A compreensão molecular e clínica da função erétil continua a ganhar terreno a uma taxa particularmente rápida. Avanços na descoberta de genes têm ajudado muito no conhecimento das vias de relaxamento / contração do músculo liso. Pesquisas intensivas renderam muitos avanços. A compreensão da via do óxido nítrico ajudou não apenas na compreensão molecular da tumescência, mas também ajudou grandemente na terapia da disfunção erétil. À medida que um homem envelhece ou é submetido a cirurgia, terapias preventivas para preservar a disfunção erétil já começaram. Todas as intervenções clínicas derivaram seu início em uma base de conhecimento anatômica, molecular e dinâmica completa da função e disfunção erétil. Neste capítulo, os componentes da função erétil serão explicados.
Hemodinâmica e Mecanismo de Ereção e Detumescência
Corpora Cavernosa
O tecido erétil do pênis, especificamente a musculatura lisa cavernosa e a musculatura lisa das paredes arteriolar e arterial, desempenha um papel fundamental no processo erétil. No estado flácido, estes músculos lisos são tonicamente contraídos, permitindo apenas uma pequena quantidade de fluxo arterial para fins nutricionais. A pressão parcial de oxigênio no sangue (PO2) é de cerca de 35mmHg. 1 O pênis flácido encontra-se em um estado moderado de contração, como evidenciado pelo encolhimento adicional no tempo frio e após a injeção de fenilefrina.
A estimulação sexual desencadeia a liberação de neurotransmissores dos terminais nervosos cavernosos. Isso resulta no relaxamento desses músculos lisos e nos seguintes eventos:
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Dilatação das arteríolas e artérias por aumento do fluxo sanguíneo nas fases diastólica e sistólica
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Captura do sangue recebido pelos sinusóides em expansão
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Compressão dos plexos venosos subunúnicos entre a túnica albugínea e os sinusóides periféricos, reduzindo o fluxo venoso
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Alongamento da túnica à sua capacidade, que oclui as veias emissárias entre as camadas longitudinais circulares internas e externas e diminui ainda mais o fluxo venoso até um mínimo
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Um aumento de PO2 (para cerca de 90 mmHg) e pressão intracavernosa (em torno de 100 mm Hg), que eleva o pênis da posição dependente para o estado ereto (a fase de ereção completa)
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Um aumento de pressão adicional (para várias centenas de milímetros de mercúrio) com contração dos músculos isquiocavernosos (fase de ereção rígida)
O ângulo do pênis ereto é determinado pelo seu tamanho e sua fixação aos ramos puboisquiais (a crura) e à superfície anterior do osso púbico (os ligamentos suspensor e funiforme). Em homens com um pênis longo e pesado ou um ligamento suspensor solto, o ângulo geralmente não será maior que 90, mesmo com rigidez total.
Três fases de detumescência foram relatadas em um estudo com animais.2 A primeira implica um aumento transitório da pressão intracorpórea, indicando o início da contração do músculo liso contra um sistema venoso fechado. A segunda fase mostra uma diminuição lenta da pressão, sugerindo uma reabertura lenta dos canais venosos com a retomada do nível basal do fluxo arterial. A terceira fase mostra uma diminuição rápida da pressão com capacidade de saída venosa totalmente restaurada.
A ereção envolve, assim, relaxamento senoidal, dilatação arterial e compressão venosa.3 A importância do relaxamento da musculatura lisa tem sido demonstrada em estudos em animais e humanos.4, 5
Corpus Spongiosum e Glan Penis
A hemodinâmica do corpo esponjoso e da glande é um pouco diferente da dos corpos cavernosos. Durante a ereção, o fluxo arterial aumenta de maneira semelhante; no entanto, a pressão no corpo esponjoso e na glande é de apenas um terço a metade daquela nos corpos cavernosos, porque a cobertura tânica (fina sobre o corpo esponjoso e virtualmente ausente sobre a glande) garante uma oclusão venosa mínima. Durante a fase de ereção completa, a compressão parcial das veias dorsais e circunflexas profundas entre a fáscia de Buck e os corpúsculos cavernosos ingurgitados contribui para a tumescência glanular, embora o esponjoso e a glande funcionem essencialmente como um grande desvio arteriovenoso durante essa fase. Na fase de ereção rígida, os músculos isquiocavernoso e bulbocavernoso comprimem com força o esponjoso e as veias penianas, o que resulta em maior ingurgitamento e aumento da pressão na glande e no esponjoso.
Neuroanatomia e Neurofisiologia da Ereção Peniana
Vias Periféricas
A inervação do pênis é autonômica (simpática e parassimpática) e somática (sensorial e motora). Dos neurônios da medula espinhal e dos gânglios periféricos, os nervos simpáticos e parassimpáticos se fundem para formar os nervos cavernosos, que penetram nos corpos cavernosos e no corpo esponjoso para afetar os eventos neurovasculares durante a ereção e a detumescência. Os nervos somáticos são os principais responsáveis pela sensação e pela contração dos músculos bulbocavernoso e isquiocavernoso.
Caminhos Autônomos
O caminho simpático se origina do 11th torácica ao 2nd segmentos espinais lombares e passa através dos ramos brancos para os gânglios da cadeia simpática. Algumas fibras então viajam através dos nervos esplâncnicos lombares para os plexos mesentéricos e hipogástricos superiores, dos quais as fibras viajam nos nervos hipogástricos para o plexo pélvico. Em humanos, os segmentos T10 a T12 são mais frequentemente a origem das fibras simpáticas, e as células da cadeia ganglia que se projetam para o pênis estão localizadas nos gânglios sacral e caudal.6
A via parassimpática surge dos neurônios nas colunas de células intermediolaterais do segundo, terceiro e quarto segmentos da medula espinhal sacral. As fibras pré-ganglionares passam nos nervos pélvicos para o plexo pélvico, onde são unidos pelos nervos simpáticos do plexo hipogástrico superior. Os nervos cavernosos são ramos do plexo pélvico que inervam o pênis. Outros ramos do plexo pélvico inervam o reto, a bexiga, a próstata e os esfíncteres. Os nervos cavernosos são facilmente danificados durante a excisão radical do reto, bexiga e próstata. Uma compreensão clara do curso desses nervos é essencial para a prevenção da DE iatrogênica.7 A dissecção de cadáveres humanos revelou ramos mediais e laterais dos nervos cavernosos (o primeiro acompanha a uretra e o último perfura o diafragma urogenital 4 a 7 mm lateral ao esfíncter) e múltiplas comunicações entre os nervos cavernoso e dorsal.8
A estimulação do plexo pélvico e dos nervos cavernosos induz à ereção, enquanto a estimulação do tronco simpático provoca a detumescência. Isto implica claramente que o parassimpático sacral é responsável pela tumescência e a via simpática toracolombar é responsável pela detumescência. Em experimentos com gatos e ratos, a remoção da medula espinal abaixo de L4 ou L5 supostamente eliminou a resposta erétil reflexa, mas a colocação com uma fêmea em calor ou estimulação elétrica da área pré-óptica medial produziu ereção marcada.9, 10 Paick e Lee também relataram que a ereção induzida pela apomorfina é semelhante à ereção psicogênica no rato e pode ser induzida por meio da via simpática toracolombar em caso de lesão dos centros parassimpáticos sacrais.11 No homem, muitos pacientes com lesão da medula espinhal sacral mantêm a capacidade erétil psicogênica, embora a ereção reflexogênica seja abolida. Essas ereções induzidas cerebralmente são encontradas com maior frequência em pacientes com lesões de motoneurônios inferiores a T12.12 Nenhuma ereção psicogênica ocorre em pacientes com lesões acima de T9; o fluxo simpático eferente é assim sugerido nos níveis T11 e T12.13 Também relatado, nestes pacientes com ereções psicogênicas, alongamento e inchaço do pênis são observados, mas a rigidez é insuficiente.
Portanto, é possível que os impulsos cerebrais normalmente passem pelas vias simpática (inibindo liberação de norepinefrina), parassimpática (liberando NO e acetilcolina) e somáticas (liberando acetilcolina) para produzir uma ereção rígida normal. Em pacientes com lesão da medula sacral, os impulsos cerebrais ainda podem viajar por meio da via simpática para inibir a liberação de norepinefrina, e o NO e a acetilcolina ainda podem ser liberados através de sinapses com neurônios parassimpáticos e somáticos pós-ganglionares. Como o número de sinapses entre o fluxo toracolombar e os neurônios pós-ganglionares parassimpáticos e somáticos é menor que o fluxo sacral, a ereção resultante não será tão forte.
Vias Somáticas
A via somatossensorial se origina nos receptores sensoriais na pele do pênis, glande e uretra e dentro do corpo cavernoso. Na glande humana, pênis são numerosas terminações aferentes: terminações nervosas livres e receptores corpusculares com uma razão de 10: 1. As terminações nervosas livres são derivadas de A mielina finaδ e fibras C não mielinizadas e são diferentes de qualquer outra área cutânea do corpo.14 As fibras nervosas dos receptores convergem para formar feixes do nervo dorsal do pênis, que se junta a outros nervos para se tornar o nervo pudendo. Este último entra na medula espinhal através das raízes S2-S4 para terminar nos neurônios espinhais e interneurônios na região cinza central do segmento lombossacral.15 A ativação desses neurônios sensoriais envia mensagens de dor, temperatura e tato por meio de vias espiro-halotâmicas e espinorretetulares para o tálamo e córtex sensorial para percepção sensorial. O nervo dorsal do pênis costumava ser considerado como um nervo puramente somático; no entanto, testes nervosos positivos para a sintase do óxido nítrico (NOS), cuja origem é autonômica, foram demonstrados no ser humano por Burnett et al. e no rato por transportadora e colaboradores.16, 17 Giuliano e associados também mostraram que a estimulação da cadeia simpática no nível L4-L5 provoca uma descarga evocada no nervo dorsal do pênis e a estimulação do nervo dorsal evoca uma descarga reflexa na cadeia simpática lombossacra de ratos.18 Estas descobertas demonstram claramente que o nervo dorsal é um nervo misto com componentes somáticos e autonômicos que permitem regular a função erétil e ejaculatória.
O núcleo de Onuf no segundo a quarto segmentos espinais sacrais é o centro da inervação peniana somatomotora. Esses nervos viajam nos nervos sacrais até o nervo pudendo para inervar os músculos isquiocavernoso e bulbocavernoso. A contração dos músculos isquiocavernosos produz a fase de ereção rígida. A contração rítmica do músculo bulbocavernoso é necessária para a ejaculação. Em estudos com animais, a inervação direta dos motoneurônios da coluna sacral por centros simpáticos do tronco encefálico (grupo de células A5-catecolaminérgicas e locus coeruleus) foi identificada.19 Essa inervação adrenérgica dos motoneurônios pudendais pode estar envolvida nas contrações rítmicas dos músculos perineais durante a ejaculação. Além disso, a inervação oxitocinérgica e serotoninérgica dos núcleos lombossacrais que controlam a ereção peniana e os músculos perineais no rato macho também foi demonstrada.20
Dependendo da intensidade e natureza da estimulação genital, vários reflexos espinhais podem ser provocados pela estimulação da genitália. O mais conhecido é o reflexo bulbocavernoso, que é a base do exame neurológico genital e do teste de latência eletrofisiológica. Embora o comprometimento dos músculos bulbocavernoso e isquiocavernoso possa prejudicar a ereção peniana, a importância de se obter um reflexo bulbocavernoso na avaliação global da disfunção sexual é controversa.
Vias e Centros Supra-espinhais
Estudos em animais identificaram a área pré-óptica medial (MPOA) e o núcleo paraventricular (PVN) do hipotálamo e do hipocampo como importantes centros de integração para função sexual e ereção peniana: a eletroestimulação dessa área induz à ereção e as lesões neste local limitam a cópula.21, 22 Marson et al. injetou o vírus da pseudo-raiva no corpo cavernoso do rato e rastreou os neurônios rotulados dos gânglios pélvicos principais até os neurônios da medula espinhal, do tronco cerebral e do hipotálamo.22 Mallick e colaboradores também mostraram que a estimulação do nervo dorsal do pênis no rato influenciou a taxa de disparo de cerca de 80% dos neurônios no MPOA, mas não em outras áreas do hipotálamo.23 As vias eferentes do MPOA entram no feixe do prosencéfalo medial e na região tegmentar mesencefálica (perto da substância negra). Processos patológicos nessas regiões, como a doença de Parkinson ou acidentes vasculares cerebrais, são frequentemente associados à disfunção erétil. O traçado axonal em macacos, gatos e ratos mostrou projeção direta de núcleos hipotalâmicos para os centros de ereção autonômicos lombossacrais. Os neurônios nesses núcleos hipotalâmicos contêm neurotransmissores peptidérgicos, incluindo ocitocina e vasopressina, que podem estar envolvidos na ereção peniana.21 Vários centros do tronco cerebral e medular também estão envolvidos na função sexual. O grupo de células A5 catecolaminas e o locus ceruleus demonstraram fornecer inervação adrenérgica ao hipotálamo, tálamo, neocórtex e medula espinhal. Projeções do núcleo paragigantocellularis, que fornecem inervação serotonérgica inibitória, também foram demonstradas no hipotálamo, no sistema límbico, no neocórtex e na medula espinhal.
Ativação Neural Central Durante a Excitação Sexual
A tomografia por emissão de pósitrons (PET) e a ressonância magnética funcional (fMRI) permitiram uma maior compreensão da ativação cerebral durante a excitação sexual humana. PET e fMRI medida medida aumenta o fluxo sangüíneo cerebral regional ou mudanças na atividade cerebral regional durante um determinado momento no tempo. Usando esta tecnologia, a excitação sexual é desencadeada em jovens sujeitos heterossexuais masculinos com imagens ou vídeos sexualmente explícitos. Imagens digitalizadas do cérebro durante a excitação sexual são comparadas com imagens tiradas quando os participantes do sexo masculino são mostrados imagens sexualmente neutras (relaxamento, documentários ou videoclipes humorísticos). Centros de ativação cerebral, bem como regiões de desativação, podem ser demonstrados. Embora a simplicidade desses desenhos de estudo seja elegante, vários fatores estão envolvidos na excitação sexual, especialmente a excitação desencadeada por pistas visuais. Os autores desses estudos colocaram muitas condições necessárias na tentativa de padronizar os métodos e participantes; no entanto, a complexidade da emoção humana e da resposta sexual é extremamente difícil de regular.
Em 1999, Stoleru et al. estudaram oito homens heterossexuais saudáveis e destros com PET durante a excitação sexual visualmente evocada.24 Regiões de ativação cerebral foram correlacionadas com níveis plasmáticos de testosterona e tumescência peniana. A ativação significativa durante a excitação sexual evocada visual foi observada no córtex temporal inferior bilateral, na ínsula direita, no córtex frontal inferior direito e no córtex cingulado anterior esquerdo. A partir deste estudo de referência, foi introduzido um modelo experimental para a função cerebral durante a excitação sexual. O modelo sugere que existem três componentes da excitação sexual evocada visualmente associada às suas regiões neuroanatômicas: 1) um componente perceptivo-cognitivo - avalia os estímulos visuais como sexuais realizados no córtex temporal inferior bilateral, 2) um componente emocional / motivacional - processos sensoriais informações com estados motivacionais realizados na ínsula direita, córtex frontal inferior direito e córtex cingulado esquerdo (áreas paralímbicas), 3 - um componente fisiológico - coordena as funções endócrinas e autonômicas no córtex cingulado anterior esquerdo.
Outras investigações foram realizadas utilizando os estímulos sexualmente visuais e PET scan. Bocher et al. demonstraram ativação aumentada no córtex occipital lateral inferior, córtex temporal posterior bilateral (direito maior que esquerdo), córtex pré-frontal lateral inferior direito, giro pós-central esquerdo, lóbulos parietais inferiores bilaterais, lóbulos parietais superiores esquerdos, pólo frontal (área de Brodmann). 10), córtex pré-frontal esquerdo e regiões mesencefálicas.25 Bocher também notou desativação no frontal mediano e no cingulado anterior, contrariando o relato de Stoleru. Novamente, observou-se que os centros de associação visual eram ativados, em particular os córtices temporais posteriores e o giro pós-central. Curiosamente, a ativação do mesencéfalo observada neste estudo se correlaciona com a localização dos neurônios dopaminérgicos. A ativação da região mesencefálica não foi demonstrada em outros estudos. Essa ativação pode estar associada à provocação prolongada. O estímulo sexual visual usado neste estudo foi um clipe de vídeo contínuo com 30 minutos. Outros estudos usam estímulos sexuais visuais breves (2 – 10 minutos).
Park et al. estudaram 12 participantes masculinos saudáveis usando fMRI.26 A visualização de clipes eróticos sexuais foi alternada com clipes não eróticos. A ativação cerebral regional foi geralmente observada no lobo frontal inferior, giro do cíngulo, giro insular, corpo colo, tálamo, núcleo caudado, globo pálido e lobos temporais inferiores. Algumas regiões de ativação foram semelhantes a outros estudos, em particular os lobos frontais inferiores, os lobos temporais inferiores e o giro insular.
Em um estudo bem delineado utilizando ressonância magnética funcional e estímulos visuais relacionados à turgência peniana, Arnow et al. demonstrou uma região significativa de ativação na região subinsular / insula direita, incluindo o claustrum. 27 A ativação desta região é similarmente vista em estudos anteriores usando o PET.24, 28 Esta região tem sido associada ao processamento sensorial. A ativação da ínsula neste estudo pode representar processamento somatossensorial e reconhecimento da ereção. Outras regiões do cérebro que foram ativadas durante os estímulos sexuais visuais foram: giro médio direito, giro temporal direito, caudado e putâmen esquerdo, giro cingulado bilateral, regiões sensitivo-motoras e pré-motoras direitas. Além disso, uma ativação menor foi observada no hipotálamo direito. A dopamina é projetada para o hipotálamo e a evidência de que a dopamina facilita o comportamento sexual masculino é substancial. Novamente, o giro temporal médio direito é visto ativado. Está provavelmente associado ao processamento visual.
Na 2003, Mouras et al. estudaram 8 homens usando fMRI; no entanto, os videoclipes não foram usados.29 Em vez disso, fotografias ainda (neutras e sexualmente excitantes) foram mostradas rapidamente aos participantes. Usando estímulos sexuais visuais mais curtos, eles acreditavam que respostas neurais precoces seriam geradas em vez de respostas neurais à percepção da tumescência peniana. Novamente, a ativação dos giros occipitais médio e inferior foi demonstrada, provavelmente ligada aos estímulos visuais, não necessariamente ao componente sexual. Além de múltiplos centros cerebrais que mostraram ativação com estímulos sexuais visuais (lóbulos parietais bilaterais, lóbulo parietal inferior esquerdo, giro pós-central direito, sulco parietoccipital direito, giro occipital superior esquerdo, giro pré-central bilateral), o cerebelo demonstrou ativação em indivíduos 3 e desativação em assuntos 4. Múltiplos outros relatos demonstraram ativação do cerebelo em resposta a filmes eróticos e visualização de fotos de parceiros amorosos. Portanto, parece que estímulos sexuais visuais criam ativação em regiões dentro do cerebelo.
Com os avanços da fMRI, comparações detalhadas de ativação cerebral em resposta a estímulos sexuais visuais foram realizadas em grupos variados. Stoleru et al. estuda indivíduos saudáveis do sexo masculino em comparação com homens com transtorno de desejo sexual hipoativo (HSDD).30 O giro reto da esquerda, uma porção do córtex orbitofrontal medial, permaneceu ativado em homens com HSDD, o que contrasta com a sua desativação em homens saudáveis em resposta a estímulos sexuais visuais. Acredita-se que esta região medeie o controle inibitório do comportamento motivado. A ativação continuada desta região pode ajudar a explicar a fisiopatologia do HSDD. Montorsi et al. compararam homens com disfunção erétil psicogênica (DE) e controles potentes após a administração de apomorfina.31 Em homens com ativação psicogênica da DE prolongada do giro cingulado, o córtex basal mesial frontal e frontal foi visto durante estímulos sexuais visuais. Essa ativação prolongada pode sugerir uma etiologia orgânica subjacente para a DE psicogênica. Com a administração de apomorfina, a imagem da fMRI em pacientes com DE psicogênica foi semelhante aos controles potentes. A apomorfina causou ativação adicional de focos no paciente psicogênico com DE (visto no núcleo accumbens, hipotálamo, mesencéfalo). Também o hemisfério direito foi significativamente mais ativado do que o esquerdo após a administração de apomorfina. A ativação do hemisfério esquerdo maior à direita é um achado comum em estudos de ativação cerebral evocados sexualmente.
A varredura do cérebro com PET e fMRI tornou-se uma ferramenta poderosa no estudo da ativação central da excitação sexual. Muitas regiões cerebrais de ativação foram demonstradas nesses relatórios. Alguns centros cerebrais comuns de ativação podem agora ser descritos através destes relatórios (tabela 1). ED psicogênica, ejaculação precoce, desvios sexuais, disfunção orgásmica são apenas algumas condições que podem ter alterações na função cerebral superior e talvez agora possam ser estudadas. À medida que começamos a entender a função cerebral dentro da resposta sexual normal e da excitação, a causa das condições de disfunção sexual pode ser elucidada.
Em resumo, as estruturas acima são responsáveis pelos três tipos de ereção: psicogênica, reflexogênica e noturna. Ereção psicogênica é um resultado de estímulos audiovisuais ou fantasia. Impulsos do cérebro modulam os centros de ereção da coluna vertebral (T11-L2 e Vendedores2-S4) para ativar o processo de ereção. A ereção reflexogênica é produzida por estímulos táteis aos órgãos genitais. Os impulsos atingem os centros de ereção da coluna vertebral; alguns seguem o trato ascendente, resultando em percepção sensorial, enquanto outros ativam os núcleos autonômicos para enviar mensagens através dos nervos cavernosos até o pênis para induzir a ereção. Esse tipo de ereção é preservado em pacientes com lesão da medula espinhal superior. A ereção noturna ocorre principalmente durante o sono de movimento rápido dos olhos (REM). O exame de PET em humanos no sono REM mostra atividade aumentada na área pontina, nas amígdalas e no giro cingulado anterior, mas diminuiu a atividade no córtex pré-frontal e parietal. O mecanismo que desencadeia o sono REM está localizado na formação reticular pontina. Durante o sono REM, os neurônios colinérgicos no tegmento pontino lateral são ativados enquanto os neurônios adrenérgicos no locus ceruleus e os neurônios serononérgicos na rafe mesencéfalo são silenciosos. Essa ativação diferencial pode ser responsável pelas ereções noturnas durante o sono REM.
Mecanismo Molecular de Contração Muscular Lisa e Relaxamento
A contração e o relaxamento do músculo liso são regulados pelo Ca livre citosólico (sarcoplasmático)2+. A noradrenalina das terminações nervosas e das endotelinas e da prostaglandina F2α do endotélio ativa os receptores nas células musculares lisas para aumentar o trifosfato de inositol e o diacilglicerol, resultando na liberação de cálcio das reservas intracelulares, como retículo sarcoplasmático e / ou abertura de canais de cálcio na membrana das células musculares lisas. um influxo de cálcio do espaço extracelular. Isto desencadeia um aumento transitório no Ca2 + citosólico livre de um nível de repouso de 120 para 270 para 500 para 700 nM.32 No nível elevado, o Ca2 + liga-se à calmodulina e altera a conformação deste último para expor os locais de interação com a cinase de cadeia leve da miosina. A ativação resultante catalisa a fosforilação das cadeias leves de miosina e desencadeia a ciclagem de pontes cruzadas de miosina (cabeças) ao longo dos filamentos de actina e o desenvolvimento da força. Além disso, a fosforilação da cadeia leve também ativa a ATPase da miosina, que hidrolisa o ATP para fornecer energia para a contração muscular (Figura 1).
Uma vez o Ca citosólico2+ retorna os níveis basais, as vias de sensibilização de cálcio assumem o controle. Um desses mecanismos é via ativação de receptores excitatórios acoplados a proteínas G, que também podem causar contração, aumentando a sensibilidade ao cálcio, sem qualquer alteração no Ca citosólico.2+ Esta via envolve RhoA, uma pequena proteína G monomérica que ativa a Rho-quinase. A Rho-quinase ativada fosforila e, portanto, inibe a subunidade reguladora da fosfatase de miosina do músculo liso, impedindo a desfosforilação de miofilamentos, mantendo assim o tônus contrátil (Figura 2).33
Foi demonstrado que RhoA e Rho-quinase são expressas no músculo liso do pênis.34, 35 Curiosamente, a quantidade de RhoA expressa no músculo liso cavernoso é 17 vezes maior do que no músculo liso vascular.35 Foi demonstrado que um inibidor seletivo da Rhoquinase induz o relaxamento do corpo cavernoso humano in vitro e induz a ereção peniana em modelos animais.36 Ratos anestesiados transfectados com RhoA dominante negativa exibiram uma função eréctil elevada em comparação com os animais de controlo.37 O consenso emergente é que a contração fásica do músculo liso peniano é regulada por um aumento no Ca citosólico.2+ e a contração tônica é governada pelas vias de sensibilização ao cálcio.38
Além do papel central da fosforilação da miosina na contração da musculatura lisa, outros mecanismos podem modular ou ajustar o estado contrátil. Por exemplo, o caldesmon pode estar envolvido no estado de trava no qual a força de contração é mantida em um nível baixo de fosforilação da miosina e com um baixo gasto de energia.
O relaxamento do músculo segue uma diminuição de Ca livre2+ no sarcoplasma. A calmodulina dissocia-se da cinase de cadeia leve da miosina e a inativa. A miosina é desfosforilada pela fosfatase de cadeia leve da miosina e se desprende do filamento de actina, e o músculo relaxa.32 Outros sugerem que a via inibitória do NO-GMPc no músculo liso do corpo cavernoso não é simplesmente uma reversão dos mecanismos de transdução do sinal excitatório; um mecanismo não identificado pode contribuir para o relaxamento, diminuindo a taxa de recrutamento da ponte cruzada por meio da fosforilação.
O AMPc e o GMPc são os segundos mensageiros envolvidos no relaxamento da musculatura lisa. Eles ativam proteínas quinases dependentes de cAMP e cGMP, que por sua vez fosforilam certas proteínas e canais iônicos, resultando na abertura (1) dos canais de potássio e hiperpolarização; (2) seqüestro de cálcio intracelular pelo retículo endoplasmático; e (3) inibição dos canais de cálcio dependentes de voltagem, bloqueando o influxo de cálcio. A conseqüência é uma queda no cálcio livre citosólico e no relaxamento do músculo liso (Figura 3).
Fisiopatologia da Disfunção Erétil
Classificação
Muitas classificações foram propostas para ED. Alguns são baseados na causa (diabética, iatrogênica, traumática) e outros no mecanismo neurovascular do processo de ereção (falha em iniciar [neurogênico], falha no preenchimento [arterial] e falha em armazenar [venoso]). a Sociedade Internacional de Pesquisa sobre Impotência é mostrada em tabela 2.39
Psicogênica
Previamente, acreditava-se que a impotência psicogênica era o tipo mais comum, com 90% de homens impotentes que supostamente sofriam dessa condição.40 Essa crença deu lugar à percepção de que a maioria dos homens com DE tem uma condição mista que pode ser predominantemente funcional ou predominantemente física.
O comportamento sexual e a ereção peniana são controlados pelo hipotálamo, pelo sistema límbico e pelo córtex cerebral. Portanto, mensagens estimuladoras ou inibitórias podem ser transmitidas aos centros de ereção espinhal para facilitar ou inibir a ereção. Dois mecanismos possíveis foram propostos para explicar a inibição da ereção na disfunção psicogênica: inibição direta do centro da ereção espinhal pelo cérebro como um exagero da inibição suprassacral normal e do fluxo excessivo do simpático ou níveis elevados de catecolaminas periféricas, que podem aumentar o músculo liso do pênis tom para evitar o relaxamento necessário para a ereção.41 Estudos em animais demonstram que a estimulação dos nervos simpáticos ou infusão sistêmica de epinefrina provoca a detumescência do pênis ereto.42, 43 Clinicamente, níveis mais elevados de norepinefrina sérica foram relatados em pacientes com DE psicogênica do que em controles normais ou pacientes com DE vasculogênico.44
Bancroft e Janssen teorizaram que a resposta sexual masculina depende do equilíbrio entre impulsos excitatórios e inibitórios dentro do SNC.45 Eles estão testando questionários sexuais inibitórios e excitatórios sexuais que podem ajudar a identificar se um paciente terá um resultado mais bem-sucedido com psicoterapia ou com tratamento farmacológico.
Neurogênico
Estimou-se que 10 a 19% de ED é de origem neurogênica.46, 47 Se incluirmos as causas iatrogênicas e a DE mista, a prevalência de DE neurogênica é provavelmente muito maior. Embora a presença de um distúrbio neurológico ou neuropatia não exclua outras causas, confirmar que a DE tem origem neurogênica pode ser um desafio. Como uma ereção é um evento neurovascular, qualquer doença ou disfunção que afeta o cérebro, a medula espinhal, os nervos cavernosos e pudendos pode induzir disfunção.
O MPOA, o núcleo paraventricular e o hipocampo têm sido considerados importantes centros de integração para o desejo sexual e a ereção peniana.48 Processos patológicos nessas regiões, como a doença de Parkinson, acidente vascular cerebral, encefalite ou epilepsia do lobo temporal, estão frequentemente associados à disfunção erétil. O efeito do parkinsonismo pode ser causado pelo desequilíbrio das vias dopaminérgicas.49 Outras lesões no cérebro que se sabe estarem associadas à DE são tumores, demências, doença de Alzheimer, síndrome de Shy-Drager e trauma.
Em homens com lesão medular, sua função erétil depende muito da natureza, localização e extensão da lesão medular. Além de ED, eles também podem ter ejaculação prejudicada e orgasmo. A ereção reflexogênica é preservada em 95% dos pacientes com lesões completas no cordão umbilical, enquanto que apenas cerca de 25% daqueles com lesão medular completa podem alcançar uma ereção.50 Parece que os neurônios parassimpáticos sacrais são importantes na preservação da ereção reflexogênica. No entanto, a via toracolombar pode compensar a perda da lesão sacral através de conexões sinápticas.10 Nesses homens, a estimulação tátil mínima pode desencadear a ereção, embora de curta duração, exigindo estimulação contínua para manter a ereção. Outros distúrbios em nível espinhal (por exemplo, espinha bífida, hérnia de disco, siringomielia, tumor, mielite transversa e esclerose múltipla) podem afetar a via neural aferente ou eferente de maneira semelhante.
Devido à estreita relação entre os nervos cavernosos e os órgãos pélvicos, a cirurgia nesses órgãos é uma causa frequente de impotência. A incidência de impotência iatrogênica de vários procedimentos tem sido relatada da seguinte forma: prostatectomia radical, 43% a 100%; prostatectomia perineal por doença benigna, 29%; ressecção perineal abdominal, 15% a 100%; e esfincterotomia externa nas posições 3 e 9, com 2% a 49%.51-56
Uma melhor compreensão da neuroanatomia dos nervos pélvicos e cavernosos resultou em cirurgia modificada para câncer de reto, bexiga e próstata, produzindo uma menor incidência de impotência iatrogênica.53 Por exemplo, a introdução da prostatectomia radical poupadora de nervos reduziu a incidência de impotência de quase 100% para 30-50%.57, 58 A recuperação da função erétil após cirurgia pélvica radical pode levar 6 a 24 meses. O tratamento precoce com alprostadil intracavernoso ou sildenafil oral demonstrou melhorar a recuperação da função erétil.59, 60 Acredita-se que as ereções induzidas farmacologicamente previnam as alterações teciduais estruturais associadas a ereções pouco freqüentes ou não durante o período de recuperação do nervo.
Nos casos de fratura pélvica, o DE pode ser um resultado de lesão do nervo cavernoso ou insuficiência vascular ou ambos. Em um experimento com animais em ratos maduros, o alcoolismo, a deficiência de vitaminas ou o diabetes podem afetar os terminais nervosos cavernosos e resultar em deficiência de neurotransmissores. Em diabéticos, o comprometimento do relaxamento neurogênico e dependente do endotélio resulta em liberação inadequada de NO.4 Como não há meios diretos para testar a inervação autonômica do pênis, os médicos devem ser cautelosos ao diagnosticar o DE neurogênico. A coloração da NADPH diaforase das fibras nervosas NANC em amostras de biópsia do pênis tem sido proposta como um indicador do estado neurogênico.61 Stief e associados também propõem uma análise de potencial único de atividade elétrica cavernosa para avaliação da função do nervo cavernoso.62 Mais estudos são necessários antes que esses testes possam ser usados rotineiramente na prática clínica.
Bemelmans e colegas realizaram potenciais evocados somatossensitivos e latências reflexas sacrais em pacientes impotentes sem nenhuma doença neurológica clinicamente evidente e descobriram que 47% tinha pelo menos uma medida neurofisiológica anormal e que uma anormalidade foi encontrada mais freqüentemente em pacientes idosos.63 A diminuição da sensibilidade tátil peniana com o aumento da idade também foi relatada por Rowland e colaboradores.64 A entrada sensorial da genitália é essencial para alcançar e manter a ereção reflexogênica, e a contribuição se torna ainda mais importante quando as pessoas mais velhas gradualmente perdem a ereção psicogênica. Portanto, a avaliação sensorial deve ser parte integrante da avaliação da DE em todos os pacientes com ou sem um distúrbio neurológico aparente.
Endocrinológico
O hipogonadismo é um achado não freqüente na população impotente. Os andrógenos influenciam o crescimento e desenvolvimento do trato reprodutivo masculino e características sexuais secundárias; seus efeitos sobre a libido e o comportamento sexual estão bem estabelecidos. Em uma revisão de artigos publicados da 1975 para 1992, Mulligan e Schmitt concluíram: (1) a testosterona aumenta o interesse sexual; (2) a testosterona aumenta a frequência de atos sexuais; e (3) a testosterona aumenta a freqüência de ereções noturnas, mas tem pouco ou nenhum efeito nas ereções induzidas por fantasia ou induzidas visualmente.65 Um estudo que correlaciona ereções noturnas e níveis de testosterona em homens, relatou que o limiar para ereções noturnas normais é de cerca de 200 ng / dl.66 Homens com baixos níveis séricos de testosterona frequentemente apresentam parâmetros anormais de ereção noturna em comparação com homens com níveis normais de testosterona. No entanto, a terapia com testosterona exógena em homens impotentes com baixos níveis de testosterona limítrofe tem pouco efeito sobre a potência.67
Vários pesquisadores examinaram o mecanismo do efeito do andrógeno. Beyer e Gonzales-Mariscal relataram que a testosterona e a diidrotestosterona são responsáveis pelo empuxo pélvico masculino e estradiol ou testosterona para o movimento pélvico feminino durante a cópula.68 Em ratos, relatou-se que a castração diminui o fluxo arterial, induz a vazamento venoso e reduz cerca de metade da resposta erétil à estimulação do nervo cavernoso.69, 70 O tratamento com flutamida, estradiol ou antagonista do hormônio liberador de gonadotropina, além da castração, deprime ainda mais a resposta erétil. Embora a atividade do NOS peniano seja reduzida nesses animais, os conteúdos de NOS neuronal (nNOS) e NOS endotelial (eNOS) não são significativamente reduzidos pelo tratamento. A castração também aumenta a capacidade de resposta α-adrenérgica do músculo liso do pênis, aumenta a apoptose no corpo cavernoso nos ratos e reduz o conteúdo de músculo liso trabecular em coelhos.71-73 Clinicamente, muitos homens em terapia de ablação androgênica de longo prazo para câncer de próstata relataram baixa libido e disfunção erétil.
Qualquer disfunção do eixo hipotalâmico-hipofisário pode resultar em hipogonadismo. O hipogonadismo hipogonadotrófico pode ser congênito ou causado por um tumor ou lesão; hipogonadismo hipergonadotrófico pode resultar de um tumor, lesão ou cirurgia nos testículos, ou orquite da caxumba.
A hiperprolactinemia, seja de um adenoma hipofisário ou de drogas, resulta em disfunção reprodutiva e sexual. Os sintomas podem incluir perda de libido, disfunção erétil, galactorréia, ginecomastia e infertilidade. A hiperprolactinemia está associada a baixos níveis circulantes de testosterona, que parecem ser secundários à inibição da secreção do hormônio liberador de gonadotropina pelos níveis elevados de prolactina.74
A disfunção erétil também pode estar associada tanto ao estado hipertireóideo quanto ao estado hipotireoidiano. O hipertireoidismo é comumente associado à diminuição da libido, que pode ser causada pelo aumento dos níveis circulantes de estrogênio e menos frequentemente pela disfunção erétil. No hipotireoidismo, a baixa secreção de testosterona e os níveis elevados de prolactina contribuem para a disfunção erétil.
Arteriogênico
A doença arterial obstrutiva arterosclerótica ou traumática da árvore arterial hipogástrico-cavernosa-pulmonar pode diminuir a pressão de perfusão e o fluxo arterial para os espaços sinusoidais, aumentando assim o tempo para a ereção máxima e diminuindo a rigidez do pênis ereto. Na maioria dos pacientes com disfunção erétil arteriogênica, a perfusão peniana prejudicada é um componente do processo aterosclerótico generalizado. Michal e Ruzbarsky descobriram que a incidência e a idade de início da doença coronariana e da DE são paralelas.75 Os fatores de risco comuns associados à insuficiência arterial incluem hipertensão, hiperlipidemia, tabagismo, diabetes mellitus, trauma perineal contuso ou pélvico e irradiação pélvica.76-78 Shabsigh e associados relataram que os achados vasculares penianos anormais aumentaram significativamente com o aumento do número de fatores de risco para disfunção erétil.79 Na arteriografia, foi encontrada doença difusa bilateral das artérias pudenda, comum peniana e cavernosa interna em pacientes impotentes com aterosclerose. A estenose focal da artéria peniana ou cavernosa comum é mais frequentemente vista em pacientes jovens que sofreram traumatismo pélvico ou perineal contuso.77 O ciclismo de longa distância também é um fator de risco para disfunção erétil vasculogênica e neurogênica.80, 81
Em um relato, homens diabéticos e homens mais velhos tiveram uma alta incidência de lesões fibróticas da artéria cavernosa, com proliferação intimal, calcificação e estenose luminal.75 A nicotina pode afetar adversamente a função erétil, não só pela diminuição do fluxo arterial para o pênis, mas também pelo bloqueio do relaxamento da musculatura lisa e, assim, impedindo a oclusão venosa normal.82, 83
A disfunção erétil e a doença cardiovascular compartilham os mesmos fatores de risco, como hipertensão, diabetes mellitus, hipercolesterolemia e tabagismo. 84, 85As lesões nas artérias pudendas são muito mais comuns em homens impotentes do que na população geral de idade semelhante.86 Portanto, a disfunção erétil pode ser uma manifestação de doença arterial generalizada ou focal.87
Mecanismo de arteriogênico ED
1. Mudanças Estruturais
Na DE devido à insuficiência arterial, há uma diminuição na tensão de oxigênio no sangue do corpo cavernoso comparado àquele medido em pacientes com disfunção psicogênica.88 Como a formação de PGE1 e PGE2 é dependente de oxigênio, um aumento na tensão de oxigênio está associado à elevação de PGE2 e à supressão da síntese de colágeno induzida por TGF-β1 em corpos cavernosos de coelhos e humanos.89, 90 Por outro lado, uma diminuição na tensão de oxigênio pode diminuir o conteúdo do músculo liso trabecular cavernoso e levar a vazamentos venosos difusos.91, 92
Um lúmen estreitado ou aumento da relação parede / lúmen nas artérias contribui para o aumento da resistência vascular periférica na hipertensão.93 Um aumento da resistência também foi encontrado na vasculatura peniana de ratos espontaneamente hipertensos (SHR), e essas alterações foram atribuídas a alterações estruturais do tecido arterial e erétil.94-96 O aumento da expansão da matriz extracelular afeta tanto o interstício quanto as estruturas neurais do pênis.
2. Vasoconstrição
Melhora do tônus basal e miogênico tem sido observado em artérias de ratos hipertensos. A melhora da atividade nervosa simpática acompanha a hipertensão também tem sido relatada em homens e animais hipertensos.97, 98 A vasoconstrição aumentada da vasculatura peniana em SHR induzida pela infusão de fenilefrina foi atribuída à hipertrofia da parede vascular, mas não à alteração dos neurotransmissores simpáticos.94
3. Vasodilatação dependente do endotélio prejudicada
Em pacientes com hipertensão essencial, a vasodilatação dependente do endotélio induzida pela infusão de agonistas, como acetilcolina, bradicinina ou fluxo, é diminuída.99-101 Evidências recentes indicam que a disfunção endotelial profunda na circulação coronariana pode predizer eventos coronarianos maiores.102, 103 A disfunção endotelial medida por embotamento induzido pela acetilcolina é evidente em pequenas artérias de pacientes com hipertensão renovascular.104, 105 No entanto, há uma falta de estudo da função endotelial do pênis em homens hipertensos.
Nos REH, o efeito relaxante da acetilcolina é diminuído tanto nas artérias grandes como nas pequenas, e a disfunção endotelial parece desenvolver-se com o surgimento da hipertensão.106 O relaxamento dependente do endotélio evocado pela acetilcolina também é prejudicado nas tiras corporais de SHR e esses relaxamentos são restaurados na presença de indometacina.107 O comprometimento do relaxamento dependente do endotélio pode ser atribuído ao tromboxano e ao superóxido de angiotensina II nas artérias de SHR ou pressão arterial alta per se.108-112
Cavernoso (Venogênico)
A falha da oclusão venosa adequada tem sido proposta como uma das causas mais comuns de impotência vasculogênica.113 A disfunção veno-oclusiva pode resultar dos seguintes processos fisiopatológicos:
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A presença ou desenvolvimento de grandes canais venosos drenando os corpos cavernosos.
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Alterações degenerativas (doença de Peyronie, idade avançada e diabetes) ou lesão traumática da túnica albugínea (fratura peniana) resultando em compressão inadequada das veias subunúnicas e emissárias. Na doença de Peyronie, a túnica inelástica albugínea pode impedir o fechamento das veias emissárias.114 Iacono e colaboradores postularam que a diminuição das fibras elásticas na túnica albugínea e a alteração da microarquitetura podem contribuir para a impotência em alguns homens.115, 116 Alterações na camada areolar subunical podem prejudicar o mecanismo veno-oclusivo, como ocasionalmente é visto em pacientes após a cirurgia para a doença de Peyronie.117
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Alterações estruturais nos componentes fibroelásticos das trabéculas, músculo liso cavernoso e endotélio podem resultar em vazamento venoso.
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O relaxamento insuficiente do músculo liso trabecular, causando expansão sinusoidal inadequada e compressão insuficiente das vênulas subunicais, pode ocorrer em um indivíduo ansioso com tônus adrenérgico excessivo ou em um paciente com liberação inadequada de neurotransmissor. Tem sido demonstrado que a alteração de um adrenorreceptor α ou uma diminuição na liberação de NO podem aumentar o tônus do músculo liso e prejudicar o relaxamento em resposta ao relaxante muscular endógeno.118
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Os shunts venosos adquiridos - o resultado da correção cirúrgica do priapismo - podem causar shunt glande / cavernoso ou cavernoso / esponjoso persistente.
Componente Fibroelástico
A perda de adesão dos sinusóides penianos associada ao aumento da deposição de colágeno e diminuição de fibras elásticas pode ser observada em diabetes, hipercolesterolemia, doença vascular, lesão peniana ou velhice.119, 120 Sattar e colaboradores relataram uma diferença significativa na porcentagem média de fibras elásticas no pênis: 9% em homens normais, 5.1% em pacientes com vazamento venoso e 4.3% em pacientes com doença arterial.121 Em um modelo animal de DE vasculogênico, Nehra e associados demonstraram que a expansibilidade cavernosa se correlaciona com o conteúdo muscular liso e pode ser usada para prever a histologia trabecular.92 Moreland e seus colegas mostraram que a prostaglandina E1 suprime a síntese de colágeno ao transformar o fator de crescimento β1 no músculo liso cavernoso humano, o que implica que a injeção intracavernosa de prostaglandina E1 pode ser benéfica na prevenção da fibrose intracavernosa.89
Músculo Liso
Como o músculo liso corpóreo controla o evento vascular que leva à ereção, pode-se esperar que a alteração do conteúdo e da ultraestrutura do músculo liso afete a resposta erétil. Em um estudo do tecido peniano humano, Sattar e associados demonstraram uma diferença significativa entre a porcentagem média de músculo liso cavernoso em homens normais e potentes, corados com antidesmin (38.5%) ou antiactina (45.2%) e no grupo venoso (antidesminina , 27.4%, antiactina, 34.2%) ou o grupo arteriogênico (antidesmin, 23.7%, antiactina, 28.9%).121 Um estudo bioquímico in vitro mostrou um relaxamento neurogênico e relacionado ao endotélio do músculo liso do pênis em homens diabéticos impotentes.4 Na DE vasculogênica e neurogênica, o músculo liso lesado pode ser um fator-chave, agravando a causa primária.122 Pickard e colaboradores também mostraram comprometimento do relaxamento evocado pelo nervo e da contração α-adrenérgica do músculo cavernoso, bem como redução do conteúdo muscular em homens com impotência venosa / mista venosa / arterial.123
Os canais iônicos estão intimamente envolvidos nos eventos bioquímicos da função muscular, e uma alteração dos canais iônicos pode ter um efeito profundo na função muscular. Fan e associados relataram uma alteração do maxi-K+ canal em células de pacientes impotentes e sugeriu que o prejuízo na função ou regulação dos canais de potássio pode contribuir para a diminuição da capacidade de hiperpolarização, alteração da homeostase do cálcio e relaxamento da musculatura lisa em pacientes com impotência.124 Em estudos com animais, Junemann e colaboradores demonstraram uma degeneração significativa do músculo liso com a perda do contato célula a célula em coelhos alimentados com uma dieta rica em colesterol nos meses 3.82 Em um modelo de coelho de impotência vasculogênica, Azadzoi e associados demonstraram que a disfunção veno-oclusiva poderia ser induzida por isquemia cavernosa.125
Junção de folga
Esses canais de comunicação intercelular são responsáveis pela resposta erétil sincronizada e coordenada, embora seu impacto fisiopatológico ainda precise ser esclarecido.126, 127 Na doença arterial grave, observa-se perda ou redução do contato com a membrana devido à presença de fibras colágenas entre as membranas celulares.128 Esses achados implicam que um mau funcionamento ou perda de junções comunicantes pode alterar a atividade muscular lisa coordenada.
Endotélio
Pela liberação de agentes vasoativos, o endotélio do corpo cavernoso pode modificar o tônus do músculo liso adjacente e afetar o desenvolvimento ou a inibição de uma ereção. NO, prostaglandina e as endotelinas polipeptídicas foram identificadas na célula endotelial.5, 91 A ativação de receptores colinérgicos na célula endotelial pela acetilcolina ou estiramento das células endoteliais como resultado do aumento do fluxo sangüíneo pode desencadear o relaxamento subjacente do músculo liso através da liberação de NO. Diabetes e hipercolesterolemia mostraram alterar a função do relaxamento mediado pelo endotélio do músculo cavernoso e prejudicar a ereção.129
Em resumo, eventos consideráveis podem causar disfunção erétil. Além disso, nenhuma causa pode estar envolvida de forma independente. Uma cascata de problemas (incluindo psicológicos e orgânicos) pode levar ao estado impotente. Uma compreensão continuada das causas orgânicas da disfunção erétil permitirá ao médico descobrir terapias para correção, bem como fornecer tranqüilidade ao paciente.