A relação entre a deficiência de testosterona e a saúde masculina (2013)

World J Mens Health. 2013 agosto; 31(2): 126-135.

Publicado on-line 2013 August 31. doi:  10.5534 / wjmh.2013.31.2.126

Sumário

A testosterona é importante na fisiologia de vários órgãos e tecidos. A concentração de testosterona sérica diminui gradualmente como um dos processos de envelhecimento. Assim, o conceito de hipogonadismo de início tardio tem ganhado cada vez mais atenção nos últimos anos. Sintomas relatados de hipogonadismo de início tardio são facilmente reconhecidos e incluem diminuição do desejo sexual e da qualidade erétil, particularmente em ereções noturnas, mudanças no humor com diminuições concomitantes na atividade intelectual e orientação espacial, fadiga, depressão e raiva, uma diminuição na massa corporal magra com diminuições associadas no volume e força muscular, uma diminuição nos pelos corporais e alterações da pele, e diminuição da densidade mineral óssea resultando em osteoporose. Dentre esses vários sintomas, a disfunção sexual tem sido o mais comum e necessário para tratamento no campo da urologia. É bem conhecido que um nível baixo de testosterona sérica está associado à disfunção erétil e libido sexual hipoativa e que o tratamento de reposição de testosterona pode melhorar esses sintomas em pacientes com hipogonadismo. Recentemente, além da disfunção sexual, uma relação estreita entre a síndrome metabólica, caracterizada por obesidade central, resistência à insulina, dislipidemia e hipertensão e hipogonadismo de início tardio, foi destacada por vários estudos epidemiológicos. Vários ensaios de controle randomizados mostraram que o tratamento de reposição de testosterona diminui significativamente a resistência à insulina, além de sua vantagem para a obesidade. Além disso, a síndrome metabólica é um dos principais fatores de risco para doenças cardiovasculares, e um baixo nível de testosterona sérica está intimamente relacionado ao desenvolvimento de aterosclerose. Atualmente, especula-se que um nível baixo de testosterona sérica pode aumentar o risco de doenças cardiovasculares. Assim, a testosterona é uma molécula chave na saúde dos homens, especialmente dos homens idosos.

Palavras-chave: Testosterona, Hipogonadismo, Disfunção Erétil, Aterosclerose, Doenças Cardiovasculares

INTRODUÇÃO

A testosterona exerce grande parte de sua ação biológica através da ligação com receptores androgênicos localizados no núcleo das células-alvo. É bem conhecido que a testosterona é importante na fisiologia de vários órgãos e tecidos nos quais os receptores androgênicos estão localizados, tais como a pele, músculo, fígado, medula óssea e óssea, cérebro e órgãos sexuais. No entanto, como um dos processos de envelhecimento, a concentração sérica de testosterona diminui gradualmente em 1.6% ao ano com o envelhecimento, especialmente após os 40 anos de idade. Assim, a manutenção de uma concentração fisiológica de testosterona sérica, mesmo em homens idosos, tem recebido ampla atenção, pois baixos níveis séricos de testosterona têm sido associados com o aumento da mortalidade em veteranos do sexo masculino.1 A esse respeito, o conceito de hipogonadismo de início tardio (LOH) ganhou destaque nos últimos anos. LOH foi definido como 'uma síndrome clínica e bioquímica associada com o avanço da idade e caracterizada por sintomas típicos e uma deficiência nos níveis de testosterona sérica' pela Sociedade Internacional de Andrologia (ISA), a Sociedade Internacional para o Estudo do Envelhecimento do Homem (ISSAM ) e a European Association of Urology (EAU) em 2005.2 O European Male Ageing Study de 2,966 homens de meia-idade e idosos encontrou uma taxa de LOH (nível sérico de testosterona total de <3.2 ng / ml, nível de testosterona livre de <64 pg / ml e pelo menos três sintomas sexuais) em 2.1% de homens entre 40 e 79 anos.3 No Japão, um manual de prática clínica para LOH também foi escrito e publicado por uma equipe colaborativa da Associação Japonesa de Urologia (JUA) e da Sociedade Japonesa para o Estudo do Envelhecimento Masculino (JSSAM) para recomendar procedimentos padrão para diagnóstico, tratamento, prevenção e monitoramento de reações adversas devido à terapia de reposição de testosterona (TRT) e para avaliações pós-tratamento.4 Os sintomas relatados de LOH são facilmente reconhecidos e incluem desejo sexual diminuído e qualidade erétil, particularmente em ereções noturnas, mudanças no humor com diminuição concomitante na atividade intelectual e orientação espacial, fadiga, depressão e raiva, uma diminuição na massa corporal magra com reduções associadas em volume e força muscular, diminuição das alterações capilares e cutâneas e diminuição da densidade mineral óssea resultando em osteoporose.5-10 Entre estes sintomas de LOH, a disfunção sexual tem sido a mais comum e necessária para tratar no campo da urologia. Recentemente, além da disfunção sexual, a estreita relação entre a LOH e a síndrome metabólica (SM), caracterizada por obesidade central, resistência à insulina, dislipidemia e hipertensão, tem sido destacada por vários estudos epidemiológicos. Sabe-se que a SM é comum e está associada a várias doenças do estilo de vida, mas a razão mais importante pela qual a SM tem ganhado atenção no campo da saúde pública é sua associação com um risco aumentado de doença cardiovascular (DCV). Assim, é razoável que a relação entre testosterona e DCV também tenha recebido maior atenção.

Nesta revisão, enfocamos a relação entre o nível de testosterona sérica e três doenças - disfunção sexual, doença metabólica e DCV - em termos de saúde masculina.

DISFUNÇÃO SEXUAL

Em geral, a disfunção sexual afeta significativamente a qualidade de vida dos homens. Disfunção sexual, em particular disfunção sexual hipoativa, redução das ereções noturnas e matinais, disfunção erétil (DE), retardo da ejaculação e redução do volume de sêmen, são proeminentes e frequentemente os sintomas de apresentação em homens com baixo nível de testosterona. Entre os vários sintomas sexuais, a função erétil tem recebido mais atenção e é considerada a mais associada ao nível de testosterona sérica. Também se sabe que um baixo nível de testosterona sérica raramente é a principal causa de DE no envelhecimento masculino, embora as alterações hormonais possam desempenhar um papel subsidiário em muitos casos de DE. No entanto, é geralmente aceito no ambiente clínico que os homens castrados têm função erétil prejudicada e que a ereção normal depende da testosterona, já que muitos estudos em animais forneceram evidências do papel da testosterona na função erétil.11-14 Além disso, foi relatado que a ereção noturna também é substancialmente mais fraca em pacientes com níveis baixos de testosterona sérica do que em homens com níveis normais de testosterona sérica,15 embora onde e como a testosterona atua no processo de ereção ainda precisa ser elucidada em humanos. Nós relatamos anteriormente que o Índice Internacional de Função Erétil-5 pontuação para a função erétil aumentou significativamente com o aumento da testosterona no soro em um estudo de 130 homens com sintomas de disfunção sexual.10 A importância fundamental da testosterona na maioria dos níveis das vias que servem à ereção peniana, do córtex ao mesencéfalo e à medula espinhal, às células musculares lisas e à função endotelial, dá à consideração do status da testosterona um lugar significativo no manejo da maioria dos pacientes. ED. Com relação ao mecanismo de testosterona na melhora da função erétil, um estudo em animais mostrou que a testosterona tem um papel claro e importante na manutenção periférica da atividade da óxido nítrico sintase.16 Em humanos, também foi relatado que a administração de undecanoato de testosterona resultou em uma restauração dos níveis plasmáticos de testosterona em pacientes com EM com hipogonadismo e melhorou as atitudes sexuais e o desempenho em 61% dos indivíduos.17 Uma melhoria significativa da função erétil em comparação com um placebo foi encontrada em uma meta-análise de 17 ensaios clínicos randomizados (ECR) de homens de meia-idade e idosos com baixos níveis de testosterona.18 Em geral, a primeira escolha de tratamento para a DE tem sido a administração de um inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5-I) desde a introdução do citrato de sildenafil. Embora o PDE5-Is oral seja um tratamento bem tolerado para a DE, a população específica de pacientes considerada difícil de tratar com relação à terapia com PDE5-I inclui pacientes com danos neurológicos graves, como os resultantes de prostatectomia radical, diabetes mellitus e doença vascular grave .19 Portanto, estratégias terapêuticas adicionais são necessárias para superar esse problema. A este respeito, foi relatado que TRT pode restaurar ereções em homens que originalmente não tinham resposta ao PDE5-I20,21 e que é especialmente benéfico apenas em homens hipogonadais com um nível basal de testosterona total de <3 ng / ml, conforme encontrado em um ECR.22 Atualmente, não há dúvida de que uma preparação de testosterona pode ser uma ferramenta adicional no tratamento da DE, juntamente com o PDE5-I.

O desejo sexual hipoativo é outro sintoma proeminente e freqüentemente o mais comum, juntamente com o DE. Libido baixa ou ausente pode ser devido a um nível reduzido de testosterona, mas também pode ser uma consequência de fatores psicogênicos, outras substâncias ou doenças crônicas. De fato, os urologistas estão familiarizados com o rápido desaparecimento da libido em homens tratados com castração médica ou cirúrgica, embora haja alguns homens nos quais o interesse sexual é preservado. Vários estudos transversais mostraram uma associação significativa entre a concentração sérica de testosterona e o nível de desejo sexual em pacientes ambulatoriais em envelhecimento23,24 e homens com ED.25,26 Um estudo longitudinal também mostrou uma estreita relação entre o nível sérico de testosterona e o desejo sexual.27 O Estudo do Condado de Olmsted, com seu grande número de sujeitos, mostrou uma associação entre um nível mais alto de testosterona e um aumento no desejo sexual.28 Quando o desejo sexual reduzido é principalmente devido ao hipogonadismo, duas metanálises de ECRs demonstraram uma melhora significativa no desejo sexual após TRT.25,26 Portanto, acredita-se que um nível fisiológico de testosterona no soro é essencial para o desejo sexual normal. Outro sintoma sexual associado à testosterona que não o ED e o desejo sexual hipoativo é a disfunção ejaculatória. No entanto, a relação entre testosterona e função ejaculatória permanece principalmente especulativa,29 embora seja bem conhecido no cenário clínico que a testosterona contribui para o volume de ejaculação e a qualidade da emissão. A disfunção ejaculatória, como ejaculação retardada ou anejaculação, é a menos estudada e menos compreendida das disfunções sexuais, devido à relativa raridade da condição e à ausência de tratamentos eficazes. Uma preparação de testosterona pode ser a única ferramenta para o tratamento. De fato, em relação à eficácia do TRT no tratamento da disfunção ejaculatória, uma melhora significativa na capacidade ejaculatória foi encontrada em homens deprimidos com baixos níveis de testosterona que continuaram a tomar antidepressivos serotoninérgicos. Tomadas em conjunto, a testosterona está intimamente relacionada a vários tipos de disfunção sexual, como disfunção erétil, desejo sexual hipoativo, disfunção ejaculatória e disfunção orgásmica.30

DOENÇAS METABÓLICAS

A SM é caracterizada por obesidade central, resistência à insulina, dislipidemia e hipertensão, e é outra síndrome da doença que afeta a qualidade de vida e está recebendo maior atenção nos campos da medicina e da saúde pública.31 A patogênese da EM é multifatorial, mas o primeiro passo pode ser a obesidade central, porque esta tem sido associada à hipertensão, aumento da lipoproteína sérica de baixa densidade (LDL), baixa lipoproteína sérica de alta densidade (HDL) e hiperglicemia.31 Foi relatada uma estreita relação inversa entre os níveis séricos de testosterona e o grau de obesidade nos homens.32,33 Em particular, enfatizou-se que a obesidade central está inversamente relacionada ao nível sérico de testosterona.34-36 Foi relatado anteriormente que, em homens idosos, a massa corporal magra e a massa muscular correlacionam-se com o nível sérico de testosterona livre.37-39 Além disso, aceita-se clinicamente que a obesidade contribui para o surgimento do diabetes mellitus, que é um dos fatores de diagnóstico para a SM.

Em relação ao diabetes, é bem conhecido na urologia que a terapia de privação androgênica para pacientes com câncer de próstata aumenta a resistência à insulina,40,41 e, de fato, o nível sérico total de testosterona está inversamente relacionado à concentração de insulina e à resistência à insulina nos homens.42 Vários estudos epidemiológicos em homens demonstraram que foi relatada uma estreita associação entre níveis baixos de testosterona sérica e diabetes mellitus tipo 2 (T2DM).43-45 Recentemente, foi relatado que cerca de um terço dos homens com T2DM apresentam LOH.46 No entanto, o achado mais interessante do que o de uma estreita relação entre níveis baixos de testosterona sérica e T2DM em estudos transversais é o fato de que um baixo nível sérico de testosterona é um precursor para a incidência de resistência à insulina e T2DM, como mostrado em estudos longitudinais. de homens saudáveis.47-49 Quando a eficácia do TRT para o diabetes é considerada, três ECRs grandes e recentes mostraram consistentemente uma diminuição significativa na resistência à insulina,50-52 embora as alterações induzidas pela testosterona no metabolismo da glicose ainda pareçam inconsistentes e menos pronunciadas do que seria esperado.

Quanto a uma associação entre níveis baixos de testosterona sérica e lipídios, um aumento no colesterol sérico, colesterol LDL e triglicerídeos, e uma diminuição no colesterol HDL foram encontrados em homens com câncer de próstata recebendo tratamento de ablação androgênica.53 A eficácia do TRT para o metabolismo lipídico, bem como para a resistência à insulina, foi relatada por metanálises recentes de ECRs com homens de meia-idade e idosos, de tal forma que a testosterona exógena reduziu o nível sérico de colesterol total e colesterol LDL.18,54

Com relação à hipertensão, também se argumentou que existe uma relação inversa entre o nível sérico de testosterona e a pressão sangüínea, embora o efeito da testosterona na pressão sangüínea ainda não esteja claro. Foi relatado pela primeira vez que a testosterona transdérmica mostrou uma redução significativa na pressão arterial diastólica em homens obesos abdominais.55 Outro estudo mostrou uma redução significativa na pressão arterial sistólica e diastólica pelo TRT em homens com osteoporose.56 Além disso, TRT combinado com dieta e exercício foi mais eficaz para a atividade anti-hipertensiva do que o tratamento com dieta e exercício sozinho em homens com esclerose múltipla.57 Um estudo prospectivo demonstrou que um baixo nível sérico de testosterona no início do estudo prediz o desenvolvimento de pressão alta.58 O European Male Aging Study de 2,966 homens de meia-idade e idosos mostrou que homens com LOH tinham maior Índice de Massa Corporal (IMC), maior circunferência da cintura, menor HDL colesterol, triglicerídeos mais altos, maior pressão arterial sistólica e maior glicose, insulina, e avaliação do modelo de homeostase - valores estimados de resistência à insulina (HOMA-IR).59 Por outro lado, as odds ratios de ter um baixo nível sérico de testosterona foram significativamente maiores em homens com hipertensão (1.84), hiperlipidemia (1.47), diabetes (2.09) e obesidade (2.38) em um estudo com mais de 2,000 homens com pelo menos 45 anos.60 Em conjunto com os outros estudos revisados ​​neste artigo, especula-se fortemente que um baixo nível sérico de testosterona esteja associado a vários fatores metabólicos individualmente, incluindo obesidade, hiperglicemia, hiperlipidemia e hipertensão, embora o mecanismo para essa associação ainda não tenha sido suficientemente elucidado. .

Embora se espere que o TRT seja uma nova estratégia para o tratamento da SM, existe uma preocupação quanto à mudança no nível sérico de adiponectina que pode ser causada pelo TRT. A adiponectina é a mais abundante das adipocitocinas e exerce profundos efeitos antidiabéticos, anti-aterogênicos e antiinflamatórios, e acredita-se que seja uma molécula-chave na etiologia da SM.61,62 De maneira preocupante, o nível sérico de adiponectina é inversamente relacionado ao nível de testosterona em roedores.63 Foi relatado em uma população relativamente jovem que os níveis séricos de adiponectina em homens com hipogonadismo são significativamente maiores do que em homens eugonadais e que em 6 meses após o início do TRT, que aumentou os níveis séricos de testosterona para a faixa normal, os níveis de adiponectina foram significativamente reduzidos nos homens hipogonádicos.64 Assim, a vantagem do TRT para a EM tem sido controversa porque o TRT pode piorar a SM como resultado da diminuição dos níveis de adiponectina. Em relação a esse ponto, relatamos anteriormente que não existe relação inversa entre os níveis de adiponectina e testosterona em pacientes idosos sintomáticos com HMT e que a TRT não afeta os níveis de adiponectina em homens idosos.65 Assim, TRT, particularmente em pacientes com LOH, não parece representar um grande risco de induzir MS como resultado de uma diminuição nos níveis séricos de adiponectina. Atualmente, o TRT pode ser um tratamento opcional para a EM, embora estudos adicionais com maior número de pacientes sejam necessários para confirmar sua segurança e eficácia.

A testosterona sérica baixa está associada não apenas aos componentes individuais da EM, mas também à própria EM. Baixos níveis séricos de testosterona foram relatados como estando diretamente associados à esclerose múltipla em cortes transversais66 e estudos longitudinais.67 Vários estudos recentes mostraram que o nível sérico de testosterona é significativamente menor naqueles com esclerose múltipla do que naqueles sem esclerose múltipla.68,69 Uma meta-análise recente de estudos envolvendo um grande número de indivíduos com EM também mostrou que o nível sérico de testosterona foi menor em homens com esclerose múltipla do que em homens sem esclerose múltipla (diferença média, -2.64 nmol / L; 95% intervalo de confiança [IC] , -2.95 para -2.32).70 Achados semelhantes foram relatados não apenas em estudos com homens caucasianos, mas também em estudos com homens asiáticos. Um estudo de homens japoneses de meia-idade submetidos a exames gerais de saúde mostrou que o nível sérico de testosterona também foi significativamente menor no grupo com esclerose múltipla do que naqueles sem esclerose múltipla, e o nível de testosterona diminuiu significativamente de acordo com o aumento do número de esclerose múltipla. componentes presentes.71 Esse estudo mostrou ainda que após ajuste para idade, IMC e circunferência da cintura, o nível de testosterona ainda estava significativamente correlacionado com a SM. Outro estudo com homens japoneses de meia-idade também mostrou que um baixo nível sérico de testosterona estava significativamente relacionado a cada um dos fatores individuais da SM por meio de análises de regressão ajustadas por idade.72 Também descobrimos que uma maior probabilidade de MS foi claramente associada a um nível mais baixo de testosterona total sérica em um modelo logístico ajustado por idade compreendendo 1,150 homens saudáveis ​​de meia-idade. Curiosamente, um valor clínico da testosterona sérica como fator preditivo para o desenvolvimento de EM foi recentemente relatado; uma meta-análise de estudos longitudinais mostrou que o nível basal de testosterona foi 2.17 nmol / L menor em homens com EM incidente em comparação com os controles (p <0.0001).73 Atualmente, é bem aceito que um nível baixo de testosterona sérica tenha emergido como um prognosticador confiável da EM em homens cuja deficiência de testosterona é genética ou iatrogênica após a cirurgia,67,74,75 ou farmacologicamente induzido pelo hormônio liberador de gonadotropina durante o tratamento do câncer de próstata.76

DOENÇA CARDIOVASCULAR

No passado, a testosterona era acreditada para ter efeitos adversos na função cardiovascular. No entanto, uma meta-análise epidemiológica transversal mostrou que o nível sérico de testosterona é baixo em pacientes com DCV.77 Curiosamente, a associação entre um baixo nível sérico de testosterona e DCV naquele estudo não diminuiu em um modelo de regressão logística após o ajuste para idade, IMC, diabetes e hipertensão. Artigos de revisão recentes também destacaram a importância de um nível sérico reduzido de testosterona e DCV.78,79

A aterosclerose é conhecida por ser o principal fator de risco para DCV. Para avaliar a aterosclerose, a dilatação mediada por fluxo (FMD) da artéria braquial e da espessura média íntima (IMT) da artéria carótida tem sido usada clinicamente como marcadores mensuráveis, porque é difícil medir rotineiramente a presença de placas aórticas calcificadas.80 Uma associação de baixo nível de testosterona com diminuição da febre aftosa em homens com fatores de alto risco para DCV já foi relatada por um grupo de pesquisa japonês.81 Vários outros estudos com homens mostraram resultados semelhantes, na medida em que níveis séricos totais e / ou livres de testosterona mais baixos estão significativamente associados à diminuição da febre aftosa.82,83 Uma associação inversa da EMI com o nível sérico de testosterona também foi relatada em um estudo de vários tipos específicos de indivíduos, como homens muito idosos,84 homens com T2DM,85 e homens obesos com intolerância à glicose.86 Recentemente, um grande estudo de base populacional em homens também mostrou que o nível sérico total de testosterona estava inversamente associado à IMT ajustada por idade.87 Nesse estudo, um modelo de regressão logística ajustado para o efeito de confusão dos fatores de risco de DCV mostrou que os homens com níveis de testosterona no quintil mais baixo tinham um odds ratio independente (1.51) de estar no quintil de IMT mais elevado.87 Outro estudo recente de homens de meia-idade com deficiência de testosterona relatou que o TMI correlacionou-se inversamente com o nível sérico de testosterona em modelos multivariados ajustados para idade e vários fatores metabólicos e de estilo de vida.80 Nós também descobrimos que um menor nível sérico de testosterona livre foi associado com um nível mais elevado de IMT em homens japoneses de meia-idade e que esta associação não atenuou o modelo multivariado ajustado para a idade e vários fatores clinicamente relevantes.88 Curiosamente, um estudo longitudinal também encontrou homens com níveis baixos de testosterona no soro para elevar o TMI durante um período de acompanhamento de 4 anos.89 Além dos achados de FMD e IMT, sabe-se que homens com baixo nível sérico de testosterona têm baixos níveis de células progenitoras endoteliais circulantes, que desempenham um papel fundamental na reparação e manutenção da função endotelial e são reduzidos em homens com DCV.90,91 Curiosamente, foi relatado que o TRT pode aumentar o nível de células progenitoras endoteliais circulantes em homens com hipogonadismo.92 Assim, no presente, acredita-se que a testosterona é uma molécula importante no desenvolvimento da aterosclerose.

Especula-se que a testosterona pode melhorar a isquemia cardíaca ao agir como vasodilatador coronariano, pois já foi comprovado que a administração aguda de testosterona em concentrações fisiológicas diretamente nos vasos coronarianos em homens submetidos a cateterismo cardíaco aumenta o fluxo sanguíneo coronariano e a vasodilatação coronária maneira.93 ECRs demonstraram que o TRT prolonga o tempo para depressão de 1-mm ST durante o teste de esforço94 e melhora o tempo para a depressão ST em homens hipogonádicos com angina estável crónica.95,96 Em homens japoneses de meia-idade com fatores de risco coronariano, um estudo de acompanhamento também mostrou que um nível baixo de testosterona sérica está associado a eventos cardiovasculares.97 Um ECR demonstrou que um nível fisiológico induzido pela administração crónica de uma preparação de testosterona melhora tanto a condição cardíaca em homens com insuficiência cardíaca congestiva como a tolerância ao exercício em homens com doença cardíaca coronária.98 De fato, tem sido relatado que níveis baixos de testosterona sérica estão associados ao aumento da mortalidade cardiovascular em homens.99-101 Para estimar o valor preditivo do nível sérico de testosterona para todos os tipos de morbidade e mortalidade por DCV, uma meta-análise de 19 estudos prospectivos de homens idosos foi realizada em que a testosterona foi encontrado para ter um fraco efeito protetor independente com um risco relativo estimado de 0.89 (CI 0.83 ~ 0.96) para uma alteração do desvio padrão 1 no nível sérico de testosterona.102 Assim, hoje em dia, os conceitos de que um baixo nível sérico de testosterona pode aumentar o risco de desenvolver DCV e que o TRT pode ter um efeito benéfico sobre DCV são difundidos porque vários estudos intervencionais mostraram resultados favoráveis. Pelo menos, gradualmente se aceitou que a deficiência de testosterona é um marcador de morte precoce em homens e está intimamente associada à presença e ao grau de aterosclerose, embora ainda não esteja claro se a deficiência de testosterona é uma causa ou consequência da aterosclerose.

CONCLUSÕES

Não há dúvida de que a testosterona é um fator importante para a saúde dos homens nesta sociedade em envelhecimento. Deve-se ter cuidado especial com relação à EM e DCV em homens idosos com baixo nível de testosterona sérica, embora estudos intervencionais prospectivos, de longo prazo e controlados por placebo sejam necessários para concluir com segurança que a TRT é verdadeiramente eficaz no tratamento de MS e DCV bem como de disfunção sexual.

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