Farmacologia da ereção peniana (2001)

  1. K.-E. Andersson1

+ Afiliações de autor


  1. Departamento de Farmacologia Clínica, Hospital Universitário de Lund, Lund, Suécia
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Sumário

A ereção é basicamente um reflexo da coluna vertebral que pode ser iniciado pelo recrutamento de aferentes penianos, mas também por estímulos visuais, olfativos e imaginários. O reflexo envolve eferentes autonômicos e somáticos e é modulado por influências supraespinhais. Vários transmissores centrais envolvidos no controle erétil foram identificados. Dopamina, acetilcolina, óxido nítrico (NO) e peptídeos, como a ocitocina e o hormônio estimulante adrenocorticotrópico / α-melanócito, parecem ter um papel facilitatório, enquanto a serotonina pode ser tanto facilitatória quanto inibitória, e as encefalinas são inibitórias. Perifericamente, o equilíbrio entre fatores contratuais e relaxantes controla o grau de contração da musculatura lisa dos corpos cavernosos e determina o estado funcional do pênis. A noradrenalina contrai tanto o corpo cavernoso como os vasos penianos através da estimulação de α1-adrenoceptores. O NO neurogênico é considerado o fator mais importante para o relaxamento dos vasos penianos e do corpo cavernoso. O papel de outros mediadores liberados pelos nervos ou pelo endotélio não foi definitivamente estabelecido. A disfunção erétil (DE) pode ser causada pela incapacidade de relaxamento dos músculos lisos do pênis. Essa incapacidade pode ter várias causas. No entanto, pacientes com disfunção erétil respondem bem aos tratamentos farmacológicos atualmente disponíveis. As drogas usadas são capazes de substituir, parcial ou completamente, os mecanismos endógenos que controlam a ereção peniana. A maioria das drogas tem ação direta no tecido peniano, facilitando o relaxamento do músculo liso do pênis, incluindo a prostaglandina E.1, Doadores de NO, inibidores de fosfodiesterase e antagonistas de α-adrenérgico. Os receptores de dopamina nos centros nervoso central que participam da iniciação da ereção foram alvos para o tratamento da DE. A apomorfina, administrada por via sublingual, é a primeira dessas drogas


4. Prostanóides

O tecido do corpo cavernoso humano tem a capacidade de sintetizar vários prostanoides e também tem a capacidade de metabolizá-los localmente (Miller e Morgan, 1994; Andersson e Wagner, 1995; Porst, 1996; Minhas e outros, 2000). A produção de prostanoides pode ser modulada pela tensão de oxigênio e suprimida pela hipóxia (Daley et al., 1996a,b). Correspondente aos cinco metabolitos prostanoides ativos primários: PGD2PGE2, PGF2α, IGP2e tromboxano A2Existem cinco grupos principais de receptores que medeiam os seus efeitos, nomeadamente os receptores DP, EP, FP, IP e TP. Os ADNc que codificam representantes de cada um destes grupos de receptores foram clonados, incluindo vários subtipos de receptores EP, que são expressos no corpo cavernoso humano (Moreland e outros, 1999b). Os receptores prostanoides são acoplados à proteína G com diferentes sistemas de transdução (Coleman et al., 1994; Pierce e outros, 1995;Narumiya e outros, 1999).

O papel dos diferentes receptores de prostanoides na fisiologia peniana ainda está longe de ser estabelecido (Khan et al., 1999). Prostanóides podem estar envolvidos na contração dos tecidos eréteis via PGF2α e tromboxano A2estimulando receptores de tromboxano e FP e iniciando o turnover de fosfoinositídeos, bem como em relaxamento via PGE1 e PGE2, estimulando os receptores EP (EP2 / EP4) e iniciando um aumento na concentração intracelular de cAMP. PGE1O relaxamento induzido do músculo liso corporal humano também foi sugerido como relacionado à ativação de KCa canais, resultando em hiperpolarização (Lee et al., 1999b). Escrig et al. (1999) descobriu que repetidos PGE1 o tratamento aumenta as respostas eréteis à estimulação nervosa no pênis de rato, regulando positivamente as isoformas de NOS constitutivas.

Os prostanóides também podem estar envolvidos na inibição da agregação plaquetária e da adesão de células brancas, e dados recentes sugerem que os prostanóides e o fator de crescimento transformador-β1(TGF-β1) pode ter um papel na modulação da síntese de colágeno e na regulação da fibrose do corpo cavernoso (Moreland e outros, 1995).

Palmer et al. (1994) descobriram que a forskolina, que estimula diretamente a adenilato ciclase, era um potente estimulante da formação de AMPc intracelular em células de músculo liso corporais humanas em cultura. As doses limiares de forskolina foram encontradas para aumentar significativamente a produção de cAMP por PGE1, que sugeriu um possível efeito sinérgico. Traish et al. (1997a) confirmou este efeito sinérgico de forskolin e PGE1 em células humanas de corpo cavernoso em cultura. Eles também demonstraram que o aumento da geração de cAMP induzida por forskolina pela PGE1e PGE0 foi mediada por receptores EP e atribuível a interações nos níveis de adenilil ciclase e proteína G. Forskolin e PGE1 induziram aumentos dependentes da concentração na magnitude e duração da pressão intracorporal em cães sem efeitos sistêmicos (Cahn et al., 1996). Mulhall et al. (1997) injetou forskolina intracavernamente a pacientes com disfunção erétil que não responderam à terapia padrão de injeção e encontraram melhora da ereção em 61% dos casos. Estes resultados sugerem que é possível aumentar os efeitos corporais relaxantes da PGE1, e possivelmente outros vasodilatadores, por forskolina e análogos (Laurenza e outros, 1992), e não se pode excluir que isso possa fornecer novas estratégias para o tratamento farmacológico da DE. Outra maneira de melhorar os efeitos da PGE1 pode ser a combinação com antagonistas α-AR, como a doxazosina (Kaplan et al., 1998).

5. ATP e adenosina.

Foi demonstrado que o ATP e outras purinas diminuem a tensão basal e a tensão estimulada pela fenilefrina em preparações isoladas de corpos cavernosos de coelhos (Tong et al., 1992; Wu et al., 1993). Foi sugerido que o ATP é um transmissor NANC nos corpos cavernosos, e que a transmissão purinérgica pode ser um componente importante envolvido na iniciação e manutenção da ereção peniana (Tong et al., 1992). No entanto, nenhuma das purinas testadas facilitou ou inibiu a resposta do músculo liso corporal à estimulação do campo elétrico e, portanto, seu papel pode estar na modulação da ereção e não como neurotransmissores (Wu et al., 1993). O ATP injetado intracavernamente em cães foi encontrado para produzir aumentos na pressão e ereção intracavernosa (Takahashi et al., 1992a). Este efeito, que não foi afetado pela atropina e hexametônio, pode ser obtido sem alterações na pressão arterial sistêmica. Além disso, a adenosina produziu ereção completa na administração intracavernosa (Takahashi et al., 1992b).

A atividade relaxante do ATP pode ser mediada pela sua interação com os receptores de ATP, ou pela adenosina gerada pela degradação do ATP mediada pela endonucleotidase. Sugeriu-se que a adenosina atuasse através da estimulação de receptores pertencentes à2a subtipo (Mantelli et al., 1995). Filippi et al. (1999) descobriram que o ATP atuou como um agente relaxante potente e independente do NO do corpo cavernoso humano e do coelho. Eles também mostraram que o efeito do ATP foi parcialmente atribuível à degradação metabólica do ATP à adenosina, mas também foi devido a uma estimulação direta dos receptores P2, aparentemente diferente dos subtipos clássicos do receptor P2Y e P2X.Shalev et al. (1999) mostraram que as tiras cavernosas corporais humanas podem ser relaxadas pela estimulação dos purinoceptores P2Y pela liberação de NO. Esse relaxamento foi mediado por um mecanismo dependente do endotélio. Eles sugeriram que as purinas podem estar implicadas na ereção fisiológica no homem. No entanto, os papéis do ATP ou da adenosina nos mecanismos fisiológicos da ereção ainda precisam ser estabelecidos.

6. Outros agentes

uma. Péptido relacionado com o gene da adrenomedulina e da calcitonina.

A adrenomedulina, que tem sido sugerida como uma pressão arterial sistêmica reguladora de hormônios circulantes, consiste em aminoácidos 52 e tem semelhanças estruturais com o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) (Kitamura et al., 1993). Injetada intracavernamente em gatos, a adrenomedulina causou aumentos na pressão intracavernosa e no comprimento peniano (Champion e outros, 1997a-c). Como as respostas eréteis à adrenomedulina ou ao CGRP não foram afetadas pela inibição da NO sintase com l-NAME ou por KATP inibição de canal com glibenclamida, foi sugerido que NO ou KATP canais não estavam envolvidos na resposta. As respostas ao CGRP foram reduzidas pelo CGRP (8-37), antagonista do CGRP, em doses sem efeitos sobre a resposta da adrenomedulina, sugerindo que os peptídeos atuavam em diferentes receptores. A adrenomedulina e a CGRP reduziram a pressão arterial nas doses mais altas utilizadas. O CGRP pode ser útil no tratamento da DE (Stief et al., 1990). No entanto, se a adrenomedulina pode ou não ser usada ou se tem alguma vantagem sobre o CGRP, ainda precisa ser estabelecida. Um fator limitante para ambos os agentes é que eles devem ser injetados intracavernamente.

b. Nociceptina

A nociceptina é um peptídeo aminoácido 17 que compartilha homologia estrutural com a família de peptídeos dinorfina. Difere de outros peptídeos opióides por não ter o NH2-terminal, que é essencial para a atividade em receptores μ, δ e κ opioides (Henderson e McKnight, 1997; Calo e outros, 2000). A droga é um ligante endógeno para o receptor opióide órfão que foi identificado em várias espécies: o clone humano é chamado ORL1. Sua função não é estabelecida; pode estar envolvido em hiperalgesia ou analgesia (Henderson e McKnight, 1997).

Champion et al. (1997a) compararam as respostas erécteis à nociceptina administrada por via intracavitária com as de uma combinação tripla de fármacos, VIP, adrenomedulina e um dador de NO em gatos. A nociceptina em doses de 0.3 para 3 nM provocou aumentos relacionados com a dose na pressão intracavernosa e comprimento peniano comparável com o da combinação tripla de fármacos, mas a duração da resposta foi menor. Se a nociceptina está envolvida em mecanismos eréteis e se o receptor ORL1 pode ser um alvo para drogas que melhoram a função erétil, ainda precisa ser estabelecido.

C. Transmissão de Impulso

1. Eletrofisiologia.

Embora uma variedade de canais iônicos tenha sido identificada nas células do músculo liso cavernoso (Christ et al., 1993; Noack e Noack, 1997; Cristo, 2000), houve poucas investigações eletrofisiológicas de preparações de músculo liso corporal inteiro. No entanto, a atividade elétrica do corpo cavernoso humano in vivo, como revelado por estudos eletromiográficos, é bem sincronizada, e as células musculares lisas se comportam como um sincício funcional (Andersson e Wagner, 1995). Na parte proximal do corpo esponjoso do rato (bulbo peniano), Hashitani (2000) demonstrou potenciais de ação espontânea na camada muscular interna. Por outro lado, nenhum potencial de ação pode ser detectado por investigação eletrofisiológica de células musculares lisas de cavernoso humano em cultura (Christ et al., 1993). Se isso for válido para as células in vivo, ele exige um mecanismo alternativo para a propagação de impulsos. Tal mecanismo pode ser fornecido por junções comunicantes.

2. Junções de lacuna.

Como sublinhado por Cristo (2000), a transdução de sinal no músculo liso corporal é mais um evento de rede do que a simples ativação de uma cascata fisiológica ou via em miócitos individuais. As junções de folga podem contribuir para a modulação do tônus ​​do músculo liso corporal e, assim, a capacidade erétil e a comunicação intercelular através de junções comunicantes podem fornecer aos corpora um “fator de segurança” significativo ou capacidade de plasticidade / adaptabilidade das respostas eréteis.

As junções de folga constituem uma família de genes do canal iônico no músculo liso corporal. As unidades formadoras de poros são formadas por hexâmeros de conexina. O Connexin43 é a proteína de junções comunicantes predominante encontrada nos miócitosCampos de Carvalho e outros, 1993; Moreno e outros, 1993; Cristo, 1995; Brink e outros, 1996; Christ et al., 1996; Serels e outros, 1998; Cristo e Brink, 1999). As junções de folga representam agregados de canais intercelulares onde cada canal é formado pela união, através do espaço extracelular de dois hemicanais ou conexões, um contribuído por cada célula de um par adjacente. Jangadas desses canais individuais (isto é, centenas a milhares) alinhadas em membranas celulares adjacentes formam a base estrutural para as placas de junções de hiato que são freqüentemente, mas nem sempre, observadas entre miócitos de músculo liso. O correlato funcional dessas estruturas é que as células musculares lisas corporais funcionam como uma rede (Cristo, 2000).

3. Coordenação de Sinal.

A coordenação da atividade entre as células musculares lisas corporais é um pré-requisito importante para a função erétil normal. O sistema nervoso autônomo desempenha um papel importante nesse processo, fornecendo uma entrada neural heterogênea ao pênis. A densidade, a distribuição e os papéis das várias vias neuroefeitorais não são completamente compreendidos e, de fato, podem variar significativamente entre os indivíduos, assim como ao longo do tempo dentro do mesmo indivíduo. Por exemplo, a atividade das várias partes do sistema nervoso autônomo difere dramaticamente durante a ereção, detumescência e flacidez (Becker e outros, 2000c). Como tal, é cada vez mais claro que o papel do sistema nervoso autônomo na função peniana normal deve ser coordenado com o fenótipo e a atividade dos miócitos corporais e arteriais constituintes. Ou seja, a taxa de disparo do sistema nervoso autônomo, a excitabilidade dos miócitos e os processos de transdução de sinal e a extensão da comunicação célula-célula entre as células do músculo liso corporal devem ser cuidadosamente integradas para garantir a função erétil normal.

Tal mecanismo integrativo para a coordenação de respostas teciduais foi sugerido (Christ et al., 1993, 1997; Cristo, 1997) e referida como a “Tríade do Tecido Sincicial”. Os princípios que governam a coordenação das respostas do músculo liso corporal existem em três níveis: o sinal, ativação direta de uma fração das células do músculo liso corporal pelos primeiros mensageiros; isto é, neurotransmissores, neurohumores ou hormônios, etc .; 1) disseminação de sinal, propagação de corrente eletrotônica e difusão intercelular de moléculas / íons de segundo mensageiro relevantes via junções comunicantes; e 2) transdução de sinal, transdução de sinal intracelular em células de músculo liso corporais mediada pela ativação de proteínas G do transdutor, isto é, segundo e terceiro mensageiros, etc.Christ et al., 1993; Cristo, 1997).

D. Acoplamento de Excitação-Contração

1. Distribuição Iônica.

A distribuição de íons através da membrana celular do músculo liso corporal é fundamental para o entendimento da função do canal iônico. Em conjunto com o potencial de membrana em repouso da célula do músculo liso corporal, esta distribuição determina a direção do fluxo de íons durante a abertura de qualquer canal iônico. Estes gradientes iônicos são mantidos por uma série de bombas iônicas ativas e cotransportadores e são absolutamente críticos para o funcionamento normal da célula do músculo liso corporal.

2. K+ Canais

Pelo menos quatro K distintos+ correntes foram descritas no músculo liso corporal humano (Cristo, 2000): 1) um maxi-K sensível ao cálcio (isto é, KCacanal; 2) um canal K metabolicamente regulado (isto é, KATP); 3) um canal K retificador atrasado (ou seja, KDR); e 4) uma corrente K do tipo "A". O KCa canal e o KATP canal (ver Baukrowitz e Fakler, 2000) são os mais bem caracterizados e provavelmente os mais relevantes fisiologicamente.

A distribuição de K+ através da membrana da célula do músculo liso corporal assegura que a abertura dos canais de potássio levará ao efluxo de K+ da célula muscular lisa, abaixo do seu gradiente eletroquímico. O movimento de carga positiva para fora da célula resulta em hiperpolarização e um efeito inibitório sobre o Ca transmembrana2+ fluxo através de canais de cálcio dependentes de voltagem.

uma. O KCa Canal.

O canal K sensível ao cálcio foi bem caracterizado em músculo liso corporal humano e de rato (Wang et al., 2000). KCa O mRNA e a proteína do canal foram detectados em ambos os tecidos humanos humanos recém-isolados e cultivadas células musculares lisas (Christ et al., 1999). Consistente com tais observações, a condutância de canal único (≈180 pS), as correntes de saída de células inteiras e a sensibilidade de tensão e cálcio do KCa Os canais são notavelmente similares quando se comparam os dados coletados com técnicas de patch-clamp em miócitos de músculo liso corporal recém-isolados versus experimentos similares em células musculares lisas de curto prazo cultivadas em explantes Fan et al., 1995; Lee et al., 1999a,b).

O KCa O canal parece ser um importante ponto de convergência na modulação do grau de contração do músculo liso corporal. A actividade deste canal é aumentada após activação celular da via do cAMP por 8-Br-cAMP ou PGE1 (Lee et al., 1999a) ou via cGMP por 8-Br-cGMP (Wang et al., 2000). Parece claro que as duas vias de mensageiros endógenos mais relevantes fisiologicamente atuam para modular o tônus ​​do músculo liso corporal (isto é, provocar o relaxamento), pelo menos em parte, via ativação do KCa subtipo de canal. A hiperpolarização resultante, por sua vez, é acoplada à diminuição do fluxo de cálcio transmembrana através dos canais de cálcio dependentes de voltagem do tipo L (ver abaixo) e, em última análise, ao relaxamento do músculo liso.

b. O KATP Canal.

Western blots em tiras de tecido isoladas e imunocitoquímica de células musculares lisas corporais cultivadas, utilizando anticorpos para o KATPcanal, documentaram a presença do KATPproteína do canal (Christ et al., 1999). Consistente com estas observações, vários estudos documentaram que os moduladores do canal K, putativos ativadores do KATPo subtipo de canal, elicia um relaxamento dependente da concentração do músculo liso de um músculo humano isolado (Andersson e Wagner, 1995). Experiências recentes em células de músculo liso corporais isoladas de fresco documentaram a presença de dois K distintos sensíveis ao ATP.+ correntes de células musculares lisas corporais humanas recém-dissociadas e recém-dissociadas (Lee et al., 1999a). Consistente com as observações no nível de um único canal, os estudos de clamp de células inteiras documentaram um aumento sensível à glibenclamida na célula inteira para fora.+ correntes na presença do modulador do canal K, levcromakalim (ver Lee et al., 1999a). Estes dados, desde os níveis moleculares, celulares e dos tecidos inteiros, documentam claramente a presença e relevância fisiológica do KATP subtipo (s) de canal para a modulação do tônus ​​do músculo liso corporal humano.

3. Canais de cálcio dependentes de tensão tipo-L.

A distribuição dos íons de cálcio através da membrana das células do músculo liso corporal assegura que a abertura dos canais de cálcio levará ao influxo de íons de cálcio para as células musculares lisas do corpo até o seu gradiente eletroquímico. O movimento de carga positiva na célula muscular lisa tem o efeito oposto do movimento de K+ fora da célula e, portanto, levará à despolarização. Vários estudos documentaram a importância do influxo contínuo de cálcio transmembrana através dos canais de cálcio voltagem-dependentes do tipo L para a contração sustentada do músculo liso corporal humano (Fovaeus et al., 1987; Christ et al., 1989, 1990, 1991, 1992a,b). Parece haver apenas um relatório publicado de Ca interior2+ correntes no músculo liso corporal usando métodos de patch clamp diretos (Noack e Noack, 1997). No entanto, muitos dos dados mecanicistas mais convincentes relativos ao papel dos canais de cálcio na modulação do tónus do músculo liso corporal humano foram estabelecidos utilizando microscopia de imagem digital de células de músculo liso corporais cultivadas com Fura-2. Estes estudos forneceram fortes evidências da presença e relevância fisiológica do fluxo de cálcio transmembrana através do canal de cálcio dependente de voltagem tipo L em resposta à ativação celular com ET-1 (ETA / Bsubtipo de receptor) e fenilefrina (α1subtipo de receptor -adrenérgico (Christ et al., 1992b; Zhao e Cristo, 1995; Staerman e outros, 1997).

4. Canais de Cloreto.

A contribuição dos canais / correntes de cloreto para a modulação do tônus ​​do músculo liso corporal humano é menos bem compreendida que a dos outros canais iônicos. Embora a análise rigorosa de Cl- canais é dificultada pela falta de bloqueadores de canal verdadeiramente seletivos, ainda há fortes evidências da presença de pelo menos dois subtipos de Cl- canais de miócitos corporais (Christ et al., 1993), um sensível ao cálcio e um sensível ao estiramento. O cloro sensível ao cálcio- O canal tem uma probabilidade aberta muito pequena, tornando a avaliação do seu potencial significado fisiológico uma tarefa difícil. O Cl sensível ao trecho- canal pode fornecer um importante servomecanismo para a manutenção do comprimento da célula do músculo liso corporal diante de gradientes hidrostáticos diferenciais, ou adicionalmente, durante as rápidas mudanças na pressão corporal que ocorrem durante as alterações no fluxo de sangue para e do pênis durante erecção e detumescência penianas normais (Fan et al., 1999).

5. Máquinas Contratáveis.

uma. Contração.

Alterações no Ca sarcoplasmático2+concentração, e assim no estado contrátil da célula muscular lisa, pode ocorrer com ou sem alterações no potencial de membrana (Somlyo e Somlyo, 1994; Stief et al., 1997). Potenciais de ação ou mudanças duradouras na membrana em repouso despolarizam o potencial da membrana, abrindo assim o Ca do tipo L controlado por voltagem2+ canais (Kuriyama et al., 1998). Assim, Ca2+ entra no sarcoplasma impulsionado pelo gradiente de concentração e desencadeia a contração. Alterações no potencial de membrana também podem ser induzidas por outros canais de membrana que não Ca2+ canais. Abertura de K+ canais (ver acima) podem produzir hiperpolarização da membrana celular. Esta hiperpolarização inativa os canais de cálcio do tipo L, resultando em uma diminuição da2+ influxo e subsequente relaxamento do músculo liso.

Os principais mecanismos envolvidos nas contrações do músculo liso, não associados a alterações no potencial de membrana, são a liberação de IP3 e a regulação do Ca2+ sensibilidade. Ambos os mecanismos podem ser importantes para a ativação do músculo liso corporal. No que diz respeito à cascata de fosfatidilinositol fisiologicamente importante, muitos agonistas1Os agonistas -AR, ACh, angiotensinas, vasopressina) ligam-se a receptores específicos ligados à membrana que são acoplados à fosfolipase C específica de fosfoinositídeo via proteínas de ligação a GTP. A fosfolipase C, em seguida, hidrolisa o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato para 1,2-diacilglicerol (isso ativa a proteína quinase C) e IP3. O IP solúvel em água3 liga-se ao seu receptor específico (Berridge e Irvine, 1984; Ferris e Snyder, 1992) na membrana do retículo sarcoplasmático (compartimento intracelular para Ca2+ armazenamento), abrindo assim este Ca2+ canal. Desde o Ca2+ concentração no retículo sarcoplasmático é de cerca de 1 mM, Ca2+ é então conduzido para dentro do sarcoplasma pelo gradiente de concentração, desencadeando a contração do músculo liso. Este aumento no Ca sarcoplasmático2+concentração pode ativar um Ca distinto2+canal de liberação do retículo sarcoplasmático (isto é, talvez o canal operado pelo receptor de rianodina), levando a um aumento adicional no2+ concentração do músculo sarcoplasma (Somlyo e Somlyo, 1994; Karaki et al., 1997).

Como no músculo estriado, a quantidade de Ca livre intracelular2+ é a chave para a regulação do tônus ​​muscular liso. No estado de repouso, o nível de Ca livre sarcoplasmático2+ equivale a cerca de ≈100 nM, enquanto que no fluido extracelular o nível de Ca2+ está no intervalo de 1.5 para 2 mM. Este gradiente 10,000-fold é mantido pela membrana celular Ca2+ bomba e o Na+/ Ca2+ permutador. Um aumento bastante modesto no nível de Ca sarcoplasmático livre2+ por um fator de 3 para 5 para 550 para 700 nM, em seguida, desencadeia a fosforilação da miosina (veja abaixo) e subsequente contração do músculo liso.

Na célula muscular lisa, Ca2+ liga-se à calmodulina, que contrasta com os músculos estriados, onde o Ca2+i liga-se à troponina proteica associada a filamentos finos (Chacko e Longhurst, 1994;Karaki et al., 1997). O complexo cálcio-calmodulina ativa a cinase da cadeia leve da miosina (MLCK) por associação com a subunidade catalítica da enzima. A MLCK ativa catalisa a fosforilação das subunidades reguladoras da cadeia leve da miosina (MLC20). MLC fosforilado20 ativa a ATPase da miosina, desencadeando assim o ciclo das cabeças de miosina (pontes cruzadas) ao longo dos filamentos de actina, resultando na contração do músculo liso. Uma diminuição no nível intracelular de Ca2+ induz uma dissociação do complexo MLCK de cálcio-calmodulina, resultando em desfosforilação do MLC20 pela fosfatase da cadeia leve da miosina e no relaxamento do músculo liso (Somlyo e Somlyo, 1994; Karaki et al., 1997). Um estado específico de longa duração de contração com frequência reduzida de ciclismo e baixo consumo de energia (ATP) é denominado estado de trava. O mecanismo deste estado de alta força e baixo consumo de energia não é conhecido.

No músculo liso do corpo cavernoso, que ao contrário da maioria dos músculos lisos, gasta a maior parte do tempo no estado contraído, foi encontrada uma composição global da isoforma da miosina intermediária entre a aorta e os músculos lisos da bexiga, que geralmente expressam características tônicas e fásicas. (Di Santo et al., 1998), respectivamente.

No músculo liso, a força / Ca2+ A relação é variável e depende em parte de mecanismos específicos de ativação. Por exemplo, os agonistas α-AR induzem uma força / Ca maior2+ relação do que um aumento induzido por despolarização (isto é, KCl) no Ca intracelular2+, sugerindo um efeito "sensibilizante de cálcio" dos agonistas. Além disso, demonstrou-se que em um Ca sarcoplasmático constante2+ nível, diminuição da força ("dessensibilização de cálcio") pode ser observada. O efeito dos agonistas sensibilizadores de cálcio é mediado por proteínas de ligação a GTP que geram proteína quinase C ou ácido araquidônico como segundos mensageiros (Karaki et al., 1997; Kuriyama et al., 1998). O principal mecanismo do Ca2+ A sensibilização da contração do músculo liso é através da inibição da fosfatase da miosina do músculo liso, aumentando assim o MLC20 phosphorylation pela atividade de nível basal de MLCK. A fosforilação da miosina resultante e subsequente contração do músculo liso ocorre, portanto, sem uma alteração no Ca sarcoplasmático.2+ concentração. Ca2+ A sensibilização pela via Rho-A / Rho-quinase contribui para a fase tônica da contração induzida por agonista no músculo liso, e uma ativação anormalmente aumentada da miosina por este mecanismo pode desempenhar um papel em certas doenças (Somlyo e Somlyo, 2000). Esta via Rho-A / Rho-quinase sensibilizadora de cálcio também pode desempenhar um papel sinérgico na vasoconstrição cavernosa para manter a flacidez peniana. Sabe-se que a Rho-cinase inibe a fosfatase da cadeia leve da miosina e a fosforila�o directa da cadeia leve da miosina, resultando no total num aumento l�uido na miosina activada e na promo�o da contrac�o celular. Embora a proteína Rho-quinase e o mRNA tenham sido detectados no tecido cavernoso, o papel da Rho-quinase na regulação do tônus ​​cavernoso é desconhecido. Utilizando o antagonista da Rho-quinase Y-27632, Chitaley et al. (2001) examinaram o papel da Rho-quinase no tom cavernoso, com base na hipótese de que o antagonismo da Rho-quinase resulta em aumento da pressão no corpo cavernoso, iniciando a resposta erétil independentemente do NO. Eles descobriram que o antagonismo à Rho-quinase estimulava a ereção peniana de ratos independentemente do NO e sugeriu que esse princípio poderia ser uma alternativa potencial para o tratamento da DE (Chitaley et al., 2001).

b. Relaxamento.

Como em outros músculos lisos, o relaxamento do músculo liso corporal é mediado pelos sistemas mensageiros de nucleotídeo cíclico intracelular / proteína quinase. Por meio de receptores específicos, por exemplo, β-ARs, os agonistas ativam a adenilil ciclase ligada à membrana, que gera AMPc. O cAMP então ativa a proteína quinase A (ou cAK) e, em um menor grau, a proteína quinase G (ou cGK). O fator natriurético atrial (FAN) atua por meio do GC ligado à membrana (Lucas et al. 2000), enquanto o NO estimula a forma solúvel do GC (ver acima); ambos geram o cGMP, que ativa o cGKI e, em menor grau, o cAK. O cGKI e o cAK ativados fosforilam o fosfolambam, uma proteína que normalmente inibe o Ca2+ bomba dentro da membrana do retículo sarcoplasmático. O CA2+ bomba é então ativada e, conseqüentemente, o nível de Ca citoplasmático livre2+é reduzido, resultando em relaxamento do músculo liso. Da mesma forma, as proteínas quinases ativam a membrana da célula Ca2+bomba, levando a um Ca sarcoplasmático diminuído2+concentração e posterior relaxamento (Somlyo e Somlyo, 1994;Karaki et al., 1997).

IV. Farmacologia das Terapias Atuais e Futuras

A. Disfunção Erétil - Fatores de Risco

A DE é frequentemente classificada em quatro tipos diferentes: psicogênica, vasculogênica ou orgânica, neurológica e endocrinológica. Pode também ser iatrogênica e resultar como efeito colateral de diferentes tratamentos farmacológicos. Durante muito tempo, acreditou-se que os fatores psicogênicos eram predominantes. No entanto, embora seja difícil separar os fatores psicogênicos da doença orgânica, a DE vasculogênica foi responsável por cerca de 75% dos pacientes com DE (Declaração de consenso do National Institutes of Health, 1993).

ED pode ser devido à incapacidade do músculo liso do pênis para relaxar. Esta incapacidade pode ter múltiplas causas, incluindo danos nos nervos, danos no endotélio, alteração na expressão / função do receptor ou nas vias de transdução que estão implicadas no relaxamento e contração da célula do músculo liso. Geralmente, os pacientes com disfunção erétil respondem bem aos tratamentos farmacológicos atualmente disponíveis. Naqueles que não respondem ao tratamento farmacológico (10 a 15% de pacientes com DE), pode-se suspeitar de uma alteração estrutural nos componentes do mecanismo erétil. Várias doenças comumente associadas à impotência podem alterar os mecanismos que controlam o tônus ​​do músculo liso do pênis. Muitas vezes, mudanças nol-arginina / NO / cGMP estão envolvidos.

O envelhecimento é um importante fator de risco para disfunção erétil, e estima-se que 55% dos homens são impotentes com a idade de 75 (Kaiser, 1991; Melman e Gingell, 1999; Johannet et al., 2000). Garban et al. (1995) descobriram que a atividade solúvel da NOS diminuiu significativamente no tecido peniano de ratos senescentes. A menor expressão de RNAm da NOS foi encontrada em ratos mais velhos do que em ratos jovensDahiya et al., 1997). Em outro modelo de envelhecimento em ratos, o número de fibras nervosas que continham NOS no pênis diminuiu significativamente, e a resposta erétil à estimulação central e periférica diminuiu (Carrier et al., 1997). No coelho idoso, o relaxamento do corpo cavernoso dependente do endotélio foi atenuado; entretanto, a eNOS foi regulada positivamente tanto no endotélio vascular quanto no músculo liso corporal (Haas et al., 1998).

Diabetes mellitus é freqüentemente associado com disfunção erétilSaenz de Tejada e Goldstein, 1988; Melman e Gingell, 1999; Johannes et al., 2000) e com mecanismos eréteis dependentes de NOS prejudicados. No corpo cavernoso isolado de pacientes diabéticos com impotência, tanto o relaxamento neurogênico quanto o dependente do endotélio foram prejudicados (Saenz de Tejada et al., 1989), e isto também foi encontrado em coelhos onde o diabetes foi induzido por aloxana (Azadzoi e Saenz de Tejada, 1992). A actividade peniana de NOS e o conteúdo peniano de NOS foram reduzidos em modelos de ratos com diabetes tipo I e tipo II com DE (Vernet e outros, 1995). No entanto, em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina, a ligação NOS aumentou (Sullivan et al., 1996e atividade de NOS no tecido peniano foi significativamente maior do que nos controles, apesar de uma significativa degradação do comportamento de acasalamento e indicações de potência erétil defeituosa (Elabbady et al., 1995). Em humanos, a DE diabética foi sugerida como relacionada aos efeitos de produtos finais de glicação avançada na formação de NO (Seftel e outros, 1997).

Aterosclerose e hipercolesterolemia são fatores de risco significativos envolvidos no desenvolvimento de DE vasculogênica. Verificou-se também que a hipercolesterolemia afecta o relaxamento mediado pelo endotélio do músculo liso do corpo cavernoso do coelho (Azadzoi e Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998). A hipercolesterolemia não afetou a atividade da NOS, mas prejudicou o relaxamento dependente do endotélio, mas não o neurogênico, do tecido do corpo cavernoso de coelho. Como o relaxamento dependente do endotélio foi melhorado após o tratamento coml-arginina, especulou-se que houvesse deficiente formação de NO devido à falta de disponibilidade de l-arginina nos animais hipercolesterolicos.

Em um modelo de coelho de ED aterosclerótica (Azadzoi e Goldstein, 1992;Azadzoi et al., 1997), foi demonstrado que a isquemia crônica cavernosa prejudicou não apenas o endotélio-dependente, mas também o relaxamento do corpo cavernoso neurogênico e a atividade da NOS (Azadzoi et al., 1998). Houve também um aumento na produção de eicosanóides constritores no corpo cavernoso. lA administração de arginina não melhorou o relaxamento do corpo cavernoso, o que foi sugerido como decorrente do comprometimento da atividade da NOS e da redução da formação de NO.

O tabagismo é um importante fator de risco no desenvolvimento da impotência (Mannino et al., 1994). Em ratos, o tabagismo crónico passivo causou hipertensão sistémica moderada independente da idade e reduções acentuadas da actividade NOS peniana e do conteúdo de nNOS (Xie et al., 1997). Isso não se refletiu na redução da resposta erétil à estimulação elétrica nervosa ou pela diminuição da eNOS peniana.

B. Medicamentos para o tratamento da disfunção erétil

Uma ampla variedade de drogas tem sido usada para o tratamento da disfunção erétil. Grandes avanços foram feitos em nossa compreensão dos mecanismos de ação da droga e dos mecanismos de ereção peniana e, atualmente, parece haver uma base racional para uma classificação terapêutica das drogas usadas atualmente. Essa classificação útil foi sugerida porHeaton et al. (1997), em que os tratamentos de ED foram divididos em cinco classes principais pelo seu modo de ação: I) iniciadores centrais; II) iniciadores periféricos; III) condicionadores centrais; IV) condicionadores periféricos; e V) outro. As drogas podem ser subdivididas pelas rotas de administração, por exemplo.

C. Drogas para Administração Intracavernosa

Entre as muitas drogas testadas (Jünemann e Alken, 1989;Jünemann, 1992; Gregoire, 1992; Linet e Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Bivalacqua e outros, 2000; Levy et al., 2000; Lue et al .; 2000), apenas três, usados ​​isoladamente ou em combinação, tornaram-se amplamente aceitos e administrados em longo prazo, a saber: papaverina, fentolamina e PGE1 (alprostadil). As experiências experimentais e clínicas com vários outros agentes usados ​​para tratamento e discutidos abaixo são limitados.

1. Papaverina.

A papaverina é frequentemente classificada como um inibidor da fosfodiesterase, mas a droga tem um modo de ação muito complexo e pode ser considerada como uma “droga de ação multinível” (Andersson, 1994). É difícil estabelecer qual dos seus vários mecanismos possíveis de ação é aquele que predomina nas altas concentrações que podem ser esperadas quando a droga é injetada intracavernamente. In vitro, foi demonstrado que a papaverina relaxa as artérias penianas, os sinusóides cavernosos e as veias penianas (Kirkeby et al., 1990). Nos cães, Juenemann et al. (1986) demonstraram que a papaverina apresentou efeito hemodinâmico duplo, diminuindo a resistência ao influxo arterial e aumentando a resistência ao fluxo venoso. O último efeito, que foi demonstrado também no homem (Delcour e outros, 1987), pode estar relacionado à ativação por papaverina de um mecanismo veno-oclusivo.

Como o principal mecanismo de ação da papaverina é a inibição não seletiva da PDE, e as principais atividades da PDE no corpo cavernoso humano parecem ser PDE3 e PDE5, inibidores PDE injetáveis ​​com ações sobre essas isoenzimas, mas que não possuem os efeitos colaterais “inespecíficos” da papaverina , seria uma alternativa interessante.

2. Antagonistas de Adrenoceptor.

uma. Fentolamina.

A fentolamina é um antagonista α-AR competitivo com afinidade semelhante para α1- e α2-ARs, e este é o seu principal mecanismo de ação. No entanto, a droga pode bloquear os receptores para 5-HT e causar liberação de histamina dos mastócitos. A fentolamina também parece ter outra ação, possivelmente envolvendo a ativação da NOS (Traish et al., 1998). Uma vez que a fentolamina bloqueia não-α-ARs, pode-se esperar que, ao bloquear a α pré-disfuncional2-ARs, aumentaria a liberação de NA dos nervos adrenérgicos, contrariando assim sua própria função α pós-funcional.1Ações de bloqueio -AR. Não se sabe se tal ação contribui ou não para a eficácia limitada da fentolamina administrada por via intracavernosa em produzir ereção.

Nos cães, a fentolamina como a papaverina diminuiu a resistência ao influxo arterial para o pênis. No entanto, a papaverina, mas não a fentolamina, aumentou a resistência ao fluxo venoso (Juenemann et al., 1986). A falta de efeito no fluxo venoso pela fentolamina intracavernosa também foi demonstrada no homem (Wespes et al., 1989).

Existe uma falta geral de informação sobre a farmacocinética da fentolamina. A droga tem uma eficácia reduzida quando administrada oralmente, provavelmente devido ao extenso metabolismo de primeira passagem. Foi demonstrada uma discrepância entre a semi-vida plasmática (30 min) e a duração do efeito (2.5-4 h) (Imhof et al., 1975); se isso pode ser atribuído a metabólitos ativos não é conhecido. Quando o fármaco é administrado por via intracavernosa, a concentração sérica de fentolamina atingirá um máximo de 20 a 30 min e, em seguida, diminuirá rapidamente para níveis indetectáveis ​​(Hakenberg et al., 1990).

Os efeitos colaterais mais comuns da fentolamina após administração intravenosa são hipotensão ortostática e taquicardia. Arritmias cardíacas e infarto do miocárdio foram relatados, mas estes são eventos muito raros. Teoricamente, tais efeitos podem ser encontrados também após a administração intracorporal, mas até agora isso não parece ser o caso. Uma vez que uma única injeção intracavernosa de fentolamina não resulta em uma resposta erétil satisfatória na maioria dos casos, a droga é amplamente usada em combinação com a papaverina (Zorgniotti e Lefleur, 1985; Jünemann e Alken, 1989) ou VIP (Gerstenberg et al., 1992).

b. Timoxamina

A timoxamina (moxisylyte) tem uma ação de bloqueio competitiva e relativamente seletiva sobre α1-ARs. Além disso, pode ter ações anti-histamínicas. In vitro, o moxisylyte relaxou as preparações de corpos cavernosos humanos contraImagawa et al., 1989), mas foi menos potente que a prazosina e a fentolamina.

Pouco se sabe sobre a sua farmacocinética, mas após administração sistémica, tem uma duração de efeito de 3 para 4 h. O Moxisylyte é um pró-fármaco, rapidamente transformado em um metabólito ativo no plasma (desacetilmoxissilato). A eliminação do metabolito activo ocorre porN-desetilação, sulfo e glicuroconjugação. oNO metabolito desmetilado é apenas sulfoconjugado. A urina é a principal via de excreção (Marquer e Bressole, 1998).

Demonstrou-se que a moxisylite produz ereção quando injetada intracavernamente (Brindley, 1986), e em um estudo cruzado duplo-cego, Buvat et al. (1989) mostrou ser mais ativo do que salino, mas menos ativo que a papaverina. Buvat et al. (1989) relataram as experiências de injeções intracavernosas de moxisylyte em pacientes com 170 com impotência e apontaram que a droga não iniciou, mas facilitou, a ereção induzindo tumescência prolongada. Eles também ressaltaram que a principal vantagem da droga era sua segurança. Apenas dois dos pacientes 170 injetados tiveram ereções prolongadas. Buvat et al. (1991), comparando papaverina e moxisylyte, também descobriu que a moxisylyte tinha menos tendência a produzir fibrose corporal do que a papaverina (1.3 versus 32%). Os aspectos positivos de segurança foram sublinhados Arvis et al. (1996), que não relataram efeitos colaterais graves entre 104 homens seguidos por 11 meses e realizando auto-administrações 7507.

Em um estudo comparativo entre moxisylyte e PGE1, Buvat et al. (1996) mostrou que PGE1 foi significativamente mais eficaz do que o moxisylyte (71 versus 50% respondedores), especialmente em doentes com disfunção arteriogénica (96 versus 46%). No entanto, o moxisylyte foi significativamente melhor tolerado que o PGE1 causando menos ereções prolongadas e menos reações dolorosas.

Como medicamento facilitador, a moxisylyte pode ser uma alternativa razoável para o tratamento da DE. Um desenvolvimento interessante é a moxisylyte nitrosilada, que pode atuar como um doador de NO combinado e α1Antagonista -AR (de Tejada et al., 1999). Experiências de estudos clínicos com esta droga são tão escassas.

3. Prostaglandina E1 (Alprostadil).

PGE1, injetada por via intracavernosa ou administrada por via intra-uretral, é atualmente uma das drogas mais utilizadas no tratamento da DE (Linet e Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Hellstrom et al., 1996; Padma-Nathan e outros, 1997), e vários aspectos de seus efeitos e uso clínico foram revisados ​​(Linet e Ogrinc, 1996; Porst, 1996). Em ensaios clínicos, 40 a 70% de doentes com DE respondem à injecção intracavernosa de PGE1. A razão pela qual um número considerável de pacientes não responde não é conhecido. Angulo et al. (2000) caracterizou as respostas à PGE1no músculo trabecular humano e nas artérias de resistência peniana, ambas com grande variabilidade na resposta à PGE1. Eles encontraram uma correlação entre a resposta in vitro com a resposta erétil clínica e sugeriram que seus resultados podem explicar por que alguns pacientes respondem e outros não à PGE intracavernosa.1.

PGE1 é metabolizado no tecido peniano para PHE0 (Hatzinger e outros, 1995), que é biologicamente ativo e pode contribuir para o efeito da PGE1 (Traish et al., 1997a). PGE1 pode agir parcialmente inibindo a liberação de NA (Molderings et al., 1992), mas a principal ação da PGE1 e PGE0 é provavelmente aumentar as concentrações intracelulares de AMPc nas células do músculo liso do corpo cavernoso através da estimulação do receptor EP (Palmer e outros, 1994; Lin et al., 1995; Cahn et al., 1996; Traish et al., 1997a).

PGE1 é conhecido por ter uma variedade de efeitos farmacológicos. Por exemplo, produz vasodilatação sistêmica, impede a agregação plaquetária e estimula a atividade intestinal. Administrado sistemicamente, o medicamento tem sido usado clinicamente de forma limitada. Pouco se sabe sobre sua farmacocinética, mas tem uma curta duração de ação e é extensamente metabolizado. Tanto quanto 70% pode ser metabolizado em uma passagem através dos pulmões (Gloub et al., 1975), o que pode explicar em parte porque raramente causa efeitos colaterais circulatórios quando injetado por via intracavernosa.

Angulo et al. (2000) demonstrou que a combinação de PGE1 com as S-nitrosoglutationa (SNO-Glu) relaxa consistentemente o músculo liso do pênis, relaxando bem ou não a PGE1. Eles sugeriram que a resposta clínica à PGE1 pode ser limitado em alguns pacientes pela falta específica de resposta do músculo liso do pênis à PGE1 enquanto mantém a capacidade de relaxar em resposta a agentes que ativam vias relaxantes alternativas. Uma combinação de PGE1 e o SNO-Glu teve uma interação sinérgica para relaxar o músculo liso trabecular do pênis, e especulou-se que tal combinação poderia ter vantagens terapêuticas significativas no tratamento da DE masculina.

4. Polipeptídeo Intestinal Vasoativo.

Como discutido anteriormente, um papel para VIP como neurotransmissor e / ou neuromodulador no pênis tem sido postulado por vários pesquisadores, mas sua importância para a ereção peniana não foi estabelecida (Andersson e Wagner, 1995; Andersson e Stief, 1997). No entanto, a incapacidade do VIP de produzir ereção quando injetado intracavernamente em potente (Wagner e Gerstenberg, 1988) ou homens impotentes (Adaikan e outros, 1986; Kiely et al., 1989; Roy et al., 1990) indica que não pode ser o principal mediador NANC para relaxamento dos tecidos eréteis do pênis.

O VIP foi mostrado para produzir uma ampla gama de efeitos. É um potente vasodilatador, inibe a atividade contrátil em muitos tipos de músculo liso, estimula a contratilidade cardíaca e muitas secreções exócrinas. Estimula a adenilato ciclase e a formação de AMP cíclico (Fahrenkrug, 1993).

Wagner e Gerstenberg (1988) constatou que, mesmo em altas doses (60 ug), o VIP foi incapaz de induzir a ereção na injeção intracavernosa em homens potentes. Por outro lado, quando usado em conjunto com estimulação visual ou vibratória, o VIP intracavernoso facilitou a ereção normal.Kiely et al. (1989) VIP injetado, papaverina e combinações dessas drogas com fentolamina intracorporalmente em doze homens com impotência de etiologia variável. Eles confirmaram que a VIP sozinha é pobre em induzir ereções penianas humanas. No entanto, em combinação com a papaverina, o VIP produziu rigidez peniana semelhante à obtida com a papaverina e a fentolamina. Gerstenberg et al. (1992) administrado VIP juntamente com fentolamina intracavernamente a pacientes 52 com falência erétil. Quarenta por cento dos pacientes haviam recebido previamente tratamento com papaverina isoladamente ou com papaverina e fentolamina. Após estimulação sexual, todos os pacientes obtiveram ereção suficiente para penetração. Aqueles pacientes previamente tratados com papaverina ou papaverina / fentolamina afirmaram que a ação da combinação VIP era mais parecida com o ciclo normal do coito. Nenhum paciente desenvolveu priapismo, fibrose corporal ou qualquer outra complicação grave (Gerstenberg et al., 1992). Estes resultados positivos foram confirmados por outros investigadores (McMahon, 1996; Dinsmore e Alderdice, 1998; Sandhu et al., 1999). Portanto, Sandhu et al. (1999) descobriram que usando um novo auto-injetor em um estudo duplo-cego controlado por placebo em pacientes 304 com DE psicogênica, sobre 81% de pacientes e 76% de parceiros relataram uma melhora na qualidade de vida.

VIP administrado por via intravenosa pode produzir hipotensão, taquicardia e rubor (Palmer e outros, 1986; Frase et al., 1987; Krejs, 1988). No entanto, a meia-vida plasmática do peptídeo é curta, o que pode contribuir para o fato de que os efeitos colaterais sistêmicos são raros quando administrados por via intracavernosa (McMahon, 1996; Sandhu et al., 1999). O principal evento adverso pareceu ser o rubor facial transitório.

Parece que o VIP administrado intracavernamente com a fentolamina pode ser uma alternativa aos tratamentos mais estabelecidos com papaverina / fentolamina ou PGE1, mas é necessária mais experiência para dar uma avaliação justa das vantagens e desvantagens desta combinação.

5. Péptido Relacionado com o Gene da Calcitonina.

Stief et al. (1990)demonstrou CGRP em nervos do corpo cavernoso humano e sugeriu seu uso em ED. Em vasos sanguíneos humanos de várias regiões, o CGRP é conhecido por ser um potente vasodilatador. Seu efeito pode ser dependente ou independente do endotélio vascular (Crossman et al., 1987;Persson et al., 1991). O peptídeo relaxou a artéria peniana bovina por ação direta sobre as células musculares lisas (Alaranta et al., 1991), o que sugere que pode ter efeitos importantes na vasculatura peniana.

Em pacientes, a injeção intracavernosa de CGRP induziu aumentos relacionados à dose no influxo arterial peniano, relaxamento da musculatura lisa cavernosa, oclusão de fluxo cavernoso e nas respostas eréteis. A combinação de CGRP e PGE1 pode ser mais eficaz que PGE1 sozinho (Stief et al., 1991b;Djamilian e outros, 1993; Truss e outros, 1994b).

Como iniciador da ereção, o CGRP pode ser útil para fins terapêuticos e não pode ser excluído como um medicamento facilitador, sozinho ou em combinação com outras drogas, mas para avaliar seu potencial, é necessária mais experiência.

6. Cloridrato de Linsidomina.

É razoável supor que drogas que atuam via NO podem ser úteis para o tratamento da DE. Acredita-se que a lisidomina, o metabólito ativo da droga anti-angina molsidomina, atue pela liberação não enzimática do NO (Feelisch, 1992; Rosenkranz et al., 1996), que, estimulando GC solúvel, aumenta o conteúdo de GMP cíclico nas células musculares lisas e produz relaxamento. A linsidomina também inibe a agregação plaquetária (Reden 1990), e em alguns países, é registrado para tratamento de vasoespasmo coronariano e angiografia coronariana. Foi relatado que a droga tem uma meia-vida plasmática de aproximadamente 1 a 2 h (Wildgrube et al., 1986;Rosenkranz et al., 1996).

Descobriu-se que a lisidomina relaxa eficazmente as preparações de corpos cavernosos de coelho e humanos contraídas por NA ou ET-1 de um modo dependente da concentração (Holmquist e outros, 1992a). Em estudos preliminares, Stief et al. (1991a, 1992), E Truss et al. (1994a)estudaram o efeito da linsidomina injetada intracorporalmente em pacientes impotentes e descobriram que a droga induziu uma resposta erétil ao aumentar o influxo arterial e relaxar o músculo liso cavernoso. Não houve efeitos colaterais sistêmicos ou locais, e nenhum paciente teve uma ereção prolongada. Estes resultados promissores não foram confirmados por outros investigadores (Porst, 1993; Wegner e outros, 1994). Ensaios clínicos randomizados controlados por placebo devem ser realizados para verificar se a linsidomina é uma alternativa terapêutica útil aos medicamentos existentes disponíveis para injeção intracorpórea.

Outro doador de NO, o nitroprussiato de sódio (SNP), foi administrado por via intracorpórea para o tratamento da DE, mas mostrou não ser eficaz (Martinez-Pineiro e outros, 1995; Tarhan et al., 1996, 1998) e causou hipotensão profunda. Estes resultados bastante desanimadores com os doadores de NÃO não descartam que os medicamentos que atuamlA via da arginina / NO / GC / cGMP pode ser eficaz para o tratamento da DE (ver abaixo).

D. Drogas para Administração Não Intracavernosa

Drogas que podem ser administradas por outros modos que não intracavernamente podem ter várias vantagens no tratamento da DE (Morales e outros, 1995;Burnett, 1999; Morales, 2000a). Existe geralmente uma resposta elevada ao placebo (30 a 50%) a fármacos administrados não intravenosamente. Portanto, ensaios controlados por placebo e instrumentos válidos usados ​​para medir a resposta são obrigatórios para avaliar adequadamente os efeitos.

1. Nitratos Orgânicos.

Acredita-se que a nitroglicerina e outros nitratos orgânicos causam relaxamento da musculatura lisa ao estimular GC solúvel via liberação enzimática de NO (Feelisch, 1992). Descobriu-se que nitroglicerina e nitrato de isossorbida relaxam tiras isoladas de corpo cavernoso humano (Heaton, 1989).

A administração transdérmica de nitroglicerina está bem estabelecida no tratamento da angina pectoris. A observação de que a aplicação tópica de nitroglicerina no pênis pode levar à ereção adequada para a relação sexual (Talley e Crawley, 1985) estimulou várias investigações sobre a eficácia deste modo potencial de tratamento da DE.

Owen et al. (1989) realizaram um estudo duplo cego controlado por placebo sobre o efeito da pomada de nitroglicerina aplicada ao pénis de pacientes impotentes 26 com um diagnóstico de impotência orgânica, psicogênica ou mista. Em relação ao placebo, a nitroglicerina aumentou significativamente a circunferência peniana em 18 de pacientes 26, e em 7 de pacientes 20 aumentou o fluxo sanguíneo nas artérias cavernosas. Hipotensão e cefaleia foram observadas em um paciente. Em um estudo duplo cego, randomizado, controlado por placebo, Claes e Bart (1989) homens 26 impotentes tratados com adesivos de nitroglicerina. Eles observaram uma resposta positiva à nitroglicerina com retorno à função sexual satisfatória em pacientes com 12 (46%), e alguma melhora erétil em 9 (35%). Apenas 1 do 26 relatou restauração de potência com adesivos de placebo. Doze pacientes relataram dor de cabeça leve a moderada durante o tratamento com nitroglicerina.

Os efeitos do emplastro de nitroglicerina aplicado ao pênis também foram investigados em pacientes impotentes 10 por Meyhoff et al. (1992). Eles descobriram que, quando testados em laboratório, todos os pacientes obtiveram uma resposta erétil. Quando o gesso foi autoadministrado, a potência foi restabelecida em quatro, a semi-gravidade insuficiente para a relação sexual foi vista em dois, a tumescência em três e nenhum efeito em um. Sete pacientes queixaram-se de dor de cabeça. Foi encontrada uma resposta eréctil suficiente ao mesmo emplastro de nitroglicerina em 5 de doentes com 17 com lesão na espinal medula (Sønksen e Biering-Sørensen, 1992).

Comparando nitroglicerina transdérmica e injeção intracavernosa de papaverina em pacientes 28 com lesões da medula espinhal e ED, Renganathan et al. (1997) descobriu que 61% respondeu à nitroglicerina e 93% à papaverina. Nove pacientes tiveram complicações com papaverina, enquanto o único efeito colateral da nitroglicerina transdérmica foi leve dor de cabeça (21%). Mesmo que a eficácia seja limitada e a cefaléia pareça ser um efeito colateral comum, a nitroglicerina transdérmica pode ser um tratamento efetivo em pacientes selecionados.

2. Inibidores da Fosfodiesterase.

OlA via de arginina / NO / GC / cGMP parece ser a mais importante para a ereção peniana em algumas espécies (ver acima), e os resultados recentes com o sildenafil, um inibidor seletivo do PDE5 específico do cGMP, reforçam a opinião de que isso pode ser o caso também em seres humanos (Boolell e outros, 1996a,b). O sildenafil é 4000 vezes mais seletivo para PDE5 do que para PDE3, 70 vezes mais seletivo para PDE5 que PDE4, mas apenas 10 vezes mais seletivo para PDE5 do que para PDE6 (Ballard e outros, 1998; Moreland e outros, 1998, 1999a). O sildenafil é rapidamente absorvido após a administração oral (biodisponibilidade 41%) e tem uma semi-vida plasmática de 3 a 5 h.

Um grande número de ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo demonstrou que o sildenafil pode melhorar as ereções em homens com disfunção erétil, independentemente de a causa ser devida a fatores psicogênicos, orgânicos ou mistas (Bois, 1999; Levy et al., 2000). Como o PDE5 não está restrito ao pênis, mas também pode ser encontrado em outros tecidos, efeitos colaterais como congestão nasal, dispepsia, dor de cabeça, rubor facial e torácico e diarréia podem se desenvolver. Possíveis efeitos colaterais cardiovasculares e visuais dominaram as discussões de segurança. Uma contra-indicação absoluta ao sildenafil é o uso de nitratos, e várias, mas não todas, as mortes associadas ao uso de sildenafil foram atribuídas ao uso concomitante de nitratos. No entanto, com base na experiência até agora, o sildenafil deve ser considerado um medicamento seguro (Conti et al., 1999;Bois, 1999; Zusman et al., 1999).

O sildenafil parece ser um dos agentes orais ativos mais promissores para o tratamento da DE. A alta taxa de resposta e a boa tolerância a tornam uma atraente primeira alternativa para pacientes que anteriormente teriam sido considerados candidatos à terapia de injeção.

Como mencionado anteriormente, vários outros inibidores seletivos de PDE5 estão em desenvolvimento (Meuleman et al., 1999; Giuliano et al., 2000c; Noto et al., 2000; Oh et al., 2000; Rotella et al., 2000; Stark et al., 2000), mas a quantidade de dados clínicos disponíveis para avaliação é limitada.

3. Prostaglandina E1.

Os agentes vasoactivos podem ser administrados topicamente na mucosa uretral e podem aparentemente ser absorvidos no corpo esponjoso e transferidos para os corpos cavernosos. PGE1 (alprostadil) e uma PGE1/ prazosin combinação foi demonstrado para produzir ereções na maioria dos pacientes com ED orgânico crônico (Peterson e outros, 1998). Num estudo prospectivo, multicêntrico, em dupla ocultação, controlado com placebo, em doentes 68 com DE de longa duração de origem essencialmente orgânica (Hellstrom et al., 1996), o alprostadil transuretralmente administrado produziu aumento total do pênis em 75.4% e 63.6% dos pacientes relataram relação sexual. O efeito secundário mais frequente foi a dor peniana, experimentada por 9.1 a 18.3% dos doentes tratados com alprostadil. Não houve episódios de priapismo. Num outro estudo controlado com placebo, em dupla ocultação, em homens 1511 com DE crónica de várias causas orgânicas, 64.9% teve relações sexuais com sucesso quando tomou alprostadil transuretral em comparação com 18.6% com placebo (Padma-Nathan e outros, 1997). Novamente, o efeito colateral mais comum foi a dor peniana leve (10.8%). Experiências positivas também foram relatadas por Guay et al. (2000) revendo retrospectivamente pacientes 270. Para os homens que consideram as injeções intracavernosas problemáticas, a facilidade da administração intrauretral da alprostadil é uma opção. A dor peniana continua sendo um problema em muitos pacientes.

4. K+ Abridores de Canal.

Vários k+ abridores de canais (pinacidil, cromakalim, lemakalim e nicorandil) mostraram-se eficazes em causar relaxamento de tecido cavernoso isolado tanto de animais quanto de homens, e produzir ereção quando injetados intracavernamente em macacos e humanos (Andersson, 1992; Benevides e outros, 1999). No entanto, apenas o minoxidil, um vasodilatador arteriolar usado como um agente anti-hipertensivo em pacientes com hipertensão grave, parece ter sido tentado no homem. O minoxidil é um pró-fármaco não activo in vitro, mas é metabolizado no fígado para a molécula activa, sulfato de minoxidil NO (McCall e outros, 1983). Foi demonstrado que o sulfato de minoxidil tem as propriedades de um K+ abridor de canais. O minoxidil é bem absorvido, tanto do trato gastrointestinal quanto transdermicamente, mas sua biotransformação para o metabólito ativo não foi avaliada no homem. A droga tem uma meia-vida no plasma de 3 para 4 h, mas a duração de seus efeitos vasculares é 24 h ou até mais.

Num ensaio duplo-cego, o minoxidil foi administrado a doentes com 33 com impotência neurogénica e / ou arterial e comparado com placebo (gel lubrificante) e nitroglicerina (2.5 g de 10% pomada). O minoxidil foi aplicado na glande do pénis como 1 ml de uma solução 2%. O minoxidil foi superior ao placebo e à nitroglicerina no aumento da rigidez peniana, e sugeriu-se que o medicamento poderia ser considerado para o tratamento de longo prazo da impotência orgânica (Cavallini, 1991, 1994).

Os principais efeitos colaterais da droga, quando usados ​​no tratamento da hipertensão, são retenção de líquido e sal, efeitos cardiovasculares secundários à ativação do barorreflexo e hipertricose. Efeitos colaterais não foram relatados quando o medicamento é usado para tratamento de disfunção erétil, mas as experiências são limitadas.

O princípio de K+ A abertura do canal é interessante, e as experiências preliminares com o minoxidil parecem promissoras, mas são necessários estudos clínicos mais controlados para confirmar e avaliar a eficácia e os efeitos colaterais do medicamento em pacientes com disfunção erétil.

5. Antagonistas de Adrenoceptor.

uma. Fentolamina.

Estudos iniciais com fentolamina oral mostraram algum sucesso em pacientes com insuficiência erétil inespecífica (Gwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgnotti e Lizza, 1994).Zorgniotti (1992) considerado não intracavernoso, "sob demanda" administração de fentolamina uma abordagem promissora para o tratamento da impotência. Becker et al. (1998) realizaram um estudo duplo-cego controlado por placebo com 20, 40 e 60 mg de fentolamina oral em pacientes com DE e uma alta probabilidade de etiologia organogênica e acharam o medicamento benéfico. Não houve complicações sérias, mas alguns efeitos colaterais circulatórios foram observados após 60 mg.

De acordo com os livros didáticos (Hoffman e Lefkowitz, 1996), o uso de fentolamina pode estar associado a um risco cardíaco considerável, produzindo hipotensão, taquicardia, arritmias cardíacas e eventos cardíacos isquêmicos. No entanto, essas ações referem-se ao uso intravenoso do medicamento. A fentolamina oral, em doses até 150 mg, parece ter efeitos benéficos hemodinâmicos a curto prazo moderados em doentes com insuficiência cardíaca congestiva (Gould e Reddy, 1979; Schreiber et al., 1979). Nas doses necessárias para melhorar as respostas erécteis (20-40 mg), foram observados poucos efeitos cardiovasculares adversos (Goldstein, 2000; Goldstein et al., 2001).

Goldstein (2000) e Goldstein et al. (2001) reviram experiências com fentolamina oral em disfunção erétil e relataram os resultados de grandes ensaios clínicos de fase III controlados com placebo e multicêntricos. A alteração média na função erétil, estimada pelos escores da função erétil, foi significativamente maior após o uso da droga ativa (40 mg e 80 mg) em comparação com o placebo. Três a quatro vezes mais pacientes que receberam fentolamina relataram estar satisfeitos ou muito satisfeitos em comparação com aqueles que receberam placebo. Nas doses de 40 e 80 mg, respectivamente, 55 e 59% dos homens foram capazes de atingir penetração vaginal com 51 e 53% atingindo penetração em 75% das tentativas. A correcção da DE ou a melhoria para uma categoria menos grave de disfunção foi experimentada por 53% de homens com a dose de 80-mg e 40% com a dose de 40-mg de fentolamina. Todas as tendências de resposta foram as mesmas, independentemente de qualquer medicação concomitante. Não houve eventos adversos graves. Os efeitos colaterais mais comuns observados foram congestão nasal (10%), cefaleia (3%), tontura (3%) e taquicardia (3%). Goldstein (2000) eGoldstein et al. (2000) concluíram que a fentolamina é segura, bem tolerada e eficaz para o tratamento da DE. Seja ou não a fentolamina é uma alternativa competitiva para outros tratamentos orais de ED tem de ser demonstrada em ensaios clínicos comparativos.

b. Yohimbina

A ioimbina é uma proteína α farmacologicamente bem caracterizada2-AR antagonista que tem sido utilizado há mais de um século no tratamento da DE (Morales, 2000b). A droga é relativamente seletiva para α2-ARs, e mesmo que outras ações tenham sido demonstradas (Goldberg e Robertson, 1983), estas podem ser demonstradas apenas em concentrações que provavelmente não podem ser obtidas no homem. O local de ação da ioimbina como agente pró-eréctil não é provavelmente periférico, uma vez que o subtipo predominante de α-AR no tecido eréctil do pénis é de α.1-tipo (Andersson, 1993) e injecção intracavernosa de outro fármaco mais potente2-AR antagonista, idazoxan, não produziu ereção peniana no homem (Brindley, 1986). Em voluntários saudáveis ​​normais, Danjou et al. (1988) descobriram que a infusão intravenosa de ioimbina não teve efeitos erectogênicos, o que não exclui que a ioimbina administrada por via oral possa ser eficaz. A semi-vida plasmática da ioimbina foi de 0.6 h (Owen et al., 1987), enquanto os efeitos de aumento de NA no plasma do medicamento duraram 12 h (Galitzky et al., 1990). Esta discrepância pode ser explicada pela presença de um metabolito activo (Owen et al., 1987).

Os efeitos da ioimbina foram investigados em estudos controlados em pacientes comMorales e outros, 1987), psicogênica (Reid et al., 1987) e misturados (Riley et al., 1989; Susset e outros, 1989) etiologia à sua impotência. Em pacientes organicamente impotentes, os efeitos marginais da droga foram demonstrados, ou seja, 43% respondeu (resposta completa ou parcial) à ioimbina e 28% ao placebo (diferença não significativa) (Morales e outros, 1987). Em estudos do mesmo desenho, números semelhantes foram obtidos em pacientes com impotência psicogênica, embora neste momento a diferença entre o tratamento ativo e placebo fosse significativa (Morales e outros, 1987; Reid et al., 1987). Respostas positivas em pacientes com impotência de etiologias mistas foram relatadas em aproximadamente um terço dos casos (Riley et al., 1989; Susset e outros, 1989).

Um estudo cruzado duplo-cego em doentes com 62 com impotência, em que a eficácia da pomada de ioimbina administrada localmente no pénis foi comparada com a do placebo, sugeriu resultados positivos num subgrupo de doentes (Turchi et al., 1992), mas na população total, não foram encontrados efeitos significativos.

Verificou-se que a dose elevada de ioimbina (36 mg por dia) não teve efeito positivo num estudo prospectivo, aleatorizado, controlado, cruzado, em dupla ocultação, de doentes com 29 com DE tipo misto (Kunelius et al., 1997). Outro estudo duplo-cego controlado por placebo de pacientes 86 sem causas orgânicas ou psicológicas claramente detectáveis ​​(Vogt et al., 1997) revelou que a ioimbina foi significativamente mais eficaz do que o placebo (71 versus 45%) em termos de taxa de resposta.

Em um estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo, Montorsi et al. (1994) descobriram que o tratamento combinado com ioimbina e trazodona foi mais eficaz do que o placebo para o tratamento da impotência psicogênica. Meta-análises demonstraram que a ioimbina é superior ao placebo no tratamento da DE (Carey e Johnson, 1996;Ernst e Pittler, 1998).

Jacobsen (1992) encontraram em um estudo piloto que oito dos nove pacientes com impotência associada ao tratamento antidepressivo com o bloqueador da recaptação de serotonina, a fluoxetina, responderam favoravelmente à ioimbina oral. Foi demonstrada uma potenciação dos efeitos da ioimbina pelo antagonista do receptor opióide naltrexona (Charney e Heninger, 1986).

Os efeitos colaterais relatados da ioimbina, quando utilizados para outros fins que não o ED, incluem aumentos da freqüência cardíaca e pressão arterial, hipotensão ortostática, ansiedade, agitação e reações maníacas (Charney et al., 1982, 1983; Price et al., 1984). Os efeitos colaterais observados em pacientes com DE geralmente são leves (Morales, 2000b).

Não se pode excluir que a ioimbina administrada oralmente possa ter um efeito benéfico em alguns pacientes com disfunção erétil. Os resultados conflitantes disponíveis podem ser atribuídos a diferenças no desenho de medicamentos, seleção de pacientes e definições de resposta positiva. No entanto, geralmente, os resultados disponíveis do tratamento não são impressionantes (Morales, 2000b).

6. Antagonistas de Receptor Opióide.

Está bem documentado que a injeção crônica de opioides pode levar à diminuição da libido e da impotência (Parr, 1976; Crowley e Simpson, 1978; Mirin e outros, 1980; Abs et al., 2000), possivelmente devido ao hipogonadismo hipogonadotrófico (Mirin e outros, 1980; Abs et al., 2000). Assumindo que os opioides endógenos podem estar envolvidos na disfunção sexual, os antagonistas opióides têm sido sugeridos como eficazes como tratamento (Fabbri et al., 1989; Billington et al., 1990). Em gatos anestesiados, naloxona causou ereções (Domer et al. (1988)e foi sugerido que a ereção poderia ser devida a níveis alterados de hormônios liberados pelo sistema nervoso central ou à remoção do tônus ​​inibitório reflexo na medula espinhal ou nos gânglios parassimpáticos sacrais. Curiosamente, a naloxona pode potencializar os efeitos eréteis da apomorfina em ratos (Berendsen e Gower, 1986).

A naloxona intravenosa não teve efeito na excitação em indivíduos normais (Goldstein e Hansteen, 1977). A naltrexona tem efeitos semelhantes aos da naloxona, mas pode ser administrada por via oral e tem uma potência maior e uma duração de ação mais longa (24-72 h) do que a naloxona. É bem absorvido pelo trato gastrointestinal, mas está sujeito a um extenso metabolismo de primeira passagem, metabolizado no fígado e reciclado pela circulação entero-hepática. O principal metabólito da naltrexona, 6-β-naltrexona, também possui atividade antagonista do receptor opióide e provavelmente contribui para os efeitos da naltrexona.

Em um estudo piloto aberto, Goldstein (1986) descobriu que a naltrexona (25-50 mg / dia) restaurou a função erétil em seis dos sete homens com DE "idiopática". Em um único estudo randomizado cego, Fabbri et al. (1989) compararam naltrexona com placebo em homens 30 com impotência eréctil idiopática. Verificou-se que o desempenho sexual foi melhorado no 11 dos doentes tratados com naltrexona 15, ao passo que o placebo não teve efeitos significativos; a libido não foi afetada e não houve efeitos colaterais. Em geral, os efeitos adversos da naltrexona são transitórios e leves, mas a lesão hepatocelular pode ser produzida com altas doses.

Num estudo piloto aleatório, controlado por placebo, em dupla ocultação, em doentes com 20 com DE idiopática, não vascular, não neurogénica, van Ahlen et al. (1995) não encontraram efeito significativo sobre a libido ou a frequência de relações sexuais, mas as ereções matinais aumentaram significativamente.

O aumento da inibição pelos peptídeos opióides não pode ser excluído como um fator contribuinte na falha erétil não-orgânica e que a terapia com naltrexona nesses casos pode ser um agente terapêutico útil. No entanto, estudos bem controlados confirmando isso estão faltando.

7. Agonistas do Receptor de Dopamina.

Está bem estabelecido que os mecanismos dopaminérgicos podem estar envolvidos na regulação do comportamento sexual masculino em animais (Bitran e Hull, 1987; Foreman e Hall, 1987). Como discutido anteriormente, a apomorfina, um agonista do receptor de dopamina que estimula tanto a dopamina D1 e D2 tem sido demonstrado que induz a ereção peniana em ratos (Mogilnicka e Klimek, 1977; Benassi-Benelli e outros, 1979), bem como em normal (Lal et al., 1984) e impotente (Lal et al., 1987, 1989) homens. l-Dopa também pode estimular a ereção em pacientes com doença de Parkinson (Vogel e Schiffter, 1983). Tem sido sugerido que a dopamina D2 estimulação do receptor pode induzir a ereção peniana em ratos, enquanto a ativação de D1 receptores tem o efeito oposto (Zarrindast et al., 1992). Em macacos rhesus, quinelorano, uma dopamina D2 agonista do receptor, produziu ereção peniana (Pomerantz, 1991), favorecendo a opinião de que D2A estimulação do receptor é importante para esta resposta. Este pode ser o caso também no homem (Lal et al., 1989). Entretanto, ensaios clínicos com a seletiva D2 o agonista do receptor, quinelorano, foi descontinuado prematuramente antes que sua eficácia pudesse ser avaliada.

uma. Apomorfina injetada.

Lal et al. (1984) mostrou em um estudo duplo cego controlado por placebo em voluntários saudáveis ​​que a injeção de apomorfina por via subcutânea (0.25-0.75 mg) foi capaz de induzir a ereção. Isto foi confirmado por Danjou et al. (1988), mostrando que a apomorfina induziu a ereção e potenciou a ereção induzida pela estimulação erótica visual. Não houve aumento da libido, concordando com as observações anteriores (Julien e Over, 1984). Em pacientes com 28 com impotência, Lal et al. (1989) descobriu que 17 respondeu com ereção após apomorfina subcutânea (0.25-1.0 g); nenhuma ereção desenvolvida após o placebo. Segraves et al. (1991) também administrou apomorfina por via subcutânea (0.25-1.0 g) a 12 homens com impotência psicogênica em um estudo duplo cego e controlado por placebo. Eles encontraram um aumento relacionado à dose na circunferência peniana máxima. Uma ereção excedendo 1 cm foi obtida em 11 dos pacientes 12.

Não se pode excluir que um subgrupo de pacientes impotentes possa ter um comprometimento das funções dopaminérgicas centrais e que o princípio da estimulação do receptor de dopamina possa ser usado não apenas diagnosticamente, mas também terapeuticamente. O potencial terapêutico da apomorfina subcutânea, no entanto, parece ser limitado principalmente por causa dos efeitos colaterais freqüentes. Doses elevadas (isto é, até 5-6 mg em doentes adultos) podem causar depressão respiratória e baixas doses (0.25-0.75 mg), onde podem ser demonstrados efeitos na ereção peniana, emese, bocejos, sonolência, náuseas transitórias, lacrimação, rubor e tontura (Lal et al., 1984; Segraves et al., 1991) pode ocorrer. Além disso, a apomorfina não é eficaz por via oral e tem uma curta duração de ação. Lal et al. (1987) observaram que os não-respondedores, mas não os que responderam, experimentaram efeitos colaterais. No entanto, a apomorfina administrada por via subcutânea não parece ter uma relação efeito / efeito colateral aceitável.

b. Apomorfina Oral.

Heaton e colaboradores (1995) relataram que a apomorfina, absorvida pela mucosa oral, atuará como agente eretor- Em pacientes 12 impotentes com potencial erétil comprovado, mas sem doença orgânica documentável, o 3 ou 4 mg de apomorfina em uma forma de liberação controlada sublingual produziu ereções significativamente duráveis ​​em 67% sem efeitos adversos.

Estes resultados foram amplamente confirmados em estudos randomizados duplo cegos (Padma-Nathan e outros, 1999; Dula e outros, 2000). No estudo dePadma-Nathan et al. (1999), doses de 2, 4, 5 e 6 mg foram investigadas, com efeitos ótimos (melhor efeito e menos efeitos colaterais) obtidos com 4 mg (apomorfina 58.1% versus placebo 36.6%). A ocorrência de náusea (não grave) com 4 mg foi de 21.4%. Resultados semelhantes foram obtidos em dois estudos randomizados duplo-cegos, incluindo pacientes 977 com hipertensão (Lewis et al., 1999).

Experiências clínicas extensas com apomorfina sublingual 2 e 3 mg recentemente levaram à aprovação para uso clínico em vários países. Informação disponível (Heaton, 2000) sugere que a apomorfina sublingual é uma alternativa eficaz e razoável para pacientes com disfunção erétil.

8. Trazodona.

A trazodona é um agente antidepressivo “atípico”, quimicamente e farmacologicamente distinto dos outros antidepressivos atualmente disponíveis (Haria e outros, 1994). A droga inibe seletivamente a captação central de 5-HT e aumenta o turnover da dopamina cerebral, mas não impede a recaptação periférica de NA (Georgotas e outros, 1982). Foi também demonstrado que a trazodona bloqueia os receptores para 5-HT e dopamina, enquanto o seu principal metabolito, m-CCP, tem atividade agonista em 5-HT2C receptores (Monsma e outros, 1993). Este metabólito induz a ereção em ratos e aumenta seletivamente a taxa de disparo espontâneo dos nervos cavernosos (Steers e de Groat, 1989). O modo de ação da trazodona na depressão não é totalmente compreendido; tem uma ação sedativa marcante. A trazodona tem uma semi-vida no soro de cerca de 6 h e é extensamente metabolizada (Haria e outros, 1994).

A trazodona e o seu principal metabolito demonstraram ter um efeito bloqueador de α-AR no tecido cavernoso humano isolado (Blanco e Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada et al., 1991b). Krege et al. (2000) mostrou que a trazodona tem afinidade de alta a moderada para o α humano1- e α2-ARs, respectivamente, e que o fármaco não discriminou entre os subtipos de α1- e α2-ARs. O metabolito ativo, m-CCP, parece não ter efeitos periféricos significativos.

A trazodona administrada por via oral tem sido associada ao priapismo em homens potentes (Azadzoi et al., 1990) e com aumento da atividade erétil noturna em voluntários saudáveis ​​(Saenz de Tejada et al., 1991b). Quando injetada intracavernamente a pacientes com impotência, a trazodona causou tumescência, mas não ereção completa (Azadzoi et al., 1990). A trazodona intracavernosa agiu como um antagonista α-AR, mas não foi tão eficaz quanto a papaverina ou uma combinação de papaverina e fentolamina (Azadzoi et al., 1990). Experiência clínica positiva com o medicamento foi relatada (Lance et al., 1995). No entanto, em ensaios com dupla ocultação controlados por placebo em doentes com uma etiologia diferente da sua DE, não foi demonstrado qualquer efeito da trazodona (150-200 mg / dia) (Meinhardt et al., 1997; Enzlin et al., 2000).

Mesmo que as informações de ensaios clínicos controlados randomizados não apoiem a visão de que a trazodona é um tratamento eficaz para a maioria dos homens com disfunção erétil, a droga pode ser uma alternativa em alguns homens ansiosos ou deprimidos.

9. Agonistas dos Receptores da Melanocortina.

O melanotan II é um agonista do receptor de melanocortina não seletivo cíclico, e injetado subcutaneamente, foi considerado um potente iniciador da ereção peniana em homens com DE não-orgânica (Wessels et al., 1998, 2000). No entanto, o bocejo / alongamento e, em alguns casos, náuseas e vômitos graves limitaram seu uso. No entanto, o princípio do agonismo do receptor de melanocortina com drogas subtipo-seletivas é uma opção terapêutica nova e potencialmente útil.

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V. Conclusões

O importante papel do sistema nervoso central para os mecanismos de ereção está sendo reconhecido. A regulação espinhal e supraespinhal do processo erétil envolve vários transmissores, incluindo dopamina, serotonina, noradrenalina, óxido nítrico e peptídeos, como a ocitocina e o ACTH / α-MSH, mas ainda é apenas parcialmente conhecido. O conhecimento detalhado destes sistemas será importante na descoberta de novos agentes farmacológicos para o tratamento da DE. Mesmo que a pesquisa tenha se concentrado principalmente nas vias periféricas de ereção e tenha levado ao reconhecimento de uma base predominantemente orgânica para a disfunção erétil, as diferentes etapas envolvidas na neurotransmissão, propagação do impulso e transdução intracelular de sinais neurais nos músculos lisos penianos precisam de mais investigação. Estudos continuados de interações entre diferentes transmissores / moduladores podem ser a base para novas terapias combinadas. O aumento do conhecimento sobre as mudanças nos tecidos penianos associados à DE pode levar a um maior entendimento dos mecanismos patogênicos e à prevenção do distúrbio.

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Agradecimentos

Este estudo foi apoiado pelo Conselho de Pesquisa Médica Sueco (Grant 6837) e pela Faculdade de Medicina da Universidade de Lund.

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Notas de rodapé

  • ↵1 Endereço para correspondência: K.-E. Andersson, Departamento de Farmacologia Clínica, Hospital Universitário de Lund, S-22185 Lund, Suécia. O email: [email protected]

  • Abreviaturas:
    ED
    disfunção erétil
    ACTH
    Hormônio adrenocorticotrópico
    α-MSH
    hormônio estimulante de α-melanócito
    AR
    adrenorreceptor
    cGK
    proteína quinase cíclica dependente de GMP
    CGRP
    peptídeo relacionado ao gene da calcitonina
    NÃO
    óxido nítrico
    NOS
    sintase de óxido nítrico
    eNOS
    NOS endotelial
    iNOS
    NOS indutível
    nNOS
    NOS neuronal
    ET
    endotelina
    GABA
    Ácido γ-aminobutírico
    GC
    guanilina ciclase
    HO
    heme oxigenase
    5-HT
    5-hidroxitriptamina, serotonina
    IP3
    inositol 1,4,5-trisfosfato
    KATP
    canal K dependente de trifosfato de adenosina
    KCa
    canal K dependente de cálcio
    MLC20
    subunidade reguladora da cadeia leve da miosina
    MLCK
    cinases de cadeia leve de miosina
    MPOA
    área pré-óptica medial
    NA
    noradrenalina
    NANC
    não-adrenérgico, não-colinérgico
    l-NOME
    NG-nitro-léster metílico de arginina
    m-CPP
    1- (3-clorofenil) -piperazina
    NMDA
    N-Metil-d-participe
    PDE
    fosfodiesterase
    PVN
    núcleo paraventricular
    PG
    prostaglandina
    PHM
    peptídeo histidina metionina
    sGC
    guanilina ciclase solúvel
    SNO-Glu
    S-nitrosoglutationa
    TFMPP
    N-trifluorometilfenil-piperazina
    TX
    tromboxano
    VIP
    polipeptídeo intestinal vasoativo
    YC-1
    3- (5′-hidroximetil-2′-furil) -1-benzilindazol

 

      

 

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