina em cão castrado. Tohoku J Exp Med. 1991; 163: 85 –91.[Medline]
Traish A, Kim N. O papel fisiológico dos andrógenos na ereção peniana: regulação da estrutura e função do corpo cavernoso. J Sex Med.. 2005; 2: 759 –770.[CrossRef][Medline]
Traish AM, Goldstein I, Kim NN. Testosterona e função erétil: da pesquisa básica a um novo paradigma clínico para o controle de homens com insuficiência androgênica e disfunção erétil. Eur Urol. 2007; 52: 54 –70.[CrossRef][Medline]
Traish AM, Guay AT. Os andrógenos são críticos para as ereções penianas em humanos? Examinando as evidências clínicas e pré-clínicas. J Sex Med. 2006; 3: 382 –404.[Medline]
Traish AM, Munarriz R, O'Connell L, Choi S, Kim SW, Kim NN, Huang YH, Goldstein I. Efeitos da castração médica e cirúrgica na função erétil em um modelo animal. J Androl. 2003; 24: 381 –387.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Traish AM, K Park, Dhir V, NN Kim, Moreland RB, Goldstein I. Efeitos da castração e substituição androgênica na função erétil em um modelo de coelho. Endocrinologia. 1999; 140: 1861 –1868.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Traish AM, Toselli P, Jeong SJ, Kim NN. Acumulação de adipócitos no corpo cavernoso do coelho orquiectomizado: potencial mecanismo de disfunção veno-oclusiva na deficiência androgênica. J Androl. 2005; 26: 242 –248.[Abstrato/Gratuito Texto completo]
Udelson D, Nehra A., Hatzichristou DG, K. Azadzoi, Moreland RB, Krane RJ, Saenz de Tejada I, Goldstein I. Análise de engenharia de relações dinâmicas estruturais e dinâmicas penianas: parte III - considerações clínicas de respostas haemo hemodinâmicas e rigidez eréteis do pênis. Int. J. Impot Res.. 1998; 10: 89 –99.[CrossRef][Medline]
Watts GF, mastigar KK, Stuckey BG. O nexo disfunção erétil-endotelial: novas oportunidades para prevenção de risco cardiovascular. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007; 4: 263 –273.[CrossRef][Medline]
Wespes E, Vai PM, Schiffmann S, Deprierreux M, Jander Vanderhaeghen, Schulman CC. Análise computadorizada de fibras musculares lisas em pacientes potentes e impotentes. J Urol. 1991; 146: 1015 –1017.[Medline]
Wespes E, Raviv G, Vanegas JP, Decaestecker C, Petein M, Danguy A, Schulman CC, Beijo R. Disfunção veno-oclusiva corpórea: uma patologia arterial distal? J Urol. 1998; 160: 2054 –2057.[CrossRef][Medline]
Wespes E, Rammal A, Garbar C. Não respondedores ao sildenafil: estudos hemodinâmicos e morfométricos. Eur Urol. 2005; 48: 136 –139.[CrossRef][Medline]
Wespes E, Sattar AA, J Golzarian, Wery D, Daoud N, Schulman CC. Disfunção veno-oclusiva corpórea: patologia muscular predominantemente intracavernosa. J Urol. 1997; 157: 1678 –1680.[CrossRef][Medline]
Wespes E, Schiffmann S, M Depierreux, Vanderhaegan JJ, Schulman CC. O vazamento cavernovenoso está relacionado à redução das fibras musculares lisas intracavernas? Int. J. Impot Res.. 1990; 2: 30.
Yassin AA, Saad F, Traish A. O undecanoato de testosterona restaura a função erétil em um subgrupo de pacientes com vazamento venoso: uma série de relatos de casos. J Sex Med. 2006; 3: 727 –735.[CrossRef][Medline]