A noradrenalina no córtex pré-frontal é fundamental para a recompensa induzida por anfetaminas e para a liberação de dopamina mesoaccumbens. (2003)

Comentários: A norepinefrina (noradrenalina) é liberada durante eventos chocantes ou geradores de ansiedade, como chocantes cenas pornográficas na internet. Os usuários podem gravitar em direção a material mais chocante ou perturbador (para eles) porque estimula mais fortemente o circuito de recompensa.

ESTUDO COMPLETO - PDF

J Neurosci. 2003 Mar 1;23(5):1879-85.

Ventura R1, Cabib S, Alcaro A, Orsini C, Puglisi-Allegra S.

Sumário

Evidências crescentes apontam para um grande envolvimento de áreas corticais em mecanismos aditivos. A transmissão noradrenérgica no córtex pré-frontal medial (mpFC) mostrou afetar os efeitos motores da anfetamina, embora não haja evidências de seu envolvimento nos efeitos recompensadores desse psicoestimulante.

Os presentes experimentos visaram investigar a possibilidade de um envolvimento seletivo de norepinefrina cortical pré-frontal (NE) nos efeitos reforçadores de recompensa da anfetamina. Para tanto, avaliamos os efeitos da depleção seletiva de mpFC NE em camundongos da cepa endogâmica C57BL / 6J, um fundo comumente usado em abordagens moleculares que é sabidamente altamente suscetível aos efeitos recompensadores do psicoestimulante. Em um primeiro conjunto de experimentos, demonstramos a ausência de preferência de lugar condicionado induzida por anfetaminas em camundongos com depleção de NE pré-frontal. Em uma segunda série de experimentos, demonstramos que a mesma lesão reduziu drasticamente a liberação de dopamina mesoacumba induzida por anfetaminas, medida por microdiálise intracerebral.

Esses resultados indicam que a transmissão pré-frontal noradrenérgica, ao permitir o aumento da liberação de dopamina no nucleus accumbens induzida pela anfetamina, é um fator crítico para os efeitos de recompensa e reforço dessa droga.

Introdução

Drogas de abuso pertencentes a diferentes classes, embora possuam diferentes alvos moleculares primários, aumentam a transmissão da dopamina (DA) no nucleus accumbens (NAc) (Di Chiara e Imperato, 1988; Sábio e Rompre, 1989; Weiss et al., 1992; Pontieri e outros, 1995; Koob et al., 1998; Robbins e Everitt, 1999). Além disso, acredita-se que ambos os efeitos de recompensa - reforço e ativação motora de drogas que causam dependência dependam da liberação aumentada de DA no NAc (Sábio e Rompre, 1989; Di Chiara, 1995; Koob et al., 1998).

Por outro lado, há evidências crescentes de um grande envolvimento da norepinefrina cerebral (NE) nos efeitos comportamentais e centrais das drogas de abuso. Assim, foi demonstrado que os camundongos que não possuem o transportador de norepinefrina são hipersensíveis ao comportamento dos psicoestimulantes (Xu et al., 2000). Em contraste, os camundongos que não possuem receptores α1b-adrenérgicos são hipossensíveis aos efeitos comportamentais de psicoestimulantes e opióides (Drouin et al., 2002b) e aos efeitos potenciadores da anfetamina (Amph) na libertação de dopamina no accumbens (Auclair et al., 2002). Além disso, a prazosina, um antagonista α1-adrenérgico, injetado sistemicamente ou localmente no córtex pré-frontal, mostrou reduzir a hiperatividade locomotora induzida pela d-anfetamina (Snoddy e Tessel, 1985; Dickinson et al., 1988; Blanc et al., 1994; Darracq e outros, 1998). Finalmente, estudos independentes apoiam um papel para os adrenoreceptores α1 na liberação de DA em mesoacumbens induzida por anfetaminas (Pan et al., 1996; Darracq e outros, 1998; Shi et al., 2000).

O NE cortical pode ter um papel crítico nesses efeitos. De fato, as projeções noradrenérgicas são difusas através do córtex cerebral, e as concentrações de NE excedem também as do DA no córtex pré-frontal medial (mpFC). Além disso, um grande corpo de evidências sugere que o mpFC está envolvido na mediação dos efeitos estimulantes e recompensadores de drogas que causam dependência em roedores (Carter e Pycock, 1980 ; Bubser e Schmidt, 1990; Tzschentke e Schmidt, 1998a,b). Finalmente, há evidências crescentes de um grande envolvimento de áreas corticais em mecanismos aditivos. De fato, estudos de imagem em humanos sugerem que o córtex orbitofrontal, uma área específica do córtex pré-frontal, está envolvido em comportamentos reforçados, respostas condicionadas e padrões de ingestão compulsiva de drogas (Volkow e Fowler, 2000).

A anfetamina é um psicoestimulante altamente viciador que estimula potencialmente a atividade locomotora e tem fortes efeitos reforçadores-recompensadores, conforme medido pela preferência de local condicionado (PPC) (Vezina, 1993; Cabib et al., 2000; Robinson e Berridge, 2001). O psicoestimulante libera NE mais potentemente que DA (Kuczenski e Segal, 1997; Rothman et al., 2001). No entanto, embora um número de relatórios recentes indique um envolvimento de mpFC NE em hiperlocomoção induzida por Amph e liberação de DA em mesoacumbens (Blanc et al., 1994;Darracq e outros, 1998), não há dados sobre o papel do mpFC NE nos efeitos recompensadores desse psicoestimulante.

Nós investigamos os efeitos da depleção seletiva de NE da mpFC nos efeitos reforçadores de recompensa da anfetamina medida pelo CPP em camundongos da cepa endogâmica C57BL / 6J, um fundo comumente usado em abordagens moleculares que é sabidamente altamente suscetível à estimulação recompensadora. efeitos da anfetamina (Puglisi-Allegra e Cabib, 1997; Cabib et al., 2000). Além disso, avaliamos os efeitos da depleção pré-frontal de NE na liberação de DA em mesoacumbens induzida por Amph. De fato, há evidências convincentes de um papel importante da liberação de DA em mesoacumbens na PPC induzida por anfetamina (Carr e White, 1986;Olmstead e Franklin, 1996; Schildein e outros, 1998).

Materiais e Métodos

Animais

Ratos machos da estirpe consanguínea C57BL / 6JIco (C57) (Charles River, Calco, Itália), 8-9 com semanas de idade na altura das experiências, foram alojados como descrito anteriormente (Ventura et al., 2001). Cada grupo experimental consistia em animais 5-12. Todos os experimentos foram conduzidos de acordo com a lei nacional italiana (DLM. 116 / 92) sobre o uso de animais para pesquisa.

Drogas

O sulfato de d-anfetamina, hidrato de cloral, 6-hidroxidopamina (6-OHDA) e GBR 12909 (GBR) foram adquiridos à Sigma (Milão, Itália). Amph (2.5 mg / kg), hidrato de cloral (450 mg / kg) e GBR (15 mg / kg) foram dissolvidos em solução salina (0.9% NaCl) e injectados intraperitonealmente num volume de 10 ml / kg. O 6-OHDA foi dissolvido em solução salina contendo metabissulfito de sódio (0.1m).

Preferência de lugar condicionado

Experimentos comportamentais foram realizados usando o aparelho CPP (Cabib et al., 1996, 2000). O aparelho compreendia duas câmaras de plexiglas cinzentas (15 × 15 × 20 cm) e um beco central (15 × 5 × 20 cm). Duas portas de correr (4 × 4 cm) ligavam o beco às câmaras. Em cada câmara, dois paralelepípedos triangulares (5 × 5 × 20 cm) feitos de acrílico preto e dispostos em diferentes padrões (sempre cobrindo a mesma superfície da câmara) foram usados ​​como estímulos condicionados. O procedimento de treinamento para condicionamento de lugares foi descrito Cabib et al. (1996, 2000). Brevemente no dia 0 (pré-teste), os ratos estavam livres para explorar todo o aparelho para 15 min. Durante o 9 d seguinte (fase de condicionamento), os ratos foram confinados diariamente para 40 min alternativamente em uma das duas câmaras. Para cada animal, durante a fase de condicionamento, um dos padrões foi consistentemente emparelhado com solução salina e o outro com solução salina ou Amph (2.5 mg / kg). Os pares foram equilibrados de modo que, para metade de cada grupo experimental, Amph foi emparelhado com um dos padrões e metade deles com o outro. O teste conduziu-se no dia 10 como para o procedimento de pré-teste.

Os dados comportamentais foram coletados e analisados ​​por “EthoVision” (Tecnologia da Informação NoldusWageningen, Holanda), um sistema de rastreamento de vídeo totalmente automatizado (Spink e outros, 2001). Resumidamente, uma câmera de vídeo CCD registra o sistema experimental. O sinal é então digitalizado (por um dispositivo de hardware chamado frame grabber) e passado para a memória do computador. Posteriormente, os dados digitais são analisados ​​por meio do software EthoVision para obter “distância percorrida” (em milímetros), usada como medida de locomoção, e “tempo gasto” (em segundos), usado como dados brutos para pontuações de preferência, em cada setor do aparelho por cada sujeito.

Microdiálise

Os animais foram anestesiados com hidrato de cloral, montados em uma estrutura estereotáxica (David Kopf Instruments, Tujunga, CA) equipado com um adaptador de mouse e implantados unilateralmente com uma cânula guia (aço inoxidável; diâmetro externo do eixo 0.38 mm; Metalant, Estocolmo, Suécia , no mpFC ou no NAc. O comprimento da cânula guia era 1 mm para mpFC e 4.5 mm para NAc. A cânula guia foi fixada com cola epóxi e o cimento dental foi adicionado para estabilização adicional. As coordenadas de bregma [medidas de acordo com o atlas de Franklin e Paxinos (1998)] foram os seguintes (em mm): + 2.52 anteroposterior e 0.6 lateral para mpFC; e + 1.60 anteroposterior e 0.6 lateral para NAc [incluindo principalmente a subdivisão da concha (Franklin e Paxinos, 1998)]. A sonda (comprimento da membrana de diálise, 2 mm para mpFC e 1 mm para NAc; diâmetro externo de 0.24 mm; sonda de microdiálise de cupropano MAB 4; Metalante) foi introduzida 24 h após o implante da cânula guia. Os animais foram levemente anestesiados para facilitar a inserção manual da sonda de microdiálise na cânula guia. As membranas foram testadas in vitro recuperação de DA e NE no dia anterior ao uso para verificar a recuperação.

A sonda de microdiálise foi conectada a uma bomba CMA / 100 (Carnegie Medicine, Estocolmo, Suécia), através de tubos de polietileno-20 e um giro líquido de canal duplo de torque ultra-baixo (modelo 375 / D / 22QM; Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA) para permitir a livre circulação. CSF artificial (em mm: 147 NaCl, 2.2 CaCl2e 4 KCl) (Pontieri e outros, 1995) foi bombeado através da sonda de diálise a um caudal constante de 2 μl / min. As experiências foram realizadas 22 – 24 h após a colocação da sonda. Cada animal foi colocado em uma gaiola circular provida de equipamento de microdiálise (Instech Laboratories) e com cama de gaiola em casa no chão. A perfusão da diálise foi iniciada 1 h mais tarde. Após o início da perfusão de diálise, os ratos permaneceram inalterados por ∼2 h antes da coleta das amostras da linha de base. O dialisado foi coletado a cada 20 min para 180 min. Três amostras de base antes do tratamento com drogas foram coletadas. Apenas dados de camundongos com uma cânula colocada corretamente foram relatados. As colocações foram avaliadas por coloração com azul de metileno. Na figura 1 é representada a localização das sondas de microdiálise no mpFC e no NAc. Vinte microlitros das amostras de dialisado foram analisados ​​por HPLC. Os 20 μl restantes foram mantidos para possíveis análises subsequentes. As concentrações (pg / 20 μl) não foram corrigidas para a recuperação da sonda. A concentração média das três amostras coletadas imediatamente antes do tratamento (variação <10%) foi tomada como concentração basal.

FIG. 1. 

Localização das sondas de microdiálise no córtex pré-frontal medial e no núcleo accumbens. Silhuetas de pistas de sonda foram desenhadas em seções representativas do cérebro do rato e na faixa de locais de implantação. Círculos representam as áreas perfuradas para análise de tecido. Para detalhes, consulte Materiais e métodos. o números indicar milímetros rostral para bregma de acordo com Franklin e Paxinos (1998).

O sistema de HPLC consistia de um sistema Alliance (Waters Corporation, Milford, MA) e um detector coulométrico (modelo 5200A Coulochem II; ESA, Chelmsford, MA) provido de uma célula condicionadora (M 5021) e uma célula analítica (M 5011). A célula de condicionamento foi ajustada em 400 mV, o eletrodo 1 em 200 mV e o eletrodo 2 em −250 mV. Foi utilizada uma coluna Nova-Pack C18 (3.9 150 mm; Waters Corporation) mantida a 33 ° C. O caudal foi de 1.1 ml / min. A fase móvel foi como descrito anteriormente (Westerink et al., 1998). O limite de detecção do ensaio foi 0.1 pg.

Depleção NE no mpFC

Anestesia e conjunto cirúrgico são descritos no parágrafo anterior. Os animais foram injetados com GBR (15 mg / kg) 30 min antes da microinjeção 6-OHDA para proteger os neurônios dopaminérgicos. Injeção bilateral de 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 μl / 2 min para cada lado), foi feita no mpFC [coordenadas: + 2.52 anteroposterior, ± 0.6 lateral; −2.0 ventral em relação ao bregma (Franklin e Paxinos, 1998)], através de uma cânula de aço inoxidável (diâmetro exterior 0.15 mm; UIMED, Lausanne, Suíça), ligada a uma seringa 1 μl por um tubo de polietileno e accionada por uma bomba CMA / 100. A cânula foi deixada no lugar por mais 2 min após o término da infusão. Sham animais (Sham) foram submetidos ao mesmo tratamento, mas receberam veículo intracerebral. Os animais foram utilizados para experiências de microdiálise ou comportamentais após a cirurgia.

Os níveis de tecido NE e DA no mpFC, bem como no NAc, foram avaliados como descrito anteriormente (Ventura et al., 2001) avaliar a quantidade e a extensão da depleção. O cérebro foi fixado verticalmente na placa de congelamento de um micrótomo de congelamento. Punções de ambos os hemisférios foram obtidas a partir de cortes cerebrais (cortes coronais) não mais espessos que 300 μm. Foram utilizados tubos de aço inoxidável de diâmetro interno 0.8 (NAc) ou 2.3 mm (mpFC). As coordenadas foram medidas de acordo com o atlas de Franklin e Paxinos (1998) como segue (seções coronal como mm de bregma): mpFC, duas fatias de 2.96 para 2.34; NAc, três fatias de 1.70 para 0.98. Na figura 1 é representado localização de perfuração. Os punções foram armazenados em nitrogênio líquido até o dia da análise.

DA e NE foram determinados simultaneamente usando um procedimento de HPLC de fase reversa acoplado à detecção eletroquímica de Coulochem. No dia da análise, as amostras congeladas foram pesadas e homogeneizadas em 0.1N HClO4 contendo 6 mmNa-metabissulfito e 1 mm EDTA. Os homogenatos foram centrifugados a 10,000 × g para 20 min a 4 ° C. Alíquotas do sobrenadante foram transferidas para o sistema de HPLC.

O sistema de HPLC foi descrito no parágrafo anterior, com os potenciais sendo ajustados em + 450 e + 100 mV nas células analíticas e de condicionamento, respectivamente. A coluna, uma coluna fenilica Nova-Pack (3.9 × 150 mm) e uma pré-coluna Nova-Pack Sentry Guard (3.9 × 20 mm) foram adquiridas à Waters Corporation. O caudal foi de 1 ml / min. A fase móvel consistia em 3% metanol em tampão 0.1 mNa-fosfato, pH 3, 0.1 mm Na2 EDTA e 0.5 mm 1-octanol sulfónico do sal Na (Aldrich, Milwaukee, WI).

Estatísticas

Depleção NE. Os efeitos da depleção pré-frontal de NE nos níveis teciduais de DA e NE no mpFC e no NAc foram analisados ​​por ANOVA two-way, com os seguintes fatores: lesão (dois níveis: Sham e NE esgotados); e experimento (três níveis: experimento comportamental, microdiálise no NAc e microdiálise no mpFC) (n = 85). Comparações entre grupos individuais, quando apropriado, foram realizadas por post hoc teste (teste de alcance múltiplo de Duncan).

Preferência de lugar condicionado. Para expericias de CPP, foram realizadas anises estatticas em pontuaes de prefercia, avaliadas calculando o tempo gasto nos compartimentos Amph (Emparelhado) e emparelhado em soro fisiolico (Unpaired) no dia do teste menos o tempo gasto nos mesmos compartimentos na sess de teste. No caso de animais recebendo pareamento salino com ambos os compartimentos, o compartimento pareado foi identificado como o primeiro ao qual eles foram expostos. Dados de experimentos CPP (n = 23) foram analisados ​​utilizando medidas repetidas ANOVA, com um entre fator (lesão, dois níveis: Sham e NE esgotados) e um dentro de fator (pareamento, dois níveis: Pareado e Não Pareado) para ambos os ratos tratados com solução salina e Amph. A atividade locomotora foi analisada por ANOVA de três fatores, com os fatores sendo tratamento (dois níveis: salina e Amph), lesão (dois níveis: Sham e NE depletados) e dia [dois níveis: primeiro dia (primeiro par) e último dia. (último emparelhamento)]. Os efeitos simples foram avaliados por ANOVA unidirecional.

Microdiálise. As análises estatísticas foram realizadas em dados brutos (concentrações, pg / 20 μl). Os efeitos do Amph nos níveis extracelulares de NE no mpFC foram analisados ​​por medidas repetidas ANOVA com um entre fator (tratamento, dois níveis: salina e Amph) e um dentro do fator (minutos, sete níveis: 0, 20, 40, 60, 80, 100 e 120) (n = 18). Os efeitos da depleção pré-frontal de NE na liberação de DA no NAc de animais (n = 47) desafiados com Amph foram analisados ​​por medidas repetidas ANOVA, com dois entre fatores (tratamento, dois níveis: solução salina e Amph; e lesão, dois níveis: Sham e NE esgotados) e um dentro do fator (minutos, sete níveis: 0 , 20, 40, 60, 80, 100 e 120). Os efeitos da depleção pré-frontal de NE na liberação de NE e DA no mpFC de animais (n = 15) desafiados com Amph foram analisados ​​por medidas repetidas ANOVA, com um entre fator (lesão, dois níveis: Sham e NE esgotados) e um dentro de fator (minutos, nove níveis: −40, −20, 0, 20, 40 , 60, 80, 100 e 120). Os efeitos simples foram avaliados por ANOVA unidirecional para cada ponto de tempo. Comparações entre grupos individuais, quando apropriado, foram realizadas por post hoc teste (teste de alcance múltiplo de Duncan).

Consistentes

Depleção NE

A análise estatística para efeitos da depleção pré-frontal de NE nos níveis de tecido DA e NE no mpFC não mostrou efeito significativo do experimento e efeito de lesão significativo (F (2,79) = 7.08; p <0.0005) apenas para valores de NE, enquanto os níveis de dopamina não diferiram significativamente. Nenhum experimento significativo ou efeito de lesão foi evidente para NE ou DA no NAc (Tabela1).

Veja esta tabela: 

Tabela 1. 

Níveis de tecido NE e DA (ng / gm peso úmido) em mpFC e NAc de camundongos sham e NE-depletados

Preferência de lugar condicionado

Os efeitos da depleção de NE no córtex pré-frontal medial no condicionamento de lugar induzido por Amph são mostrados na figura.2. Os resultados mostraram que não houve preferência por nenhum compartimento por animais que tiveram o pareamento salino com ambos os compartimentos, independentemente da condição da lesão (Sham ou NE depleted) (Fig. 2 A). Quanto aos animais dos grupos tratados com Amph, a ANOVA revelou uma interação significativa de pareamento x lesão (F (1,11) = 6.3;p <0.05). Os animais do grupo simulado mostraram uma preferência significativa pelo compartimento emparelhado com Amph (F (1,12) = 7.6; p <0.05), mas Amph falhou em induzir qualquer preferência pelo compartimento pareado com a droga no grupo de depleção de NE (Fig. 2 B).

FIG. 2. 

Efeitos da depleção da norepinefrina cortical pré-frontal nos escores de preferência (para detalhes, ver Materiais e Métodos) mostrados por solução salina (A) e anfetamina (B) - grupos tratados em teste de preferência de lugar condicionado. Todos os dados são expressos como média ± SE. *p <0.05 em comparação com o compartimento não pareado.

Os efeitos da atividade locomotora induzida por Amph são mostrados na figura3. ANOVA mostrou lesão significativa (F (1,38) = 8.58; p <0.01) e efeitos principais do tratamento (F (1,38) = 122.2; p <0.0005) e uma interação significativa de tratamento × dia (F (1,38) = 17.7; p <0.0005). As análises de efeito simples revelaram efeitos significativos de lesão e dia apenas nos grupos tratados com Amph. Os animais tratados com Amph de ambos os grupos Sham e depletados com NE mostraram um aumento significativo da atividade locomotora no último dia em comparação com a exibida no primeiro par de drogas. Além disso, as comparações entre os grupos mostraram que a atividade locomotora induzida por Amph em camundongos com depleção de NE foi maior do que a induzida em camundongos Sham no último dia (Fig. 3 B).

FIG. 3. 

Efeitos da depleção da norepinefrina cortical pré-frontal sobre a atividade locomotora induzida por solução salina (A) e anfetamina (B) no primeiro dia (primeiro emparelhamento) ou no último dia (último emparelhamento) da secção de emparelhamento. Todos os dados são expressos como média ± SE. *p <0.05 em comparação com o dia 1. #p <0.05 em comparação com o grupo Sham.

Microdiálise

Os efeitos do Amph na liberação NE no mpFC são mostrados na figura4. As análises estatísticas revelaram uma interação significativa de tratamento x minutos (F (1,96) = 9.52; p <0.0005). Análises de efeito simples revelaram um efeito significativo de minutos apenas para Amph e uma diferença significativa entre solução salina e Amph em todos os pontos de tempo. Amph produziu um aumento nítido na NE em comparação com a solução salina ao longo do período pós-injeção de 120 minutos, atingindo um aumento máximo de ∼400% em 40 minutos após a injeção. Nenhum efeito significativo foi evidente em ratos injetados com solução salina.

FIG. 4. 

Norepinefrina extracelular no córtex pré-frontal medial de animais recebendo solução salina (sal) ou anfetamina (2.5 mg / kg, ip) (amph). Os resultados são expressos como alterações percentuais (médias ± DP) dos valores basais (1.16 ± 0.12 pg / 20 μl). As análises estatísticas foram realizadas em dados brutos. *p<0.01 em comparação com solução salina.

Os efeitos da depleção pré-frontal de NE na liberação de DA induzida por Amph sistêmico no NAc são mostrados na figura5. Análises estatísticas revelaram um tratamento significativo × interação lesão x minutos (F (1,258) = 5.63; p <0.0005). A análise de efeito simples revelou um efeito significativo de minutos apenas para Amph e diferença significativa entre solução salina e Amph. Amph produziu um aumento significativo na liberação de DA no NAc de camundongos Sham em comparação com a solução salina durante o período pós-injeção de 100 min, atingindo um valor máximo (350% dos valores basais) em 40 min após a injeção. Além disso, o Amph não conseguiu produzir aumento da liberação de DA no NAc de camundongos pré-frontais com depleção de NE. O fluxo basal de DA não diferiu significativamente entre os grupos.

FIG. 5. 

Efeitos da depleção da norepinefrina cortical pré-frontal na dopamina extracelular no nucleus accumbens de animais recebendo solução salina (sal) ou anfetamina (2.5 mg / kg, ip) (amph). Os resultados são expressos como alterações percentuais (médias ± DP) dos valores basais (1.30 ± 0.16 pg / 20 μl). As análises estatísticas foram realizadas em dados brutos. *p <0.01 em comparação com solução salina.

Para avaliar se a depleção seletiva de NE no mpFC afetou o NE extracelular e o DA, medimos os efeitos do Amph no fluxo de saída da amina cortical pré-frontal. Os efeitos da depleção pré-frontal de NE na liberação de NE e DA induzida por Amph sistêmico no mpFC são mostrados na Figura6. Análises estatísticas revelaram uma interação significativa entre lesões e minutos (F (1,104) = 33.72; p<0.0005) para NE apenas. As análises de efeito simples revelaram um efeito significativo de minutos apenas para o grupo Sham e uma diferença significativa entre os grupos Sham e com depleção NE em todos os pontos de tempo após a injeção de Amph. Nenhuma diferença significativa foi evidente na NE extracelular basal entre os animais Sham e depletados com NE. No entanto, não ocorreram alterações significativas no córtex com depleção de NE após o desafio com Amph. Nenhuma diferença significativa foi evidente entre os animais depletados por Sham e NE em DA extracelular induzida por Anph basal e por Anph.

FIG. 6. 

Efeitos da depleção da norepinefrina cortical pré-frontal na norepinefrina extracelular e dopamina no córtex pré-frontal medial de animais recebendo anfetamina (2.5 mg / kg, ip). *p <0.01 em comparação com o grupo Sham.

Discussão

A primeira descoberta importante no presente estudo é que a depleção pré-frontal de NE bloqueia CPP induzida por Amph sistêmico. De fato, enquanto camundongos Sham exibiram uma preferência significativa pelo compartimento pareado com anfíbio, nenhuma preferência foi evidente no grupo com depleção de NE. No máximo, o último grupo exibiu uma preferência não significativa pelo compartimento pareado com soro fisiológico. A preferência pelo compartimento não emparelhado com Amph é atribuída a um aumento no tempo gasto neste compartimento no dia do teste. Em animais com depleção de NE, isso possivelmente indica uma reação ligeiramente aversiva ao compartimento de pares de fármacos (Cabib et al., 1996, 2000). Além disso, em alternância, o aumento no tempo gasto no compartimento emparelhado anteriormente com o veículo pode indicar uma exploração completa de um ambiente percebido como novo devido a distúrbios de memória promovidos pela depleção deKobayashi et al., 2000; Gibbs e Summers, 2002. Amph pode ter facilitado a memorização do compartimento pareado com drogas em camundongos com depleção de NE pela sua ação em uma área diferente do cérebro (Mattay et al., 1996; Hsu et al., 2002) ou num neurotransmissor diferente (Castellano e outros, 1996), liderando no dia do teste para diminuir a exploração de um ambiente conhecido e ligeiramente aversivo. Esta probabilidade garante futuros testes experimentais específicos, porque apoia ainda mais a implicação de uma redução seletiva dos efeitos positivos de reforço de Amph no grupo depletado de NE. Enquanto isso, os dados da atividade locomotora oferecem suporte indireto à hipótese de que a depleção neural pré-frontal cortical afeta seletivamente os efeitos positivos de reforço de Amph. De fato, o grupo com depleção de NE apresentou clara evidência de sensibilização comportamental aos efeitos estimulantes da locomoção de Amph no último dia do pareamento. Deve-se ressaltar que os camundongos da linhagem C57 são caracterizados pela baixa suscetibilidade à suscetibilidade independente do contexto e alta à sensibilização dependente do contexto (para revisão, ver Puglisi-Allegra e Cabib, 1997) um fenômeno que é altamente dependente da capacidade de associar o contexto aos efeitos do medicamento. Assim, a depleção de mpFC NE não interfere nos processos associativos em animais tratados com Amph.

Os efeitos da depleção seletiva de NE sobre os efeitos de recompensa de Amph relatados aqui podem aparecer em desacordo com relatos anteriores de uma ausência de qualquer efeito de lesões de pFC excitotóxicas na CPP induzida por Amph (Tzschentke e Schmidt 1998a). No entanto, esta discrepância não é surpreendente, tendo em vista os resultados conflitantes obtidos por diferentes manipulações do pFC nas respostas comportamentais ao psicoestimulante. Assim, embora tenha sido relatado que as lesões excitotóxicas, bem como a ablação do pFC, promovem uma resposta locomotora aumentada a Amph (Whishaw e outros, 1992;Dalley et al., 1999; Roffman et al., 2000), em algumas pesquisas não foi encontrado efeito de lesões de pFC na locomoção induzida por Amph (Burns et al., 1993; Tzschentke e Schmidt, 1998a). Além disso, as lesões excitotóxicas nem sempre reproduzem os efeitos da depleção aminérgica cortical (Collins et al., 1998). Descobrimos que a depleção de NE pré-frontal bloqueou a CPP, mas não reduziu os efeitos de ativação motora induzidos por Amph. Nossos resultados estão de acordo com vários estudos que indicam apenas uma correlação muito fraca ou inexistente entre os efeitos de estimulação motora e recompensa-reforço das drogas de abuso (para revisão, verTzschentke, 1998). No entanto, estudos anteriores relataram que a redução da transmissão NE impede a hiperatividade locomotora induzida pela injeção intra-NAc de Amph (Blanc et al., 1994) e reduz o efeito locomotor agudo de Amph sistêmica (Drouin et al., 2002a). Além disso, os ratos que não possuem os receptores adrenérgicos do subtipo α1 demonstraram exibir menor atividade locomotora induzida por Amph do que o tipo selvagem (Drouin et al., 2002b).

As discrepâncias entre esses resultados anteriores e os presentes podem depender de diferenças na condição de teste. Assim, diferente dos procedimentos experimentais especificamente destinados a avaliar os efeitos locomotores dos psicoestimulantes (Cabib et al., 2000; Auclair et al., 2002), não utilizamos habituação prolongada para as gaiolas de teste antes do desafio com drogas, para evitar o risco de uma inibição latente da associação entre efeitos de drogas e estímulos ambientais. No entanto, estudos utilizando depleção de NE indicaram resposta locomotora preservada a Amph (Archer e outros, 1986; Geyer et al., 1986; Mohammed et al., 1986). Portanto, pode ser que as manipulações da transmissão do NE promovam efeitos complexos que dependem da extensão e / ou seletividade das alterações do funcionamento cortical.

É importante notar que usamos um procedimento experimental original para induzir uma depleção pré-frontal maciça, mas seletiva, de NE (> 90%), produzindo apenas uma redução fraca e não significativa nos níveis de DA no tecido (∼7%), sem afetar o tecido DA ou NE níveis no NAc. Até onde sabemos, este é o primeiro relato dos efeitos de uma lesão neurotóxica seletiva de NE pré-frontal. Embora a depleção de NE produziu uma diminuição dramática nos níveis de tecido do neurotransmissor no mpFC, os valores de NE extracelular basal no dialisado não foram diferentes daqueles dos animais Sham. Esses resultados sugerem que os aferentes noradrenérgicos poupados desenvolvem uma resposta compensatória que leva a uma saída de NE extracelular semelhante à de animais Sham, de acordo com estudos anteriores baseados na depleção de NE não seletiva (Abercrombie e Zigmond, 1989; Hughes e Stanford, 1998). Se esta resposta compensatória depende do aumento da síntese de neurotransmissores ou de outros mecanismos ainda precisa ser averiguada. No entanto, a depleção de NE aboliu a resposta noradrenérgica ao desafio de Amph no mpFC, possivelmente indicando que a resposta compensatória não permite aumento adicional no fluxo de saída do NE após o desafio de Amph.

O segundo achado importante deste estudo é a redução drástica da liberação de DA induzida por anfetamina no NAc de camundongos com depleção de NE pré-frontal. Assim, no grupo Sham, o Amph sistêmico produziu um grande e significativo aumento no fluxo de saída de DA no NAc (max350% de aumento máximo), que atingiu um valor de pico em 40 min após a injeção. Por outro lado, nenhum aumento significativo foi observado no NAc de animais com depleção de NE, apontando assim para a transmissão noradrenérgica intacta dentro do mpFC, sendo uma condição necessária para liberação de DA estimulada por Amph dentro do NAc. Resultados muito recentes mostram que o Amph não aumenta o DA extracelular no NAc de ratinhos sem receptores α1b-adrenérgicos (Auclair et al., 2002) suporta esta visão.

Os presentes resultados não podem ser atribuídos à diminuição dos níveis de tecido DA ou NE no NAc que não foram afetados pela depleção pré-cortical do NE, descartando assim que o 6-OHDA se difundiu para o NAc.

O NE cortical pode participar da liberação de DA promovida por Amph dentro do NAc através de mecanismos diferentes. Primeiro, pode ativar a projeção excitatória pré-cortical para a área tegmentar ventral (ATV). De fato, resultados recentes revelaram uma excitação dependente de NE de neurônios VTA DA em animais tratados com Amph (Shi et al., 2000), apoiando assim a visão de que uma quantidade funcional de liberação de DA em mesoacumbens induzida por Amph é dependente do fluxo de impulso (Darracq e outros, 1998; Shi et al., 2000; Paladini et al., 2001). Segundo, pode ativar projeções glutamatérgicas cortico-acumbais que estimulam os receptores pré-sinápticos de AMDA-cainato NMDA localizados nos terminais nervosos DA facilitando a liberação (Darracq e outros, 2001). Terceiro, pode facilitar a ativação mediada por receptores ionotrópicos de neurônios GABAérgicos inibitórios eferentes. Esses neurônios participam de uma alça de dupla inibição envolvida no controle da atividade das células DA pelos neurônios GABAérgicos locais (Darracq e outros, 2001). O efeito marcante da depleção de NE cortical na liberação de DA accumbal induzida por Amph em nossos experimentos aponta para o envolvimento de todos os três mecanismos. Assim, a eliminação da entrada excitatória mediada por NE para os neurônios VTA DA, da facilitação da liberação de DA pelo receptor NMDA no acumbens e do controle inibitório da inibição tônica GABAérgica das células DA poderia ter contribuído para uma forte redução dos efeitos psicoestimulantes. no DA release dentro do accumbens. Vale a pena notar que a depleção de NE não afetou a resposta da DA pré-frontal à cortical em Amph, o que pode contribuir para a inibição da liberação de DA por meio da ativação de D1 receptores localizados em eferentes glutamatérgicos corticaisTassin, 1998). Um papel de D4 Os receptores DA nos efeitos do NE têm que ser levados em conta à luz da afinidade do NE para este subtipo de receptor e do seu possível envolvimento nos efeitos do Amph (Newman-Tancredi e outros, 1997;Feldpausch et al., 1998).

Juntos, o rompimento desses vários mecanismos pela depleção de NE do mpFC pode convergir para inibir a atividade dos neurônios DA. O bloqueio dos neurônios DA pode reduzir a reversão induzida por Amph do transportador da membrana DA (Darracq e outros, 2001), fornecendo uma explicação da ausência virtual de liberação de DA em mesoacumbos induzida por Amph em animais com depleção de NE cortical pré-frontal. Finalmente, a redução dramática na liberação de DA em camundongos NE depletados com anfetina reforça os dados comportamentais, indicando o bloqueio dos efeitos reforçadores-recompensadores do psicoestimulante. De fato, há evidências convincentes para apoiar um papel importante da liberação de DA em mesoacumbens no PPC induzido por anfetamina (Carr e White, 1986; Olmstead e Franklin, 1996;Schildein e outros, 1998).

Em conclusão, nossos resultados pela primeira vez demonstram um papel crítico da transmissão NE pré-frontal na mediação dos efeitos reforçadores-recompensadores da anfetamina através da modulação da liberação de DA no NAc.

Notas de rodapé

  • Recebido August 2, 2002.
  • Revisão recebida em dezembro 2, 2002.
  • Aceito dezembro 9, 2002.

  • Este trabalho foi apoiado pelo Ministero della Ricerca Scientifica e Tecnologica (COFIN 2000-2001) e Ateneo 60% (1999-2000).

  • A correspondência deve ser endereçada a Stefano Puglisi-Allegra, Dipartimento di Psicologia, Università La Sapienza, via dei Marsi 78, 00185 Roma, Itália. O email:[email protected].

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Artigos citando este artigo

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