De San Diego Sexual Medicine
MECANISMOS CENTRAIS DO AROUSAL SEXUAL MASCULINO
A regulação da função sexual pelo sistema nervoso central (SNC) permanece pouco compreendida. O controle da ereção peniana é organizado em uma rede difusa de locais múltiplos e interconectados dentro do SNC e as vias neuronais específicas permanecem amplamente indefinidas. No entanto, houve progresso na identificação das principais estruturas centrais que regulam a resposta da excitação sexual nos homens. Estudos utilizando tomografia por emissão de pósitrons (PET) em indivíduos saudáveis do sexo masculino identificaram regiões específicas do cérebro que são ativadas em resposta à excitação sexual visualmente evocada. Estes incluem o córtex temporal inferior (bilateralmente), a ínsula direita, o córtex frontal inferior direito e o córtex cingulado anterior esquerdo; áreas ligadas à associação visual, processamento de informações sensoriais e estados motivacionais e regulação de funções autonômicas e neuroendócrinas.
Estudos experimentais em modelos animais mostraram-se inestimáveis na elucidação dos mecanismos de controle central. Em particular, sabe-se que a estimulação da área pré-óptica medial (MPOA) e do núcleo paraventricular (PVN) dentro do hipotálamo estimula as vias nervosas pró-eréteis em ratos. Ambas as regiões processam e integram informações de múltiplas partes do SNC, recebendo estímulos sensoriais de estimulação visual (occipital), táctil (tálamo) e olfativa (rinencéfalo), bem como estímulos imaginativos (sistema límbico). Níveis aumentados de dopamina e ocitocina têm sido associados à atividade sexual e acredita-se que esses neurotransmissores desempenhem papéis importantes na mediação da resposta pró-erétil no MPOA e PVN, respectivamente.
Em contraste, o núcleo paragigantocelularis (nPGi) no tronco encefálico exerce um efeito inibitório sobre a excitação sexual. Nervos do projeto nPGi para segmentos sacrais da medula espinhal e liberação de serotonina. Isso tem sido postulado como a razão pela qual os ISRS (inibidores específicos de recaptação de serotonina) deprimem a função sexual. Curiosamente, uma vez que os homens tratados com drogas ISRS mais comumente exibem ejaculação retardada ou bloqueada, casos de ejaculação precoce também foram gerenciados com sucesso com o tratamento com ISRSs. O locus coeruleus também exerce estímulo inibitório via nervos simpáticos que interagem com os núcleos hipotalâmicos e com a medula espinhal. Acredita-se que a retirada do estímulo simpático devido à atividade reprimida do locus coeruleus durante o sono REM (movimento ocular rápido) leve a episódios de tumescência peniana noturna.
Estudos anatômicos e funcionais adicionais devem aumentar nossa compreensão do circuito neural dentro do SNC que regula a ereção peniana. Definir os papéis dos neurotransmissores continua sendo uma tarefa complexa, uma vez que eles podem exercer diferentes efeitos dependendo do local de ação e da distribuição do subtipo de receptor em subpopulações neuronais específicas.
MECANISMOS PERIFÉRICOS DO AROUSAL SEXUAL MASCULINO
Regulação Neurogênica da Ereção Peniana
A função erétil no pênis é regulada por vias autonômicas (parassimpáticas e simpáticas) e somáticas (sensoriais e motoras) para os tecidos eréteis e os músculos estriados perineais. Três conjuntos de nervos periféricos inervam o pênis.
Os nervos simpáticos (T10 - L2), responsáveis pela detumescência e manutenção da flacidez, projetam-se para os corpos, assim como para a próstata e o colo da bexiga através dos nervos hipogástricos. As fibras noradrenérgicas pós-ganglionares passam póstero-lateralmente à próstata nos chamados nervos de Walsh para entrar nos corpos cavernosos medialmente. O tônus adrenérgico é crucial para iniciar a detumescência e manter o estado flácido do pênis, uma vez que o músculo liso das artérias e as trabéculas cavernosas devem permanecer contraídas ativamente. A contração do músculo liso trabecular cavernoso em norepinefrina é mediada por receptores alfa-1 adrenérgicos. Os receptores adrenérgicos alfa-2 pré-juncionais nos nervos adrenérgicos inibem a neurotransmissão e fornecem um ciclo de feedback negativo auto-regulador para a norepinefrina secretada. Os nervos colinérgicos atuam nos receptores muscarínicos pré-juncionais para também inibir a atividade nervosa adrenérgica.
É possível que o desequilíbrio adrenérgico em relação à vasoconstrição prejudique a ereção. Embora fatores específicos que contribuem para esse desequilíbrio permaneçam desconhecidos, o envelhecimento e / ou estados de doença associados podem causar regulação positiva de subtipos de receptores adrenérgicos específicos, resultando em maior eficácia para a ação da norepinefrina. Como a norepinefrina é um modulador chave da função erétil, é plausível que os antagonistas dos receptores alfa-adrenérgicos possam ser úteis no tratamento da DE. A experiência clínica com drogas como a ioimbina e a fentolamina demonstrou eficácia variável em homens com disfunção erétil. O papel dos receptores alfa-adrenérgicos na fisiologia da ereção peniana é mais completamente revisado em outros lugares.
Os nervos parassimpáticos, originados nos núcleos intermediolaterais dos segmentos S2 - S4 da medula espinhal, fornecem o principal estímulo excitatório ao pênis e são responsáveis pela vasodilatação da vasculatura peniana e subsequente ereção. Saindo pelo forame sacral, esses nervos passam para frente lateralmente ao reto como o nervo pélvico e fazem sinapses no plexo pélvico com fibras nervosas pós-ganglionares não adrenérgicas e não colinérgicas (NANC), que viajam dentro dos nervos cavernosos para os corpos cavernosos. O peptídeo intestinal vasoativo (VIP) e o óxido nítrico (NO) são dois neurotransmissores NANC que costumam estar co-localizados nos mesmos nervos do tecido peniano. No entanto, o papel do VIP como um modulador da ereção peniana permanece obscuro, uma vez que os resultados experimentais com este peptídeo na função erétil são inconsistentes. A administração intracavernosa de VIP em animais e humanos produziu resultados variados, variando de nenhum efeito a tumescência parcial a ereção completa. Além disso, a falta de antagonistas específicos e eficazes para VIP impede a investigação experimental sobre seu papel na função erétil.
O mediador primário da entrada parassimpática NANC é o NO. A capacidade do NO, um gás altamente reativo e instável, de regular uma ampla gama de funções fisiológicas em mamíferos só se tornou evidente nas últimas 2 décadas. Junto com o monóxido de carbono, o NO é uma molécula efetora primária única com as características de um segundo mensageiro intracelular que desafia os esquemas de classificação anteriores. Aparentemente, é sintetizado sob demanda com pouco ou nenhum armazenamento e ativa diretamente uma enzima solúvel (guanilato ciclase) em vez de uma molécula receptora “tradicional”. O NO é produzido pela óxido nítrico sintase (NOS), que utiliza o aminoácido L-arginina e o oxigênio molecular como substratos para produzir NO e L-citrulina. O NO pode cruzar prontamente as membranas plasmáticas para entrar nas células-alvo, onde se liga ao componente heme da guanilato ciclase solúvel. Esta ativação da guanilato ciclase estimula a produção de cGMP com a ativação resultante da proteína quinase dependente de cGMP que regula os eventos intracelulares que levam ao relaxamento do músculo liso trabecular. Os níveis de cGMP também são regulados por fosfodiesterases, que quebram o cGMP e encerram a sinalização. Sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) e vardenafil (Levitra) são inibidores potentes, seletivos e reversíveis da fosfodiesterase tipo 5, a principal enzima responsável pela hidrólise de cGMP no tecido erétil peniano. A inibição desta enzima leva ao aumento dos níveis intracelulares de cGMP e aumento do relaxamento do músculo liso em resposta a estímulos que ativam a via NO / cGMP. Tal atividade pode explicar a utilidade bem-sucedida desses agentes no tratamento da DE masculina.
Recentemente, tornou-se evidente que o NO interage diretamente com outros alvos celulares, incluindo receptores, canais iônicos e bombas, que podem modular a contratilidade das células musculares lisas, independente da via do GMPc. Assim, além da guanilato ciclase, o NO tem outros alvos intracelulares, que podem desempenhar um papel na regulação da contratilidade do músculo liso vascular e trabecular.
A atividade dos nervos NANC pode ser modulada pelos nervos colinérgicos, que facilitam o relaxamento não adrenérgico, não colinérgico, estimulando a síntese e liberação de NO e outros neurotransmissores vasodilatadores, como o VIP. Assim, a liberação de acetilcolina pode coordenar a retirada do input adrenérgico e o aumento da entrada NANC pela ligação aos receptores muscarínicos pré-juncionais nos nervos adrenérgicos e NANC. Em certos estados patológicos, como o diabetes, a capacidade do corpo cavernoso para sintetizar e libertar acetilcolina é diminuída. Tais processos podem ser parcialmente responsáveis pela função erétil comprometida associada ao diabetes. Os nervos parassimpáticos também são vulneráveis durante procedimentos cirúrgicos, como ressecção abdominoperineal do reto e prostatectomia radical.
Os nervos pudendos compreendem fibras aferentes motoras e sensoriais que inervam os músculos isocavernosos e bulbocavernosos, bem como a pele peniana e perineal. Os corpos celulares do neurônio motor pudendo estão localizados no núcleo de Onuf dos segmentos S2-S4. O nervo pudendo entra no períneo através da incisura isquiática menor na borda posterior da fossa isquiorretal e corre no canal de Alcock (canal pudendo) em direção à face posterior da membrana perineal. Neste ponto, ele dá origem ao nervo perineal com ramos para o escroto e o nervo retal suprindo a região retal inferior. O nervo dorsal do pênis surge como o último ramo do nervo pudendo. Em seguida, gira distalmente ao longo do eixo do pênis dorsal, lateralmente à artéria dorsal. Os fascículos múltiplos se espalham distalmente, fornecendo terminais nervosos proprioceptivos e sensoriais ao dorso da túnica albugínea e pele do pênis e da glande.
Moduladores não neuronais da ereção peniana
Além dos mecanismos neurogênicos, tornou-se evidente que fatores locais parácrinos / autócrinos, com efeitos vasoativos e / ou tróficos, podem influenciar profundamente a função da musculatura lisa no pênis. Estes incluem endotelinas, prostanoides, óxido nítrico e oxigênio.
A endotelina-1 (ET-1), um membro da família de peptídeos da endotelina, é um dos vasoconstritores mais potentes já descritos. Semelhante ao óxido nítrico, a liberação de endotelina do revestimento da íntima dos compartimentos vasculares pode ser induzida por cisalhamento. No entanto, pouco se sabe sobre os mecanismos fisiológicos ou celulares que regulam sua produção. No corpo cavernoso humano, a ET-1 é sintetizada pelo endotélio e provoca contrações fortes e sustentadas do músculo liso do corpo cavernoso. Os dois subtipos principais de receptores de endotelina (ETA e ETB) foram identificados no corpo cavernoso peniano e estão distribuídos no endotélio e no músculo liso. Também foi sugerido que a endotelina pode exercer efeitos vasodilatadores em baixas concentrações por meio de uma forma de afinidade “superalta” do receptor de ETB, potencialmente por estimular a produção de NO. No entanto, a importância desse mecanismo na ereção peniana permanece obscura. Em modelos de doença de coelho, os receptores de ETB no corpo cavernoso peniano foram regulados para cima em coelhos diabéticos induzidos por aloxana e regulados para baixo em coelhos Watanabe hipercolesterolêmicos. Além disso, níveis elevados de endotelina plasmática foram relatados em homens diabéticos e não diabéticos com disfunção erétil. Assim, a endotelina pode contribuir para a manutenção da flacidez peniana ao fornecer tônus sustentado ao músculo liso trabecular e alterações na produção de endotelina podem resultar em função erétil prejudicada. Vários antagonistas seletivos do subtipo de receptor de endotelina foram desenvolvidos, mas sua eficácia e segurança no tratamento de DE não foram totalmente avaliadas.
Além dos nervos NANC, o endotélio vascular sintetiza e libera óxido nítrico. Os vasodilatadores, como a acetilcolina e a bradicinina, atuam ligando seus respectivos receptores de membrana e aumentando o Ca2 + intracelular dentro das células endoteliais. Estímulos físicos, como estresse de cisalhamento, também são conhecidos por aumentar a produção de NO no endotélio. No pênis, a produção de NO induzida por cisalhamento pelo endotélio é mais provável de ocorrer durante o início da ereção quando o fluxo sanguíneo para os corpos cavernosos é aumentado rapidamente. O modo de ação do NO derivado do endotélio é idêntico ao NO derivado do nervo, conforme descrito na seção anterior.
Os prostanoides (eicosanóides, prostaglandinas) são derivados de vinte carbonos produzidos pela ação das ciclooxigenases no precursor comum do ácido araquidônico tanto nas células endoteliais quanto nas musculares lisas dos corpos cavernosos. Os prostanoides atuam localmente e exercem efeitos tróficos e tônicos de maneira autócrina e parácrina. Embora o papel fisiológico exato das prostaglandinas na ereção peniana permaneça pouco definido, evidências experimentais indicam que elas podem desempenhar um papel importante na regulação da produção de matriz extracelular. Além disso, os efeitos de agregação antiplaquetária de PGI2 (prostaciclina), semelhantes ao NO, podem ser importantes na prevenção da coagulação do sangue, uma vez que o fluxo sanguíneo dentro dos corpos cavernosos é insignificante durante a tumescência peniana completa. Os cinco principais compostos prostanoides ativos no pênis são as prostaglandinas PGD2, PGE2, PGF2 ™, PGI2 e tromboxane A2 (TXA2). Os prostanoides podem induzir relaxamento e contração no corpo cavernoso do pênis. A PGE é a única prostaglandina endógena que parece provocar o relaxamento do músculo liso trabecular humano; os outros causando constrição ou não tendo efeito no tônus do músculo liso. Existem cinco grupos principais de receptores prostanóides denominados DP, EP, FP, IP e TP, que medeiam os efeitos de PGD, PGE, PGF, PGI e tromboxano, respectivamente. Os efeitos multi-funcionais e dependentes da dose dos prostanóides podem ser explicados pelo acoplamento de subtipos de receptores e isoformas a diferentes sistemas de segundos mensageiros. Clinicamente, a prostaglandina E1 (alprostadil) foi desenvolvida como o primeiro medicamento injetável intracavernoso aprovado pela FDA para o tratamento de disfunção erétil masculina.
A tensão de oxigênio desempenha um papel ativo na regulação da ereção peniana. Medidas do sangue cavernoso PO2 em voluntários humanos indicam que as tensões de oxigênio mudam rapidamente dos níveis venosos (~ 35 mm Hg) para os níveis arteriais (~ 100 mm Hg) durante a transição do estado flácido para o ereto. A manutenção da tensão constante de oxigênio é um imperativo crítico na maioria dos tecidos do corpo, mas o pênis é o único órgão que muda das tensões venosas para as de oxigênio arterial durante o curso de sua função normal. Essa transição é a base de um mecanismo regulatório único que tira proveito das principais enzimas sintéticas, que utilizam o oxigênio molecular como co-substrato. A sintase do NO e a prostaglandina sintase são dois exemplos bem estudados de uma classe de enzimas conhecidas como dioxigenases. Com baixa tensão de oxigênio, medida no estado flácido do pênis, a síntese de NO é inibida, prevenindo o relaxamento do músculo liso trabecular. Esta inibição da produção de NO é provavelmente necessária para a manutenção da flacidez peniana. Após a vasodilatação das artérias de resistência, o aumento do fluxo arterial aumenta a tensão de oxigênio. No ambiente com aumento de oxigênio, os nervos dilatadores autonômicos e o endotélio são capazes de sintetizar NO, mediando o relaxamento do músculo liso trabecular. A síntese de prostanoides é similarmente regulada no estado flácido versus ereto. Portanto, a tensão de oxigênio pode regular os tipos de substâncias vasoativas presentes nesse leito vascular. Em baixa tensão de oxigênio, a noradrenalina e a contração induzida por endotelina podem predominar, enquanto em alta tensão de oxigênio, NO e prostaglandinas são produzidas devido à disponibilidade de oxigênio molecular que é necessário para sua síntese.