Norepinefrina do cérebro redescoberta na pesquisa de dependência (2008)

Há muito se suspeita que a norepinefrina cerebral (NE) desempenhe papéis importantes no vício, mas essa visão tem sido amplamente ofuscada nos últimos anos por uma atenção proeminente a outros sistemas cerebrais envolvidos na dependência, como dopamina e glutamato e, ainda mais recentemente, orexina.1, 2). No entanto, novos estudos começaram a reverter esta tendência, fornecendo evidências convincentes para a importância do NE na dependência, como exemplificado por artigos 2 na edição atual (Schank et al., Zachariou et al.).

Estudos iniciais de NE e dependência focaram em opiáceos e abstinência de opiáceos. Os opiáceos inibem fortemente a atividade impulsiva dos neurónios do locus coeruleus (LC) do NE, e a abstinência de opiáceos activa fortemente estas células, levando à opinião de que o LC desempenha um papel importante no abuso de opiáceos. No entanto, lesões de LC ou suas projeções não têm efeito sobre sinais físicos ou aversivos de abstinência aguda de opiáceo (3, 4). Certamente, a atividade altamente elevada dos neurônios LC durante a retirada tem consequências para o comportamento, mas essas conseqüências permanecem incertas.

Estudos recentes mostraram que os neurônios do NE, além de LC, são importantes no abuso de opiáceos. Assim, a estimulação dos receptores beta-adrenérgicos no núcleo do leito da estria terminal (BNST) é crítica para a aversividade da retirada de opiáceos; este NE origina-se principalmente de células medulares A1 e A2 NE, não LC (4). Este mesmo input NE e receptor no BNST foi considerado crítico para a ansiedade induzida pelo estresse (5), sugerindo que a aversividade da abstinência de opiáceos pode estar relacionada à ansiedade induzida pela abstinência Figura 1 ilustrando a entrada NE para o BNST).

 

Figura 1

Esquema ilustrando projeções de NE para o BNST em cérebro de rato e saídas subsequentes do BNST para outras regiões do sistema límbico. No caso de abstinência de opióides, a ativação de neurônios NE nos grupos de células NTS e A1 aumenta a liberação de NE ...

Poucos estudos examinaram o envolvimento do NE com o abuso de estimulantes. Um artigo da presente edição amplia a análise do NE e do vício em abuso de psicoestimulantes, e alguns dos mesmos temas aparecem para o abuso de opiáceos. Além de seus conhecidos efeitos recompensadores / reforçadores, a cocaína aguda também atua como um potente agente ansiogênico (6). Schank et al. (pg * desta edição) usa o rato camundongo dopamina-beta-hidroxilase elegante (DBH) recentemente desenvolvido para mostrar que o NE central é necessário para essa ansiedade induzida pela cocaína. Este modelo animal não possui a enzima DBH, que é essencial para a produção de NE a partir da dopamina. Usando um teste de ansiedade padrão (labirinto mais elevado), os pesquisadores descobriram que os nocautes de DAP não exibem uma resposta de ansiedade a uma injeção aguda de cocaína, ao passo que os camundongos de tipo selvagem. É importante ressaltar que a ansiedade nesses nocautes de DBH poderia ser resgatada pela administração de DOPS, um composto que pode ser convertido em NE sem necessidade de DAP e sem alterar os níveis de dopamina. Em um passo incomum, mas forte, em um estudo knockout, os pesquisadores confirmaram os resultados acima com manipulações farmacológicas em camundongos do tipo selvagem, mostrando que o inibidor de DBH disulfiram, ou o antagonista do beta adrenoceptor propranolol, mas não alpha1 ou antagonistas adrenoceptor alpha2, produziram um resultado comportamental semelhante. Assim, esses estudos indicam que os efeitos ansiogênicos da cocaína são devidos, pelo menos em parte, ao NE que age nos beta-adrenoceptores. Estes resultados são consistentes com muitos achados anteriores que ligam o NE elevado do cérebro à ansiedade. É importante ressaltar que esses resultados também se assemelham aos achados de que a ansiedade elevada durante a abstinência de opiáceos ou cocaína depende da estimulação do receptor beta (7). Como os autores apontam, essa ansiedade induzida pela abstinência pode ser um ponto em que seus achados são mais relevantes para o tratamento clínico. Como evitar as respostas de abstinência é um fator determinante na recaída durante a abstinência, os tratamentos que limitam a ansiedade ligada ao NE podem prolongar a abstinência e reduzir a recaída. Esta conclusão é consistente com as descobertas anteriores de que o restabelecimento da procura de cocaína induzida pelo stress é também bloqueado pelos tratamentos com antagonistas beta-adrenérgicos (8).

Essa relação entre a ansiedade da cocaína aguda e a da abstinência de cocaína é um tanto paradoxal a princípio - por que a cocaína aguda produziria uma resposta que se assemelha a uma resposta à retirada da cocaína? Determinar os substratos celulares dessas respostas de ansiedade mediada por noradrenergia será um trabalho importante para o futuro. Seja qual for o mecanismo celular subjacente a essas respostas de ansiedade, elas são significativas porque ilustram outra questão paradoxal que pode fornecer insights sobre aspectos importantes do abuso de cocaína. Ou seja, além de suas ações hedônicas e reforçadoras, a cocaína aguda produz ansiedade, isto é, uma resposta semelhante à abstinência. O desejo de evitar a ansiedade associada à abstinência pode levar à cravação e à ingestão de cocaína, gerando ansiedade adicional e, novamente, desejo associado. Assim, ansiedades semelhantes produzidas pela abstinência aguda de cocaína e cocaína podem produzir um ciclo de feedback positivo que pode estar por trás de alguns dos aspectos mais insidiosos e clinicamente importantes do abuso de cocaína. Isso sugere que o tratamento da ansiedade induzida pelo NE associado à abstinência aguda de cocaína e cocaína pode ser clinicamente benéfico.

Uma questão importante neste estudo é onde o NE está agindo para gerar respostas relacionadas à ansiedade ou ao estresse relacionadas à cocaína. Trabalhos anteriores indicam que a amígdala estendida é uma boa possibilidade, particularmente o BNST. Delfs et al (4) mostraram que a estimulação do beta adrenocceptor no BNST é crítica para a aversividade da retirada aguda de opiáceos, e a fonte associada de NE são os neurônios medulares A1 e A2. Estudos subseqüentes mostraram que esse mesmo caminho é necessário para a reinserção induzida pelo estresse da busca por cocaína ou opiáceos (9). Como observado acima, essa mesma via também está fortemente associada a respostas de ansiedade induzidas pelo estresse (5). Assim, as projeções de NE medular na amígdala estendida estão envolvidas de forma importante nessas respostas de ansiedade / estresse ligadas à recaída de drogas. Uma importante extensão do estudo de Schank et al seria determinar se esta via também está envolvida nos efeitos ansiogênicos da cocaína aguda; tal descoberta estabeleceria ainda mais as relações entre a ansiedade associada à cocaína aguda e a abstinência, e focalizaria as pesquisas sobre a elucidação dos mecanismos e tratamentos para essas respostas de ansiedade.

Como observado acima, uma importante questão importante é como a cocaína e os opioides produzem mudanças nos neurônios do NE para alterar as respostas comportamentais associadas ao estresse e à ansiedade. O estresse e a ansiedade têm uma associação bem definida e ampla com o vício em drogas, variando de precipitar recaída até ser um fator de vulnerabilidade no desenvolvimento de dependência. Portanto, compreender as adaptações moleculares produzidas por drogas aditivas em neurônios NE tem o potencial de revelar alvos moleculares para o desenvolvimento de terapias para controle da dependência. Neste volume, o trabalho de Zachariou et al (*) dá um passo importante nessa direção. Com base na relação bem estabelecida entre alterações na atividade da adenilil ciclase (CA), atividade neuronal do NE e síndrome de abstinência induzida por morfina crônica, esses autores empregaram camundongos com deleções genéticas em duas das três isoformas de AC ativadas por cálcio / calmodulina, AC1 e AC8. Além disso, um rato sustentando uma deleção dupla de AC1 e AC8 foi examinado. Embora os achados com camundongos knockout AC1 + AC8 (KO) parecessem parcialmente confundidos por mudanças compensatórias, a deleção única de cada isoenzima produziu um fenótipo consistente que foi relativamente resistente aos efeitos da morfina crônica, incluindo redução da retirada comportamental precipitada por naloxona e diminuição da potenciação de taxas basais de disparo e disparo induzido por forscolina de neurônios LC NE. Além disso, o desenvolvimento de tolerância em neurônios LC à inibição por opióides mu foi atenuado nos camundongos AC1 e AC8 KO. É importante ressaltar que o efeito analgésico agudo da morfina e o desenvolvimento de tolerância à analgesia induzida pela morfina estavam intactos em todos os três genótipos de KO. Esses dados confirmam muito bem o papel da AC na regulação da síndrome de abstinência induzida pela morfina e a associação entre a atividade da AC e a retirada da morfina.

Talvez o aspecto mais importante do Zachariou et al. está em fazer a primeira tentativa de rastrear padrões de expressão gênica no CL para possíveis correlatos de abstinência de morfina. Esta é uma tarefa difícil por muitas razões, incluindo a heterogeneidade do tecido e do comportamento individual. No entanto, comparar o perfil de alterações induzidas pela morfina na expressão gênica entre genótipos que apresentam distintas respostas fenotípicas comportamentais e eletrofisiológicas à morfina crônica pode permitir a identificação das alterações induzidas pela morfina associadas à abstinência. Infelizmente, enquanto esta primeira tentativa valiosa de tal amplo perfil genético de neurônios LC identificar distinções interessantes entre os genótipos, muitos dos quais estavam de acordo com as expectativas baseadas em estudos anteriores, não revelou um pequeno número de candidatos claros para visar no futuro estudos. Em retrospecto, talvez seja excessivamente otimista esperar que até mesmo o impressionante banco de dados gerado neste relatório contenha informações suficientes para identificar fatores comuns críticos que regulam um comportamento complexo, como a retirada de opiáceos; especialmente dado que o modelo genético utilizado foi uma deleção constitutiva do gene que codifica uma isoenzima AC e que a deleção foi em todo o cérebro e não específica para o LC. A solução, é claro, é que este relatório seja um primeiro passo importante em estudos futuros usando abordagens genéticas adicionais para isolar e avaliar componentes do genoma que possam regular fortemente o fenótipo de abstinência induzido por opioides crônicos.

Notas de rodapé

Referências