Neurofisiologia da função erétil: efeitos androgênicos
ARTHUR L. BURNETT
Journal of Andrology, vol. 24, não 90060, 2003
Copyright © Sociedade Americana de Andrologia
Do Departamento de Urologia, O James Buchanan Brady Urological Institute, o Hospital Johns Hopkins, Baltimore, Maryland.
________________________________________
A ereção peniana é um processo biológico vascular altamente especializado que requer controle regulatório. Dentre os mecanismos regulatórios que contribuem para essa regulação, o sistema nervoso é percebido como o mecanismo regulador primário que oferece esse controle. Múltiplos níveis do neuroeixo, do cérebro e da medula espinhal até os nervos que terminam dentro do pênis, originam e transmitem impulsos neuroquímicos que produzem a resposta erétil.
Ao mesmo tempo, sabe-se que os andrógenos exercem papéis proeminentes no desenvolvimento e manutenção de vários circuitos neuronais envolvidos na função sexual masculina. Esses papéis são exercidos nos níveis do sistema nervoso central e periférico. O estudo dos efeitos androgênicos examinou principalmente os mecanismos centrais, com foco na diferenciação sexual do cérebro dos vertebrados. Mecanismos celulares sob controle androgênico incluem neurogênese, diferenciação celular, migração celular, formação de sinapses, eliminação de sinapses e morte celular. Uma ênfase adicional foi dada recentemente aos efeitos androgênicos nas vias neuronais periféricas. A caracterização dos efeitos androgênicos em neurônios periféricos refere-se principalmente a alterações estruturais e bioquímicas ocorrendo mais notavelmente na puberdade e após a castração, embora investigações recentes também tenham identificado alterações eletrofisiológicas em meio a essas perturbações.
Esta apresentação fornece uma breve revisão contemporânea do controle neural da ereção peniana nos níveis central e periférico, com especial atenção à influência androgênica na neuroanatomia, nas vias neurais e nos mecanismos neurológicos envolvidos na resposta erétil. Consequentemente, a extensão em que andrógenos exercem uma base reguladora humoral no sistema de controle primário para ereção será avaliada. As introspecções tiradas desta revisão podem revelar se as intervenções farmacoterapêuticas que envolvem o sistema nervoso usando a suplementação de testosterona são possíveis para tratar a disfunção erétil masculina. Reconhece-se que a maior parte da base de conhecimento relativa a este assunto é derivada de estudos em animais de laboratório, e a evidência direta de efeitos androgênicos na ereção peniana humana permanece bastante limitada. Além disso, sabe-se que existem diferenças reais nos efeitos androgênicos entre animais de laboratório comumente usados e primatas, como a distinção de que os metabólitos andrógenos aromatizados não influenciam o dimorfismo sexual em primatas (Cooke et al, 1998). No entanto, as informações aqui apresentadas oferecem uma oportunidade para considerar aspectos do controle androgênico da ereção peniana neurofisiologicamente mediada. Inferências limitadas em relação à função erétil humana podem ser melhor delineadas neste momento.
Mecanismos Centrais
Propõe-se que vários núcleos cerebrais participem do controle supraespinhal das ereções penianas (Burnett, 2000). Os centros de coordenação (em ordem decrescente do neuroeixo) incluem as áreas corticais e subcorticais, o diencéfalo consistindo na área hipotalâmica medial (o núcleo paraventricular, a área pré-óptica medial [MPOA] e a área hipotálamo dorsal) e o tronco cerebral ( veja a Tabela). No nível da medula espinhal, os núcleos importantes incluem a coluna celular intermediolateral (referida como núcleo parassimpático sacral nos níveis lombossacrais), que governa a entrada autonômica para a pelve; o corno dorsal medial e o núcleo comissural dorsal, como o circuito de entrada sensorial para os reflexos espinhais; e o núcleo de Onuf (também conhecido como núcleo espinhal do bulbocavernoso) localizado no corno ventral em níveis lombossacrais, que inerva os músculos estriados associados ao pênis. No cérebro, os núcleos do diencéfalo provavelmente se conectam com os níveis da medula espinhal que medeiam as ereções penianas reflexivas, bem como com vários outros locais do cérebro que sugerem sua função na integração de informações neurais ascendentes e descendentes. A medula espinhal medeia os loops reflexivos neurais entre os aferentes penianos e os eferentes autônomos e somáticos necessários para as respostas eréteis reflexivas. A neuroquímica central que medeia os comportamentos sexuais inclui diversos agentes, estabelecidos por meio de vários estudos morfológicos e farmacológicos em animais. Existem papéis putativos para monoaminas (dopamina, norepinefrina e 5-hidroxitripatmina), aminoácidos descarboxilados, neuropeptídeos (oxitocina, prolactina, adrenocorticotropina, opioides) e moléculas gasosas.
Mecanismos Periféricos
A neurorregulação da ereção peniana perifericamente requer a coordenação das vias neurais parassimpáticas, simpáticas e somatossensoriais (Burnett, 2000). Essas vias descrevem projeções eferentes e aferentes. A projeção eferente relevante para a ereção peniana refere-se às divisões simpática toracolombar (T10-L2) e parassimpática sacral (S2-S4) do sistema nervoso autônomo e ao sistema nervoso somático sacral (S2-S4). O input autonômico é representado principalmente pelos nervos cavernosos, originários do plexo hipogástrico inferior, e o input somático é representado pelos nervos pudendos, que cursam a partir do plexo sacro. A projeção aferente relevante para a ereção peniana envolve a inervação sacral (S2-S4) e é representada pelos nervos dorsais do pênis, ramos sensoriais dos nervos pudendos.
Em conjunto, essas vias neurais regulam a seqüência de influxo sanguíneo e ingurgitamento do pênis e também coordenam a atividade dos músculos estriados associados ao pênis, que se contraem para aumentar a rigidez peniana. Os locais efetores de ação dentro do pênis são os componentes do músculo liso vascular, a vasculatura que alimenta o pênis, e as trabéculas que compreendem o tecido erétil do pênis (Burnett, 2000). Esses componentes respondem ao estímulo neuronal apropriado, gerando um grau de tônus muscular liso vascular que influencia o estado de ereção do pênis. Durante a tumescência peniana e a ereção, a vasculatura vasilatada do pênis e o tecido trabecular ficam relaxados. Durante o estado tônico de flacidez, a vasculatura peniana é vasoconstruída e o tecido trabecular é contraído. Os conceitos atuais apóiam o papel predominante do óxido nítrico, uma molécula mensageira gasosa, como o principal mediador da ereção peniana servindo tanto como um neurotransmissor quanto um efetor endotelial (Burnett, 2002), embora outros neurotransmissores influenciem a neurorregulação da ereção peniana . A facilitação de mecanismos de neurotransmissores proerectile e inibição de mecanismos de neurotransmitter antierectile estão juntos envolvidos em produzir ereção peniana máxima.
Regulamento androgênico
O conceito de neurônios sensíveis a esteróides e vias regulatórias neuronais está bem estabelecido no sistema nervoso central. A principal área de estudo refere-se ao dimorfismo sexual, que associa as influências hormonais às regiões do cérebro que governam os comportamentos masculinos ou femininos. Andrógenos e estrogênios exercem efeitos através de regiões que expressam receptores de esteróides que regulam diversas propriedades neuronais durante a maturação e ao longo da idade adulta. Essas regiões estão representadas em todo o sistema nervoso sem concentração em uma única estrutura ou centro neuronal.
Provavelmente, o sistema neuromuscular dimórfico sexual melhor caracterizado em mamíferos envolve o núcleo espinhal do músculo bulbocavernoso (SNB). Este núcleo descreve um grupo de motoneurónios na medula espinhal lombar inferior que inervam os músculos isquiocavernoso estriado, bulbocavernoso e elevador do ânus ligados ao pénis. O rato serviu como um modelo animal primário para investigar este núcleo, localizado na porção dorso-medial do corno anterior nos segmentos lombares 5 e 6 nesta espécie. Ratos machos possuem pelo menos 3 vezes mais neurônios que as fêmeas, e esses motoneurônios têm o dobro do tamanho nos machos em comparação com as fêmeas (Breedlove e Arnold, 1980). Embora ratos machos e fêmeas possuam células SNB que fazem sinapse sobre os músculos bulbocavernosus antes do nascimento, os músculos e seus respectivos motoneurônios normalmente degeneram logo após o nascimento em ratas (Breedlove e Arnold, 1983). Este processo de desenvolvimento estabelece as diferenças sexuais entre os sexos nos motoneurônios SNB e nas fibras musculares alvo. Várias linhas de evidência envolvendo exposição hormonal e retirada perinatal em ratos geneticamente masculinos e femininos, resultando em alterações morfológicas distintas, reforçaram essas observações (para revisão adicional, ver Cooke et al, 1998).
Tais evidências experimentais indicam fortemente que os andrógenos afetam a mediação dos reflexos penianos associados ao BNS. Qual é o mecanismo para tal regulamentação? Estudos de desenvolvimento favorecem a hipótese de que os motoneurônios SNB preservados sob a influência de androgênios poupam os músculos-alvo, resultando na preservação de toda a inervação relacionada (Breedlove e Arnold, 1983). Acredita-se que os fatores neurotróficos sejam regulados ou sensibilizados pelos andrógenos para manter os músculos e seus motoneurônios associados (Forger et al, 1995; Al-Shamma e Arnold, 1997). Acredita-se também que uma influência androgênica exerça um papel de manutenção na idade adulta (Rand e Breedlove, 1995; Nanasaki e Sakuma, 2000). A base para os efeitos tróficos na idade adulta relaciona-se não apenas com o suporte androgênico dos músculos estriados associados ao pênis. Neste nível de maturação, os motoneurônios SNB também se desenvolveram para expressar receptores androgênicos de tal forma que eles reagem diretamente à exposição ao androgênio para manter o tamanho do somata (Freeman et al, 1996).
Talvez o centro neural mais dimorfo sexualmente estudado seja o MPOA, com informações extraídas de várias espécies, incluindo humanos. Dentro desse núcleo, um grupo de neurônios sexualmente dimórficos foi identificado em várias espécies, e em ratos eles são tanto quanto 5 vezes maiores em machos do que em fêmeas (Gorski et al, 1980). A citoarquitetura desses neurônios também é divergente entre gêneros em roedores, no que diz respeito a campos e conexões sinápticas (Raisman e Field, 1973). Estudos de ligação ao receptor têm sítios esteróides localizados para esses neurônios específicos, com uma maior concentração de sítios nucleares de ligação ao receptor de estrogênio em ratas do que em ratos machos e uma extensão maior de sítios de ligação ao receptor de androgênio em ratos machos (Jacobson et al, 1987). No entanto, a função deste centro neural sexualmente dimórfico em mamíferos permanece incerta, com dados equivocados, mesmo em nível de roedores: após a lesão na área, não há alterações nos comportamentos copulatórios em ratos, enquanto uma diminuição desses comportamentos resulta em gerbilos ( Cooke et al, 1998).
A regulação androgênica dos neurônios sexualmente dimórficos do MPOA adere às hipóteses organizacionais (de desenvolvimento) e de aromatização nos estudos do rato. A influência humoral na neurogênese e crescimento neuronal na vida fetal e pós-natal precoce implica efeitos de desenvolvimento (Gorski et al, 1980). Alterações na exposição a esteróides gonadais na idade adulta não afetam a morfologia desse núcleo (Gorski et al, 1980). No entanto, a reposição de testosterona a longo prazo em ratos idosos mostrou preservar o comportamento de montagem e também a atividade dopaminérgica no MPOA (Sato et al, 1998), implicando que a exposição androgênica pelo menos sustentada pode exercer efeitos na idade adulta além do nível morfológico . Curiosamente, o tratamento com estrogênio provoca de forma mais eficaz a maturação normal dessa população de neurônios do que o tratamento com androgênio em ratos, indicando que os metabólitos aromatizados do andrógeno suficientemente masculinizam esses neurônios (Dohler et al, 1984).
Outros núcleos centrais sexualmente dimórficos também foram descritos principalmente ao longo de bases morfológicas e principalmente em espécies de roedores. Estes incluem o sistema límbico olfatório (amígdala medial, núcleo do leito da estria terminal, área pré-óptica), hipocampo e vários núcleos hipotalâmicos.
A associação de andrógenos e a função dos neurônios autonômicos periféricos só recentemente vêm sendo estudados. Receptores androgênicos e sensibilidade androgênica foram demonstrados para neurônios pré-ganglionares lombossacrais, neurônios pós-ganglionares simpáticos e parassimpáticos e neurônios pós-ganglionares sensoriais (Schirar et al, 1997b). Um grande interesse tem sido dado às células ganglionares autônomas do gânglio pélvico, que compreende uma mistura de neurônios simpáticos e parassimpáticos. Em ratos, os neurônios simpáticos mudam de tamanho mais acentuadamente após a administração de castração ou testosterona (Keast e Saunders, 1998). Em paralelo com esta observação, a exposição à testosterona está diretamente relacionada à capacitância da membrana dos neurônios simpáticos nos gânglios pélvicos de ratos (Kanjhan et al, 2003). Embora evidências sugiram que os andrógenos influenciam principalmente o crescimento e tamanho do corpo celular neuronal, evidências adicionais apontam para seu efeito nos canais iônicos e nas vias do segundo mensageiro associadas aos neurônios do gânglio pélvico. Por exemplo, em ratos, a castração resulta em um conteúdo neuroquímico esgotado de óxido nítrico sintase, que gera óxido nítrico neuronalmente, enquanto a reposição de testosterona após a castração restaura esse nível neuroquímico (Schirar et al, 1997a). Efeitos semelhantes foram demonstrados para terminações pós-ganglionares do nervo cavernoso e dorsal no pênis de rato (Giuliano et al, 1993; Baba et al, 2000).
Relevância Humana
Várias linhas de evidências experimentais estabelecem o papel principal dos hormônios esteróides na diferenciação sexual de sistemas neurais em animais. Além das evidências morfológicas, até que ponto os centros neurais dimórficos sexualmente exercem efeitos funcionais em humanos? Uma questão definitiva nesta questão é que é difícil distinguir no cérebro humano adulto se os esteróides gonadais circulantes são responsáveis por um dimorfismo sexual não relacionado à ação esteróide fetal precoce. Além disso, diferenças estruturais sexualmente dimórficas podem ser explicadas com base na experiência humana, seja durante o desenvolvimento ou na vida adulta, novamente sem relação com a ação esteróide fetal. A resolução dessas dificuldades poderia ser alcançada se os dimorfismos sexuais fossem óbvios no nascimento, embora existam exemplos limitados para apoiar essa afirmação. A preocupação de que o peso do cérebro humano é maior nos homens, por exemplo, poderia estar associada a um efeito dos andrógenos na liberação e na ação de outros fatores, como o hormônio do crescimento, que não a ação direta dos esteróides. É concebível que muitas das diferenças sexualmente dimórficas em humanos possam de fato resultar da exposição ao androgênio em algum momento significativo no período pós-natal. Evidências em humanos são totalmente inconclusivas para mostrar se a exposição a hormônios fetais determina comportamentos sexualmente dimórficos. Não há evidências que apoiem a hipótese da aromatização em humanos, e o exemplo do indivíduo XY insensível ao androgênio, que não exibe comportamentos masculinos apesar do exterior feminino, certamente argumentaria contra essa hipótese. Assim, a prova definitiva de que os esteróides que atuam precocemente no desenvolvimento masculinizam diretamente o cérebro humano permanece em falta.
Assim, com base na evidência experimental sobre este assunto, determinações sobre o controle androgênico sobre a neurorregulação da ereção humana devem ser restringidas. Por outro lado, como é clinicamente aparente que os andrógenos influenciam os comportamentos sexuais masculinos, permanece um interesse óbvio em explorar como e onde os hormônios esteróides regulam o cérebro humano adulto. A evidência a favor dos efeitos androgênicos na neurorregulação da ereção em humanos é fornecida por dados clínicos que mostram a importância dos andrógenos nas ereções medidas durante o teste de tumescência peniana noturna no laboratório do sono (Cunningham et al, 1990). O entendimento atual é que as ereções relacionadas ao sono envolvem a ativação de influências regulatórias supraespinhais que operam durante o sono de movimento rápido dos olhos (Lue, 2002). A preservação de ereções relacionadas ao sono em maior grau em homens com eugonadismo do que em homens com hipogonadismo sugere fortemente uma modulação androgênica desse mecanismo. No entanto, outras manifestações da neurofisiologia da ereção, como respostas à estimulação sexual visual ou estimulação por parceiro sexual, podem não funcionar sob esse controle androgênico óbvio. De fato, homens com hipogonadismo podem atingir ereções para permitir atividade sexual, e homens com eugonadismo podem ter dificuldade em alcançar ereções para realizarem atividades sexuais. Uma série de fatores regulatórios certamente pode estar envolvida nessas várias circunstâncias e exercer papéis predominantes, independentemente do grau de suporte androgênico.
Al-Shamma HA, Arnold AP. O fator neurotrófico derivado do cérebro regula a expressão de receptores androgênicos em motoneurônios perineais. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1997; 94: 1521-1526. [Resumo / Free Full Text]
Baba K, Yajima M, Carrier S, Akkus E, Reman J, Nunes L., Lue TF, Iwamoto T. Efeito da testosterona no número de fibras nervosas coradas com NADPH diaforase no corpo cavernoso do rato e no nervo dorsal. Urologia. 2000; 56: 533-538. [Medline]
Breedlove SM, Arnold AP. Acumulação hormonal em um núcleo motor sexualmente dimórfico da medula espinhal de rato. Ciência. 1980; 210: 564-566. [Resumo / Free Full Text]
Breedlove SM, Arnold AP. Controle hormonal de um sistema neuromuscular em desenvolvimento. II. Períodos sensíveis para a masculinização induzida por andrógenos do núcleo espinhal de ratos do bulbocavernoso. J Neurosci. 1983; 3: 424-432. [Resumo]
Burnett AL. Neurofisiologia da função erétil e disfunção. Em: Hellstrom W, ed. Manual de Disfunção Sexual. Lawrence, Kan: Allen Press Inc; 2000: 12-17.
Burnett AL. Regulação do óxido nítrico da ereção peniana: biologia e implicações terapêuticas. J Androl. 2002; 23: S20-S26. [Texto Completo]
Cooke B, CD de Hegstrom, Villeneuve LS, Breedlove SM. Diferenciação sexual do cérebro dos vertebrados: princípios e mecanismos. Neuroendocrinol Frente. 1998; 19: 323-362. [Medline]
Cunningham GR, M Hirshkowitz, Korenman SG, Karacan I. terapia de reposição de testosterona e ereções relacionadas ao sono em homens com hipogonadismo. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 792-797. [Resumo / Free Full Text]
Dohler KD, SS Srivastava, Shryne JE, Jarzab B, Sipos A, RA Gorski. A diferenciação do núcleo sexualmente dimórfico na área pré-óptica do cérebro de rato é inibida pelo tratamento pós-natal com um antagonista de estrogénio. Neuroendocrinologia. 1984; 38: 297-301. [Medline]
Forger NG, Wong V e Breedlove SM. O fator neurotrófico ciliar interrompe a degeneração dos músculos e motoneurônios em ratos insensíveis a andrógenos. J Neurobiol. 1995; 28: 354-362. [Medline]
Freeman LM, Watson NV, Breedlove SM. O andrógeno poupa os motoneurônios insensíveis a andrógenos da apoptose no núcleo espinal do bulbocavernoso em ratos. Horm Behav. 1996; 30: 424-433. [Medline]
Giuliano F, O Rampin, Schirar A, Jardin A, Rousseau JP. Controle autonômico da ereção peniana: modulação por testosterona no rato. J Neuroendocrinol. 1993; 5: 677-683. [Medline]
Gorski RA, Harlan RE, CD de Jacobson, Shryne JE, Southam AM. Evidência da existência de um núcleo sexualmente dimórfico na área pré-óptica do rato. J Comp Neurol. 1980; 193: 529-539. [Medline]
CD de Jacobson, Arnold AP, Gorski RA. Autoradiografia de esteróides do núcleo sexualmente dimórfico da área pré-óptica. Cérebro Res. 1987; 414: 349-356. [Medline]
Kanjhan R, Osborne PB, M Ouyang, Keast JR. Alterações maturacionais pós-natais em células ganglionares autonômicas pélvicas de ratos: uma mistura de efeitos dependentes de esteróides e independentes. J Neurophysiol. 2003; 89: 315-323. [Resumo / Free Full Text]
Keast JR, Saunders RJ. A testosterona tem efeitos potentes e seletivos na morfologia dos neurônios autonômicos pélvicos que controlam a bexiga, o intestino grosso e os órgãos reprodutivos internos do rato macho. Neurociência. 1998; 85: 543-556. [Medline]
Lue TF. Fisiologia da ereção peniana e fisiopatologia da disfunção erétil e priapismo. In: Retik AB, Vaughn ED Jr, Wein AJ, eds. Urologia de Campbell. Filadélfia, Pa: WB Saunders; 2002: 1591-1618.
Nanasaki Y, Sakuma Y. Musculatura perineal e sua inervação por motoneurônios da coluna vertebral no coelho macho: efeitos da testosterona. J Nippon Med Sch. 2000; 67: 164-171. [Medline]
Raisman G, PM do campo. Dimorfismo sexual no neuropil da área pré-óptica do rato e sua dependência de andrógeno neonatal. Cérebro Res. 1973; 54: 1-29. [Medline]
Rand MN, Breedlove SM. O andrógeno altera os mandris dendríticos dos motoneurônios SNB atuando sobre os músculos alvo. J Neurocsi. 1995; 15: 4408-4416. [Resumo]
Sato Y, Shibuya A, Adachi H, Kato R, Horita H, Tsukamoto T. Restauração do comportamento sexual e neurotransmissão dopaminérgica por reposição prolongada de testosterona exógena em ratos machos idosos. J Urol. 1998; 160: 1572-1575. [Medline]
Schirar A, Bonnefond C, Meusnier C, Devinoy E. Os Androgens modulam a expressão do ácido ribonucleico mensageiro da sintase do óxido nítrico nos neurônios do gânglio pélvico principal no rato. Endocrinologia. 1997a; 138: 3093-3102. [Resumo / Free Full Text]
Schirar A, Chang C, Rousseau JP. Localização do receptor de andrógeno em neurônios contendo o óxido nítrico sintase e peptídeo intestinal vasoativo do principal gânglio pélvico que inerva o pênis de rato. J Neuroendocrinol. 1997b; 9: 141-150. [Medline]