Eur Urol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2008 October 7.
Eur Urol. 2007 julho; 52 (1): 54 – 70.
Abdulmaged M. Traish, ab * Irwin Goldstein, c e Noel N. Kimb
Sumário
Objetivos
Os andrógenos são essenciais para o desenvolvimento e crescimento do pênis e regulam a fisiologia erétil por múltiplos mecanismos. Nosso objetivo é fornecer uma visão geral concisa da pesquisa básica e como esse conhecimento pode ser traduzido em um novo paradigma clínico para o gerenciamento do paciente. Além disso, esse novo paradigma pode servir como base para estimular o debate construtivo sobre o uso de testosterona em homens e promover novas pesquisas básicas e clínicas inovadoras para entender melhor os mecanismos subjacentes da ação androgênica na restauração da fisiologia erétil.
O Propósito
Uma revisão da literatura foi realizada utilizando o banco de dados PubMed da US National Library of Medicine.
Consistentes
Com base em evidências derivadas de estudos em animais de laboratório e dados clínicos, postulamos que a insuficiência de andrógeno interrompe as vias de sinalização celular e produz alterações patológicas nos tecidos penianos, levando à disfunção erétil. Nesta revisão, discutimos mecanismos celulares, moleculares e fisiológicos androgênicos dependentes modulando a função erétil no modelo animal, e a implicação desse conhecimento no uso de testosterona no cenário clínico para tratar a disfunção erétil. O novo paradigma clínico incorpora muitos dos pontos de vista consensuais discutidos em algoritmos consensuais tradicionais projetados exclusivamente para homens com insuficiência androgênica. Há, no entanto, diferenças novas e inovadoras com esse novo paradigma clínico. Este paradigma representa um novo esforço para fornecer estratégias de manejo obrigatórias e opcionais para homens com insuficiência androgênica e disfunção erétil.
Conclusões
O novo paradigma clínico é baseado em evidências e representa uma das primeiras tentativas de abordar um plano de manejo lógico para homens com preocupações concomitantes de saúde hormonal e sexual.
1. Introdução
A saúde dos tecidos vasculares penianos e dos músculos perineais e isquiocavernosos que sustentam o pênis proximal é essencial para a função erétil normal [1-4]. O papel dos andrógenos na regulação da fisiologia erétil em seres humanos é de considerável importância e merece investigação continuada. A literatura está repleta de artigos e anedotas que sugerem que os andrógenos têm pouco ou um papel passivo na função erétil. Em contraste, um corpo significativo e acumulado de conhecimento sugere que os andrógenos desempenham um papel importante na fisiologia erétil em humanos. Essas inconsistências podem ser devidas ao fato de que grande parte da literatura é baseada em estudos clínicos com metodologias variadas e populações de pacientes. Além disso, fatores genéticos, de saúde e culturais geralmente não são considerados. No entanto, os estudos em animais forneceram algumas bases básicas para nossa compreensão da fisiologia erétil e o papel que os andrógenos desempenham nesse processo. Nesta revisão, discutimos o conhecimento adquirido em estudos com animais para fornecer uma análise sucinta dos mecanismos celulares, moleculares e fisiológicos dos andrógenos na fisiologia erétil, e como esse conhecimento pode ser traduzido em um novo paradigma clínico para o manejo de pacientes com androgênios deficiência e disfunção erétil (DE). Nosso objetivo é envolver os leitores em um debate construtivo e estimulante sobre o uso de testosterona em homens, e promover novas pesquisas inovadoras básicas e clínicas para entender melhor os mecanismos celulares e moleculares subjacentes da ação dos andrógenos na restauração da fisiologia erétil.
2. Modulação da fisiologia erétil por andrógenos: mecanismos celulares, moleculares e fisiológicos
2.1. Testosterona regula a estrutura e função do nervo
Os estudos de Meusburger e Keast [5] e Keast et al [6] forneceram demonstrações elegantes sobre o papel potencial dos andrógenos na manutenção da estrutura e função de muitos neurônios do gânglio pélvico. Eles sugerem que a testosterona é crítica para a maturação e manutenção da densidade do axônio terminal e expressão do neuropeptídeo no ducto deferente. Giuliano et al [7] sugeriram que a testosterona atuando perifericamente na medula espinhal aumenta a resposta erétil do nervo cavernoso. Rogers et al [8] demonstraram que a castração alterou a ultraestrutura do nervo dorsal no rato concomitante com a perda da função erétil. Os autores mostraram ainda que o tratamento com testosterona de animais castrados restaurou as fibras nervosas e a estrutura da bainha de mielina, semelhante à observada no grupo sham (controle). Baba et al [9,10relataram que a integridade das fibras nervosas coradas pela NADPH diaforase no corpo cavernoso do rato e no nervo dorsal é dependente de andrógenos. Recentemente, examinamos os efeitos da castração na integridade estrutural e função do nervo cavernoso (Traish et al, observações não publicadas). Observamos que houve mudanças estruturais marcantes no nervo cavernoso de animais castrados em comparação com animais controle (animais simulados) ou castrados tratados com andrógenos (FIG. 1). Essas alterações estruturais podem ser responsáveis, em parte, pela redução acentuada da pressão intracavernosa (fluxo sanguíneo atenuado) observada nos animais experimentais [11]. Além disso, estudos recentes demonstraram que a ereção peniana em ratos, provocada pela estimulação da área pré-óptica medial, é dependente de testosterona [12]. Assim, a testosterona pode regular mecanismos centrais de ereção peniana, bem como mecanismos neurais periféricos. Claramente, investigações mais profundas são necessárias para definir o papel exato dos andrógenos na rede do nervo peniano e determinar como os andrógenos modulam a resposta peniana à estimulação sexual.
2.2. A testosterona regula a expressão e atividade da sintetase do óxido nítrico
A via da óxido nítrico sintase / monofosfato de guanosina cíclica (NOS / cGMP) foi considerada crítica para a função erétil [13]. O óxido nítrico (NO) medeia o relaxamento do músculo liso vascular das artérias de resistência do corpo cavernoso e das trabéculas para facilitar a ereção peniana. Uma preponderância de evidências sustenta um papel para os andrógenos na regulação da expressão e atividade das isoformas de NOS no corpo cavernoso em modelos animais [14-25]. Em animais castrados, a administração de testosterona ou 5α-dihidrotestosterona (DHT) restaurou a resposta erétil e a expressão de NOS no pênis [9-11,16,18,19,21,23,24]. Curiosamente, poucos estudos se aventaram além dessas observações iniciais, demonstrando os efeitos da testosterona na expressão da NOS. Mais estudos são necessários para delinear a base molecular da ativação do receptor androgênico dos genes NOS e a bateria de fatores que modulam a atividade do receptor andrógeno no tecido peniano. Enquanto o foco na via NOS / cGMP forneceu um estímulo para a compreensão da fisiologia da ereção, muitos outros caminhos receberam pouca atenção. Por exemplo, o papel dos prostanoides / eicosanóides e fatores de crescimento na regulação da fisiologia erétil ainda não foi totalmente investigado. A reavaliação das múltiplas vias envolvidas nesta função fisiológica muito crítica é justificada.
2.3. Testosterona regula a fosfodiesterase (tipo) 5
A fosfodiesterase (tipo) 5 (PDE5) hidrolisa o cGMP no músculo liso vascular e trabecular em GMP. A activação de PDE5 termina o relaxamento do músculo liso mediado pelo cGMP, induzido pelo NO, resultando no restabelecimento da contractilidade do músculo liso basal e da flacidez peniana. No tecido peniano, o equilíbrio entre os níveis intracelulares de GMPc e GMP é regulado principalmente pelas atividades de NOS e PDE5. Assim, é provável que qualquer interrupção na expressão ou atividade dessas enzimas leve à fisiopatologia. A castração demonstrou reduzir a expressão e a atividade de PDE5 em coelhos e ratos [11,27,28], e a suplementação de andrógeno tem mostrado aumentar a expressão e atividade de PDE5 [11,26-28]. Além disso, a administração do inibidor da PDE isoladamente a animais castrados, medicamente ou cirurgicamente, tem pouco efeito na pressão intracavernosa em resposta à estimulação do nervo pélvico [27,29], sugerindo que os andrógenos são críticos não apenas para regular a atividade de NOS, mas também para modular a atividade de PDE5. Embora essas ações possam ser vistas como um paradoxo, em que andrógenos estão regulando tanto os iniciadores de sinal (NOS) quanto os terminadores de sinal (PDE5), interpretamos isso como um mecanismo homeostático que mantém uma relação relativamente constante de enzimas críticas para essa via (FIG. 2). Nós postulamos que a expressão PDE5 pode ser controlada por NO. A regulação positiva da NOS por androgênios pode levar ao aumento da síntese de NO, que então aumenta a expressão e atividade do PDE5. Por outro lado, o downregulation de NOS por privação androgênica resulta em downregulation da expressão e atividade de PDE5. Estudos estão em andamento para definir esse mecanismo delicado e crucial na ação dos andrógenos.
2.4. Testosterona regula o crescimento e diferenciação celular
A privação androgênica por castração cirúrgica ou médica resulta em uma redução significativa no conteúdo de músculo liso trabecular e aumento acentuado na deposição de tecido conjuntivo [26,29]. Essas alterações estruturais também estão associadas à perda da função erétil. Usando a microscopia eletrônica de transmissão, o músculo liso cavernoso em animais castrados parece desorganizado com um grande número de vacúolos citoplasmáticos, enquanto que, nos animais intactos, as células musculares lisas exibem morfologia normal e estão agrupadas [1,8]. Shen et al [30] demonstraram que a estrutura da túnica albugínea em ratos também é influenciada pelos andrógenos. Quatro semanas após a castração, a túnica era mais fina com menos fibras elásticas e o colágeno parecia mais desorganizado. Depleção de fibras elásticas e fibrose de substituição também foi observada em ratos intactos tratados com finasterida, embora a espessura da túnica não diferisse dos controles intactos. Em conjunto, esses resultados sugerem que os andrógenos têm um efeito profundo na estrutura e organização celular do corpo cavernoso, e que essas alterações podem contribuir para a perda da função erétil. Tais estudos não foram realizados em tecido peniano humano.
Além das alterações no músculo liso e no tecido conjuntivo, foram observadas células contendo gordura na região subunical das seções de tecido peniano de animais orquiectomizados [31]. As alterações na composição e estrutura do tecido cavernoso foram acompanhadas por uma resposta erétil reduzida à estimulação do nervo pélvico [11,31]. É interessante especular que a presença de células adiposas na região subunical do corpo cavernoso possa contribuir para o escape venoso do animal orquiectomizado ou deficiente em andrógeno. A deposição anormal de células contendo gordura e a reduzida resposta de relaxamento ao nitroprussiato e à acetilcolina também foram observadas no corpo cavernoso do pênis de coelhos intactos aos quais foram administrados os desreguladores endócrinos bisfenol A e tetraclorodibenzodioxina (TCDD) [32,33]. Especificamente, o bisfenol A foi mostrado para acelerar a diferenciação terminal de fibroblastos 3T3L1 em adipócitos através do PI.3 caminho de kinse [34]. Curiosamente, em estudos de desenvolvimento, Goyal et al [35-38] mostraram que a administração de valerato de estradiol ou do agonista do receptor de estrogénio, dietilestilbestrol, em ratos com 2 dias de idade resultou em animais adultos inférteis (120 d) e acumulação de células contendo gordura no corpo cavernoso do pênis. Em contraste, os animais tratados com veículo não exibiram células contendo gordura e permaneceram férteis. Os autores demonstraram que o tratamento com estrogênio estava associado a baixos níveis plasmáticos de testosterona, o que pode ter contribuído para alterações na anatomia e morfologia do pênis, infertilidade e disfunção erétil. Como os estrogênios são conhecidos por agirem como antiandrogênicos em alguns tecidos [39-41], esses estudos apontam para a importância potencial dos andrógenos na manutenção da estrutura do corpo cavernoso do pênis.
Há um interesse renovado em compreender os mecanismos pelos quais os andrógenos regulam o crescimento e a diferenciação das células musculares lisas vasculares. Bhasin et al [42] e Singh et al [43,44] hipotetizaram que os andrógenos promovem o comprometimento de células-tronco pluripotentes em uma linhagem muscular e inibem sua diferenciação em uma linhagem de adipócitos. O número total de células progenitoras vasculares circulantes também pode depender dos níveis de testosterona [45]. A regulação da diferenciação celular progenitora é um processo complexo, dependente de numerosos hormônios, fatores de crescimento e ativação específica de uma cascata de expressão gênica [42,46-51Os reguladores crticos da diferenciao de adipitos incluem C / EBP? (CCAAT / protea de ligao de intensificador), PPAR? 2 (receptor activado por proliferador de peroxissoma) e LPL (lipase de lipoprotea) [].47,48,52-57]. Alternativamente, a transdiferenciação de células musculares lisas em outros fenótipos pode ocorrer [58-61]. A inibição da atividade da 5α-redutase induz a remodelação estromal e a desdiferenciação do músculo liso na próstata, sugerindo que a deficiência de 5α-DHT promove a desdiferenciação do músculo liso [62]. Embora esses mecanismos de diferenciação celular precursora ou transdiferenciação do músculo liso ainda não tenham sido investigados no tecido peniano, futuros estudos utilizando expressão de marcadores bioquímicos bem como alterações na ultraestrutura são necessários para testar essas hipóteses no corpo cavernoso sob diferentes estados de privação androgênica e suplementação. Assim, o pênis é um sistema modelo único que contém vários tipos de tecido com diferentes respostas de andrógenos. Nós postulamos que, no corpo cavernoso do pênis, os andrógenos são críticos para promover e manter a linhagem miogênica (FIG. 3).
2.5. Testosterona restaura a função erétil em animais diabéticos
Zhang et al [63] demonstraram que o diabetes induzido por aloxano no coelho e diabetes induzido por estreptozotocina em ratos resultou na redução da testosterona plasmática e atrofia das glândulas acessórias dependentes de andrógeno. A suplementação com testosterona em ratos diabéticos aumentou a resposta erétil e a expressão de PDE5 e NO sintase endotelial e neural. Nos banhos de órgãos, o relaxamento da acetilcolina foi aumentado nas tiras de tecido do corpo cavernoso de animais diabéticos tratados com testosterona. Os autores concluíram que a normalização da testosterona plasmática em animais diabéticos restaura NOS e PDE5, e restabelece sensibilidade ao estímulo relaxante e responsividade ao sildenafil in vivo.
2.6. A função erétil depende de uma dose limiar de testosterona
Armagan et al [11] demonstraram que a função erétil em ratos é mantida por uma ampla gama de níveis sistêmicos de testosterona, tão baixos quanto 10-12% das concentrações plasmáticas fisiológicas normais. Entretanto, abaixo dessas concentrações, a função erétil é significativamente atenuada, e essa atenuação está positivamente correlacionada com a concentração plasmática de testosterona. Os níveis de testosterona na faixa de 10% da concentração plasmática fisiológica normal podem representar um valor limite, abaixo do qual a função erétil declina de maneira dose-dependente. Este conceito de valor limiar é apoiado por estudos clínicos recentes [64]. Curiosamente, em ratos, a massa de tecido da próstata foi positivamente correlacionada com os níveis de testosterona no plasma em toda a gama de concentrações de testosterona examinadas. Além disso, o significado da correlação entre testosterona plasmática e crescimento de tecido dependente de andrógeno (pesos) foi variável, com as vesículas seminais exibindo a correlação mais significativa. Estes dados sugerem que diferentes tecidos dependentes de andrógeno têm sensibilidades variadas aos níveis circulantes de testosterona que podem se manifestar através de respostas tróficas e funcionais.
3. Um paradigma clínico para a gestão combinada de insuficiência androgênica e ED
Os andrógenos têm sido usados para tratar problemas sexuais [65] bem como aumentar a vasodilatação [66-69] em pacientes com angina e claudicação há mais de seis décadas. À luz do vínculo histórico estabelecido dos andrógenos para facilitar a função sexual e a função vasodilatadora, não é de surpreender que o tratamento contemporâneo dos homens idosos e suas preocupações com a saúde sexual envolva o uso freqüente de inibidores PDE5 e uso off-label de andrógenos.70-76]. Estes usos clínicos são baseados em parte na recente explosão de ciência básica e dados clínicos sobre andrógenos e fisiologia erétil [1,3,77-83]. Esses dados de estudos clínicos e clínicos básicos apóiam um paradigma de diagnóstico e tratamento baseado em evidências para homens com insuficiência androgênica e disfunção erétil. As taxas de prevalência de insuficiência androgênica e ED em homens idosos foram relatadas a partir de 1.7% [84] para 35% [85], que se traduz em milhões de homens que sofrem com ambos os transtornos. Na seção seguinte, delineamos uma abordagem integrada para o tratamento de homens com insuficiência androgênica e disfunção erétil, incluindo estratégias de tratamento passo que envolvem a identificação dos problemas hormonais e sexuais, educação de pacientes e parceiros, modificação de causas reversíveis, terapias hormonais e não hormonais e outros tratamentos (FIG. 4). As seções restantes desta revisão abrangem informações das diretrizes fornecidas pela Associação Européia de Urologia, Sociedade Internacional de Andrologia (ISA) e Sociedade Internacional para o Estudo do Envelhecimento Masculino (ISSAM) [86]. Além disso, propomos um novo paradigma clínico para o manejo de pacientes baseado no conhecimento adquirido a partir da pesquisa em ciências básicas. O novo paradigma clínico incorpora muitos dos pontos de vista consensuais discutidos em algoritmos consensuais tradicionais projetados exclusivamente para homens com insuficiência androgênica. Há, no entanto, diferenças inovadoras e inovadoras que representam um novo esforço para fornecer estratégias de manejo obrigatórias e opcionais para homens idosos, não apenas com insuficiência androgênica, mas para homens com insuficiência androgênica e disfunção erétil.
3.1. Cuidados com os pés 1: Identificação de insuficiência androgênica e ED
Insuficiência androgênica [82,83] é considerada como uma síndrome na qual existem (1) sinais e sintomas inespecíficos, como baixo interesse sexual, fraqueza muscular, sensação de tristeza e melancolia, ou ter uma resposta erétil inadequada aos inibidores PDE5 em um homem com DE e ( 2) valores do teste sanguíneo bioquímico suspeitos de baixos níveis de andrógenos fisiologicamente relevantes. ED é a incapacidade persistente ou consistente de obter e / ou manter uma ereção suficiente para uma atividade sexual satisfatória [87]. Os sintomas apresentados existem em várias outras síndromes e variam amplamente entre os indivíduos. Assim, é necessário um exame médico detalhado [4].
3.1.1. Histórico sexual, psicossocial e de medicação
Os sintomas sexuais da insuficiência androgênica são variados e incluem diminuição do interesse sexual; diminuição da qualidade erétil, particularmente das ereções noturnas; orgasmos suaves, atrasados ou ausentes; diminuição da sensação genital; e prazer sexual reduzido [82,83,86,88-90] Além disso, a disfunção sexual pode afetar a autoestima do paciente, a capacidade de enfrentamento e os papéis ocupacionais e sociais [4]. A insuficiência androgênica está associada a alterações no humor, bem-estar diminuído, motivação enfraquecida, mudanças na orientação espacial, capacidade intelectual reduzida, fadiga, depressão e raiva / irritabilidade [82,83,86,88-90].
Não responder a uma dose máxima de PDE5 oral com dureza máxima de ereção pode ser o primeiro sinal de insuficiência androgênica [70-76]. Esta perspectiva baseia-se na observação de que os andrógenos podem controlar diretamente a expressão e a atividade da NOS no corpo cavernoso humano [91-94]. A responsividade clínica dos inibidores de PDE5 parece estar fortemente ligada à atividade da NOS nos tecidos vasculares [70-76].
3.1.2. Questionários de triagem
Questionários de triagem podem ser usados para auxiliar no diagnóstico clínico de insuficiência androgênica. Deficiência androgênica do envelhecimento masculino (ADAM) é útil para identificar a presença ou ausência de sintomas de insuficiência androgênica [95,96], mas tem pouca especificidade em homens idosos. O Aging Male Scale (AMS) é um instrumento mais extenso e validado [97]. O rastreador de baixos níveis de testosterona de Smith e colegas [98] também é útil para detectar com segurança a insuficiência androgênica. Da mesma forma, ANDROTEST é uma entrevista estruturada para o rastreamento da insuficiência androgênica em homens com disfunção sexual [99]. No entanto, deve-se notar que os questionários validados não podem substituir uma história detalhada e exame físico [4,82,83]. Os questionários são aspectos separados e únicos do aspecto de "identificação" do novo paradigma clínico. Alguns dos questionários são validados e distintos psicometricamente e usados para avaliação de resultados.
3.1.3. Exame físico
Um exame físico focalizado, incluindo exame endocrinológico, deve ser realizado em todos os pacientes, especialmente se a resposta a um inibidor PDE5 não for robusta. A insuficiência androgênica está associada a testículos pequenos e menos firmes; diminuição do crescimento de barba e pêlos no corpo; afinamento da pele; uma diminuição na massa corporal magra; aumento da gordura corporal e diminuição da massa e força muscular; e o desenvolvimento do tecido mamário [82,83]. Testículos pequenos e menos firmes são consistentes com hipogonadismo hipergonadotrófico (insuficiência testicular primária). No entanto, essa característica pode não ser o caso do hipogonadismo hipogonadotrófico.
3.1.4. Testes laboratoriais obrigatórios
Nesse novo paradigma clínico, os testes laboratoriais são subdivididos em obrigatórios e opcionais em homens com insuficiência androgênica e disfunção erétil. Nesta seção, descrevemos os testes laboratoriais obrigatórios (FIG. 4).
3.1.4.1. Testosterona
O diagnóstico de insuficiência androgênica em homens é baseado em um quadro clínico sugestivo e na demonstração bioquímica da deficiência androgênica. Valores anormais de testosterona total [82,83] por si só não são razão suficiente para instituir a terapia. Em homens com sintomas mínimos e valores de testosterona marcadamente reduzidos (por exemplo, <200 ng / dl), deve haver uma discussão com o paciente sobre os riscos e benefícios da terapia. Deve-se notar que os vários intervalos laboratoriais atualmente considerados normais para andrógenos em homens nem sempre são confiáveis [82,83] e são, na melhor das hipóteses, uma aproximação do status de andrógeno. Eles não levam em consideração o metabolismo localizado específico dos andrógenos em metabolismos bioativos (mecanismos intracrina) ou diferenças na sensibilidade a andrógenos, nos quais a resposta dos órgãos-alvo a uma determinada concentração de androgênio varia em diferentes indivíduos [82,83].
Não existe um valor de corte universalmente aceito para a testosterona total que defina claramente o estado de insuficiência androgênica [64,86,100,101]. Como os valores totais de testosterona caem com a idade e mudam com o ritmo circadiano, o tempo ideal para medir clinicamente a testosterona total é de manhã cedo. Por causa da perda de funções hipotalâmicas pulsáteis com o envelhecimento, começando tão cedo quanto a idade 40 [100], os exames de sangue podem ser medidos a qualquer momento em homens idosos [82,83,102].
As medições totais de testosterona podem ser enganosas, porque somente a testosterona não ligada pode atuar dentro das células para regular a expressão gênica. Em homens normais, 2% de testosterona é livre (não associado), 30-60% é ligado a globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG) com alta afinidade, e o restante é ligado com muito menor avidez a albumina e outras proteínas [103]. A SHBG tem uma maior afinidade pela testosterona do que pelo estradiol, e as mudanças na SHBG reduzem ou amplificam o ambiente hormonal. Assim, a SHBG, em parte, regula a função androgênica, e é clinicamente relevante em cada paciente suspeito de ter insuficiência androgênica estar ciente do valor da SHBG. Valores elevados de SHBG reduzirão a testosterona fisiológica não ligada [82,83].
O profissional de saúde deve avaliar a testosterona livre em todos os pacientes. No entanto, deve-se ressaltar que diferentes técnicas de ensaio podem produzir diferentes medidas. Ensaios de testosterona livre baseados em anticorpos usando um análogo de testosterona são considerados não confiáveis. A diálise de equilíbrio, o padrão-ouro, é geralmente difícil e demorado e, portanto, não é amplamente usado clinicamente [104]. A testosterona biodisponível mede frações livres e ligadas à albumina da testosterona e é confiável e acessível. Os valores de testosterona biodisponível diminuem com o aumento da idade, especialmente quando as quedas totais de testosterona e os valores de SHBG aumentam [82,83].
Uma estratégia de gestão contemporânea para o prestador de cuidados de saúde é determinar as concentrações totais de testosterona (ng / dl), SHBG (nmol / l) e albumina (g / dl). Estes valores podem então ser usados para determinar a testosterona livre com uma calculadora [82,83,86] que está disponível na página Web do ISSAM (www.issam.ch/freetesto.htm) O uso desta calculadora é gratuito e resulta em valores que se correlacionam bem com a testosterona livre, determinados por diálise de equilíbrio. Na maioria dos casos de homens “saudáveis”, o valor da albumina pode ser considerado como 4.3 g / dl. No entanto, ao fazer pesquisas clínicas ou em homens idosos com um distúrbio crônico, é aconselhável determinar o valor real da albumina do indivíduo. Um valor calculado de testosterona livre inferior a 5 ng / dl é considerado anormal. Quando o valor total de testosterona é limítrofe, os valores calculados de testosterona livre são úteis para ajudar a confirmar a insuficiência androgênica [105]. Em estudos usando essa abordagem, 17.6% de homens com DE tinha critérios para insuficiência androgênica [106]. Além disso, hipertensão, envelhecimento, ausência de ereções noturnas e escores de função erétil baixa foram associados a baixos níveis de testosterona livre [106].
3.1.4.2. Antígeno específico da próstata
A administração de androgênio é absolutamente contra-indicada em homens com ou suspeitos de ter carcinoma da próstata [82,83,86]. Determinação do antigénio específico da próstata (PSA) no soro [107,108] e exame retal digital (DRE) são obrigatórios como medidas de base da saúde da próstata antes da terapia com andrógenos. Muitos prestadores de cuidados de saúde consideram agora um PSA de 0 – 2.5 ng / ml como baixo e valores superiores a 2.6 para 10 ng / ml como elevados. Os exames PSA e DRE devem ser repetidos a cada 3-6 mo para o primeiro 12 mo e anualmente a partir de então. A biópsia transretal da próstata está indicada se o DRE ou o PSA forem anormais ou se o PSA aumentar 0.75 ng / ml num ano civil [107-110]. Se o PSA aumentar durante a terapia androgênica e a biópsia for negativa para o câncer de próstata, a terapia com andrógenos pode continuar com testes repetidos de PSA e DRE a cada 3 – 6 mo. Embora não haja evidências de que a terapia com andrógenos cause câncer de próstata, ela pode acelerar um câncer de próstata subjacente existente [107-110].
3.1.5. Teste laboratorial opcional
3.1.5.1. Diidrotestosterona
A determinação de dihidrotestosterona sérica (DHT) pode ser valiosa, porque para algumas funções dependentes de androgênio, a testosterona é um pró-hormônio convertido perifericamente em DHT através da enzima 5-alfa redutase. Os níveis suprafisiológicos de DHT podem ser observados após a administração tópica de gel de testosterona, que está associada à acne e à queda de cabelo no couro cabeludo [111]. O mecanismo presumido está relacionado à presença de altas concentrações da enzima 5-alfa redutase na pele e à área superficial da aplicação da testosterona muito maior usando os géis em comparação com o adesivo. A gestão bem sucedida dos efeitos secundários pode ser conseguida com doses baixas de inibidores da enzima 5-alfa-redutase.
Os níveis subfisiológicos de DHT podem ocorrer com o tratamento médico para sintomas do trato urinário inferior (STUI), que envolve o uso clínico de inibidores da 5-alfa redutase e reduz o nível circulante de DHT em até 80% [112]. Os inibidores da 5-alfa redutase finasterida e dutasterida estão supostamente associados a um maior risco de DE, disfunção ejaculatória e diminuição da libido em comparação com placebo [113,114]. Em estudos com animais, o tratamento com finasterida resultou em níveis de DHT significativamente mais baixos e múltiplas alterações ultraestruturais da túnica albugínea e dos tecidos eréteis do pênis.30]. O DHT também demonstrou ser um preditor hormonal independente do aumento da frequência de orgasmos em homens [115].
3.1.5.2. Prolactina
A hiperprolactinemia é uma causa incomum de insuficiência androgênica e DE [82,83]. No entanto, se um paciente apresenta sinais e sintomas de diminuição do interesse sexual e ginecomastia, e tem evidência bioquímica de insuficiência androgênica, recomenda-se a determinação da prolactina sérica [116]. O papel direto da prolactina na libido masculina foi proposto [117]. Embora raros, os níveis elevados de prolactina no soro estão associados a uma doença de elevada morbilidade e a tumores hipofisários potencialmente elevados.
3.1.5.3. Estradiol
Para homens submetidos a terapia com testosterona exógena, a determinação do estradiol no soro pode ser valiosa. O estradiol é sintetizado nos homens em órgãos periféricos pelo metabolismo da testosterona através da enzima aromatase. Em homens idosos e obesos, os valores de estradiol aumentam com o tempo [118]. Basar e seus colegas [119] estudaram a relação entre os escores dos sintomas masculinos de envelhecimento e os níveis séricos de esteróides sexuais e descobriram que os níveis de estradiol eram maiores em homens com sintomas masculinos de envelhecimento. Como os andrógenos são os precursores dos estrogênios, a administração de testosterona exógena resultará em um aumento potencial nos valores de estradiol. Registrar os valores de estradiol de acompanhamento periódico em homens com terapia com testosterona exógena é uma boa prática médica. Demonstrou-se que o estradiol inibe a secreção do hormônio luteinizante (LH) em homens (diminuindo a síntese de testosterona endógena) e aumenta a síntese hepática de SHBG (diminuindo a testosterona livre fisiológica e livre de liberação) [82,83]. Valores elevados de estradiol são considerados prejudiciais para a função sexual masculina. Os valores de estradiol foram observados como sendo significativamente mais altos em pacientes com disfunção venosa com escape venoso do que em controles, apoiando a hipótese de que o nível de estradiol pode influenciar negativamente a função do músculo liso do pênis.120].
3.1.5.4. Dehidroepiandrosterona
O papel fisiológico da dehidroepiandrosterona (DHEA) e do sulfato de DHEA (DHEA-S) não é bem investigado. O DHEA pode estar envolvido em funções cognitivas, de memória, metabólicas, vasculares, imunológicas e sexuais [121]. A DHEA é um precursor de andrógeno produzido pelas glândulas supra-renais que exerce seus efeitos por meio da conversão a jusante em testosterona e estradiol [122]. As deficiências de DHEA nos homens têm sido associadas a vários medicamentos e a desordens endócrinas, não hormonais e relacionadas à idade (o DHEA diminui constantemente desde a idade 40). Os níveis de DHEA-S foram significativamente menores em homens com disfunção sexual, conforme determinado pelo Índice Internacional de Função Erétil (IIEF) [119]. Pacientes com disfunção erétil e diabetes tipo 1 apresentaram níveis mais baixos de DHEA e DHEA-S em comparação com diabéticos sem DE [123]. Além disso, baixos níveis de DHEA e DHEA-S, mas não testosterona livre ou total, foram fortemente associados com ED. Nenhum ensaio clínico bem concebido comprovou definitivamente o papel do DHEA nessas funções em seres humanos, ou mesmo a segurança e eficácia da terapia com DHEA [124]. Em um pequeno estudo, Reiter e seus colegas [125avaliaram a eficácia da substituição de DHEA no tratamento da disfunção erétil e descobriram que ela estava associada a escores médios mais altos para todos os cinco domínios do IIEF, sem impacto nos níveis séricos médios de PSA ou testosterona.
3.1.5.5. Hormônio estimulante da tireóide
Tanto o hipertireoidismo quanto o hipotireoidismo têm mostrado afetar adversamente a função sexual [126,127]. É provável que a terapia androgênica não seja bem-sucedida até que a função tireoidiana esteja normalizada. Ao examinar os perfis clínicos e hormonais dos pacientes, a triagem é realizada obtendo-se um valor sangüíneo do hormônio estimulante da tireoide (TSH) para o hipotireoidismo primário. Em casos suspeitos de hipotiroidismo central, a tiroxina livre de soro (T4) é considerada o melhor indicador [128]. Em homens que se apresentavam para avaliação inicial e terapia de TA, 4.0% tinha aumento de TSH [129].
3.1.5.6. Hormônio folículo-estimulante e LH
A determinação sérica de LH e hormônio folículo-estimulante (FSH) também pode ser útil em homens com disfunção erétil e insuficiência androgênica. O conhecimento desses valores de gonadotrofinas definirá se a insuficiência androgênica é devida ao hipogonadismo hipogonadotrófico versus hipogonadismo hipergonadotrófico [82,83].
3.2. Cuidados ao passo 2: Pacientes e parceiros
A saúde sexual de um parceiro pode ser afetada pela disfunção sexual do paciente [130-134]. Assim, um componente essencial no manejo da insuficiência androgênica e ED é a educação do paciente e do parceiro que é unicamente compatível com as necessidades individuais [4] Os assuntos educacionais incluem uma visão geral da anatomia e fisiologia pertinentes, fisiopatologia relevante, divulgação completa dos riscos e benefícios e discussão apropriada das expectativas com o tratamento. Esforços são feitos para traduzir os resultados da anamnese, exame físico e testes laboratoriais em estratégias de manejo compreensíveis na presença do paciente e parceiro, se possível, com as preferências do paciente e do parceiro para manejo respeitadas e levadas em consideração [4].
3.3. Cuidado de passo 3: Modificando causas reversíveis
Tanto a insuficiência androgênica quanto a DE são potencialmente reversíveis se fatores etiológicos potencialmente reversíveis específicos puderem ser abordados. Por exemplo, a perda de peso tem mostrado melhorar os níveis de testosterona, reduzindo a massa gorda e os níveis de estrogênio [135,136]. A modificação pode se aplicar a mudanças no uso de medicamentos prescritos ou não prescritos e / ou alteração de fatores psicossociais [4].
3.4. Tratamento dos cuidados 4: Tratamento farmacológico hormonal e não hormonal
Agentes farmacológicos aprovados pelo governo, seguros e eficazes, estão disponíveis para tratar a insuficiência androgênica e a disfunção erétil separadamente. Tratamentos farmacológicos são prescritos considerando custo e facilidade de administração. Caso testes sanguíneos hormonais opcionais sejam realizados e suspeitas de exames de sangue hormonais anormais sejam identificadas, considerações para o tratamento hormonal devem ser discutidas com o paciente. Agentes hormonais [82,83] incluem testosterona, DHEA, citrato de clomifeno, inibidores da aromatase, inibidores da 5-alfa redutase, agonistas da dopamina e terapias da tiróide [82,83]. Para insuficiência androgênica, os sistemas de entrega de andrógenos, listados cronologicamente, incluem a testosterona [137], injeções de depósito intramusculares [138], sistemas de adesivos transdermais escrotal [139], sistemas de adesivos transdérmicos não genitais [140], géis de testosterona hidroalcoólicos, [141,142], comprimidos bucais adesivos [143] e, recentemente, injeções intramusculares de depósito de ação prolongada [144]. Os tratamentos não hormonais incluem vasodilatadores, como os inibidores de PDE5 e intracavernosal / intrauretral [145]. Antes de considerar o tratamento para insuficiência androgênica, um paciente deve mostrar sinais e sintomas e confirmação bioquímica de insuficiência androgênica, um PSA e DRE não compatível com câncer de próstata ou biópsia negativa da próstata, e uma história ausente de câncer de mama [82,83]. O paciente também deve atender à definição de DE [4].
3.4.1. Testosterona
Isidori e seus colegas [146determinaram que a testosterona exógena melhorou o número de ereções noturnas e intercursos de sucesso, pensamentos sexuais, escores de função erétil e satisfação sexual geral em homens com testosterona baixa, mas não teve efeito sobre homens eugonadais. Eles concluíram que o efeito da testosterona tendeu a diminuir ao longo do tempo e foi progressivamente menor com o aumento dos níveis basais de T, e que os dados de segurança de longo prazo não estavam disponíveis [146]. Contraindicações relativas a serem consideradas incluem hematócrito elevado, estudos de função hepática anormal, LUTS e apneia do sono. Um evento adverso raro é o aumento do tamanho da próstata, que pode ser evitado pela administração de finasterida [147,148]. Também tem sido sugerido que um grande número de homens com níveis baixos a normais de testosterona se beneficiariam da triagem de testosterona quando eles são avaliados para disfunção erétil e que a terapia com testosterona pode melhorar a resposta dos inibidores PDE5 [70,71,73].
3.4.2. Dehidroepiandrosterona
Muitos homens tomam DHEA sem supervisão médica, porque é vendido ao balcão. Saad e seus colegas [122] observou que a suplementação de DHEA teve efeitos positivos sobre o sistema cardiovascular, composição corporal, densidade mineral óssea, pele, sistema nervoso central, sistema imunológico e função sexual. O uso de DHEA pode ser justificado em homens idosos com avaliações periódicas para manter as concentrações séricas na faixa fisiológica [149]. Evidências recentes sugerem que o DHEA tem um papel fisiológico através da interação com receptores de membrana específicos no endotélio [150].
3.4.3. Citrato de clomifeno
A testosterona exógena pode ser deletéria em homens com relativa infertilidade, porque suprime as gonadotrofinas [82,83]. Alternativamente, o citrato de clomifeno aumenta as gonadotrofinas [133] e pode ser benéfico quando a insuficiência androgênica é devido ao hipogonadismo hipogonadotrófico. Guay et al [152] e Shabsigh et al [153] administraram citrato de clomifeno off-label a homens com hipogonadismo hipogonadotrófico e observaram aumentos significativos de LH e testosterona livre e melhoraram a função sexual. Melhoria erétil foi menor em homens com envelhecimento, diabetes, hipertensão, doença arterial coronariana e uso de medicação múltipla. Em outro estudo, a função sexual melhorou em pacientes com DE usando clomifeno em parâmetros limitados em homens jovens e saudáveis.154].
3.4.4. Inibidores de aromatase
A administração de testosterona exógena resultará em valores aumentados de estradiol por aromatização. O anastrozol é um inibidor potente e altamente seletivo da aromatase, sem atividade agonista ou antagonista de hormônio esteróide intrínseco [155]. Em um estudo recente, a administração de anastrozol aumentou os níveis séricos de testosterona biodisponível e total em homens idosos com hipogonadismo leve, enquanto os níveis de estradiol permaneceram normais [156]. Os benefícios sexuais da terapia com inibidores de aromatase foram relatados em um relato de caso em que o uso de um inibidor de aromatase normalizou o nível de testosterona e melhorou o funcionamento sexual, possivelmente por uma alteração central na relação testosterona / estrogênio [157].
3.4.5. Inibidores da 5-alfa redutase
Os efeitos colaterais comuns e angustiantes da terapia androgênica são o hirsutismo e a acne [158]. A terapia farmacológica mais eficaz para reduzir o DHT é através da inibição da 5-alfa redutase. Terapias mecânicas para hirsutismo e terapias tópicas e sistêmicas para acne também estão disponíveis.
3.4.6. Agonistas dopaminérgicos
Foi relatado que os agonistas da dopamina melhoram a função sexual [159] com base em pesquisas mostrando que a motivação sexual é modulada por um número de neurotransmissores do sistema nervoso central e alterações do receptor induzidas, em parte, pela ação dos esteróides sexuais e pelo neurotransmissor central dopamina. Os sistemas de neurotransmissores de dopamina podem desempenhar um papel intermediário crítico na regulação central da excitação e excitação sexual, humor e comportamento sexual relacionado ao incentivo, particularmente nas respostas motivacionais a estímulos externos condicionados [160-164]. Embora seu uso seja controverso, mais pesquisas são necessárias com agonistas dopaminérgicos para homens com insuficiência androgênica e disfunção erétil.
3.4.7. Hormônios da tireóide
Se um paciente com insuficiência androgênica e DE tiver uma anormalidade tireoidiana concomitante, é provável que a terapia com andrógeno não seja bem-sucedida até que o estado da tireoide esteja normalizado. Em homens diagnosticados com anormalidades tanto na função tireoidiana quanto na função sexual (diminuição do desejo sexual, disfunção erétil, ejaculação precoce ou retardada), o tratamento com metimazol (para hipertireoidismo) ou tiroxina (para hipotireoidismo) para 8 sem terapia concomitante com inibidores PDE5 resultou em melhora na função sexual [126]. Em estudos com animais, o hipotireoidismo resultou em neuropatia autonômica e disfunção endotelial, influenciando negativamente a liberação ou síntese de NO a partir de nervos nitrérgicos e endotélio [127].
3.4.8. Inibidores de fosfodiesterase
Os inibidores orais da PDE5 são aprovados para administração sob demanda e são efetivos para facilitar e melhorar as ereções após a estimulação sexual [145]. Em uma revisão recente [165], um efeito sinérgico para a terapia de testosterona e eficácia da terapia com inibidores PDE5 em homens com insuficiência androgênica e ED foi mostrado. Em pacientes com insuficiência androgênica, nos quais o tratamento com suplementação de testosterona sozinho falhou, o tratamento combinado com um inibidor PDE5 e gel de testosterona melhorou a função erétil [72]. Da mesma forma, homens idosos com insuficiência androgênica que falharam com o tratamento oral inibidor de PDE5 de primeira linha e nos quais os andrógenos não foram contra-indicados melhoraram a função erétil e a qualidade de vida quando tratados com uma combinação de testosterona e inibidores PDE5 [74-76]. Estes resultados fornecem suporte clínico para o conhecimento experimental da importância dos andrógenos na regulação da função do músculo liso. De interesse, a melhora sustentada na função sexual após 12 meses de administração do inibidor PDE5 tem sido associada com o aumento da testosterona em relação ao estradiol, principalmente relacionado à redução dos níveis de estradiol [166].
3.4.9. Estratégias de acompanhamento
Pacientes submetidos a tratamento hormonal para insuficiência androgênica e DE devem ser reavaliados em intervalos regulares para garantir a melhor comunicação paciente-médico para avaliar o progresso da terapia e o status sexual, clínico geral e psicossocial do paciente e do parceiro [4]. A testosterona total, a SHBG, a albumina (se apropriado), o PSA e o DRE devem ser realizados a cada 3-6 até que os valores estejam estáveis e no intervalo apropriado. Hematócrito e hemoglobulina, testes de função hepática e densidade óssea e avaliação do perfil lipídico devem ser monitorados anualmente. O acompanhamento também oferece a oportunidade para a educação continuada crítica, abordando qualquer preocupação relevante do paciente em relação aos tratamentos, incluindo titulação da dose ou mudança na medicação. Reações adversas a medicamentos ou efeitos de interação medicamentosa devem ser cuidadosamente monitorados [82,83].
3.5. Cuidados com os pés 5: Outros tratamentos
Homens com insuficiência androgênica e DE podem não responder às intervenções discutidas anteriormente e podem precisar considerar opções como um dispositivo de ereção a vácuo, administração intrauretral ou intracavernosa de alprostadil ou outros agentes vasoativos ou intervenção cirúrgica com próteses penianas ou cirurgia reconstrutiva como pênis revascularização [4].
4. Resumo, conclusões e direções futuras
Os mecanismos dependentes do androgênio que regulam a remodelação do tecido genital no adulto foram mal definidos. A caracterização dos mecanismos moleculares e celulares pelos quais os andrógenos regulam a estrutura e a função do tecido genital proporcionaria ganhos significativos no conhecimento e compreensão de importantes processos patogênicos. Esses mecanismos precisam ser investigados usando-se abordagens experimentais bem estabelecidas para avaliar mudanças na hemodinâmica peniana, estrutura tecidual e biomarcadores específicos de células. Tais estudos em modelos animais iniciariam uma nova linha de investigação em fisiologia genital e poderiam fornecer mais racionalidade científica para o uso criterioso de andrógenos no manejo de disfunção erétil masculina em homens com insuficiência androgênica. À luz das semelhanças na doença vascular sistêmica e peniana, e do papel da adipogênese na síndrome metabólica, essa linha de investigação também pode estimular futuros trabalhos sobre o papel dos andrógenos na doença metabólica e vascular sistêmica. Embora a via NO / GMPc desempenhe um papel fundamental na fisiologia erétil, nosso conhecimento dos eventos a jusante que regulam a expressão gênica no pênis é, na melhor das hipóteses, rudimentar. Novas abordagens são necessárias para desenvolver uma melhor compreensão da interação entre a expressão de PDE5 e a ativação da via NO / GMPc. Os efeitos dos andrógenos nos nervos cavernoso e dorsal também merecem mais investigação, e definir o efeito dos andrógenos na síntese e liberação de neurotransmissores seria de valor científico e clínico. Finalmente, a remodelação tecidual nos níveis vascular, trabecular e túnica albugínea é de suma importância se quisermos entender a relação entre a deficiência androgênica e o vazamento venoso e sua restauração por tratamento com andrógeno.
Ambas as condições de insuficiência androgênica e DE são transtornos médicos altamente prevalentes em homens idosos com múltiplos fatores de risco associados. A boa prática clínica requer o uso de estratégias apropriadas de cuidados de passos para o manejo direcionado ao paciente e ao objetivo. O futuro provavelmente verá novas investigações científicas básicas que levarão a novas estratégias de tratamento. Desta forma, a gestão pode ser entregue de uma forma mais segura e eficaz para a maioria dos pacientes (e parceiros) aflitos. É apreciado que há alguns que argumentam que há pouco ou nenhum papel para os andrógenos no manejo da DE. De fato, o ceticismo saudável é justificado, mas é preciso manter a mente aberta e pesar as evidências ao fazer um julgamento científico tão importante. O surgimento de dados clínicos de estudos bem desenhados deve fornecer a base para a medicina baseada em evidências. Devemos reconhecer que os seres humanos têm múltiplas vias de geração de andrógenos, não apenas nas glândulas endócrinas, mas também na periferia. Deve-se notar que uma via biossintética “porta dos fundos” para a produção de 5α-DHT de progesterona foi relatada apenas recentemente [167]. Em última análise, o objetivo comum e vinculante de clínicos e cientistas é desenvolver uma melhor compreensão do papel dos andrógenos e da função erétil na saúde humana e ser capaz de fornecer as melhores estratégias de tratamento possíveis para pacientes afetados por deficiência androgênica e disfunção erétil.
Mensagem para levar para casa
Ambas as condições de insuficiência androgênica e DE são transtornos médicos altamente prevalentes em homens idosos com múltiplos fatores de risco associados. A boa prática clínica requer o uso de estratégias apropriadas de cuidados de passos para o manejo direcionado ao paciente e ao objetivo. O futuro provavelmente verá novas investigações científicas básicas que levarão a estratégias de tratamento novas, seguras e eficazes. O surgimento de dados clínicos de estudos bem desenhados deve fornecer a base para a medicina baseada em evidências. Devemos reconhecer que os seres humanos têm múltiplas vias de geração de andrógenos, não apenas nas glândulas endócrinas, mas também na periferia. Em última análise, os objetivos comuns e vinculantes de médicos e cientistas são desenvolver uma melhor compreensão do papel dos andrógenos na saúde humana e ser capaz de fornecer as melhores estratégias de tratamento possíveis para pacientes que sofrem de deficiências androgênicas.
Notas de rodapé
Divulgação
Este trabalho foi apoiado por subsídios do National Institutes of Health. Os autores não têm nada a revelar.
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