COMENTÁRIOS: Escolhemos este estudo porque é um dos mais recentes. A ideia é que tanto a novidade quanto os estímulos que produzem medo criam memórias e aprendizagens mais fortes.
O medo é uma descrição geral na ciência. Quando se trata de pornografia, qualquer coisa que seja chocante ou que produza ansiedade eleva a epinefrina (adrenalina) e a norepinefrina (noradrenalina) e ajuda a formar novos circuitos de memória. A combinação de novidade (dopamina) e “medo” são especialmente estimulantes para o circuito de recompensa. A combinação está por trás de uma grande escalada para variedades extremas de pornografia.
Estudo completo com imagens
Sumário
Stanley O. King II e Cedric L. Williams
A exposição a novos contextos produz estados elevados de excitação e alterações bioquímicas no cérebro para consolidar a memória. No entanto, os processos que permitem a simples exposição a contextos desconhecidos para elevar a produção simpática e melhorar a memória são mal compreendidos. Essa lacuna foi abordada examinando-se como as mudanças induzidas pela novidade na excitação periférica e / ou central modula a memória para o condicionamento do medo pavloviano. Ratos machos foram expostos à câmara de condicionamento por 5 minutos ou não receberam exposição 24 horas antes do condicionamento com cinco pares de tom-choque (0.35 mA). A retenção foi avaliada 48 horas depois em um contexto diferente. Animais não pré-expostos exibiram congelamento significativamente maior durante apresentações de estímulos condicionados (CS) do que animais pré-expostos (P <0.05). A melhora na retenção produzida pela novidade foi atenuada pelo pré-treinamento de um bloqueio dos receptores β-adrenérgicos periféricos com sotalol (6 mg / kg, ip). O estudo 2 revelou que aumentos induzidos por novidades na produção autonômica periférica são transmitidos ao cérebro por aferentes viscerais que fazem sinapses com os neurônios do tronco cerebral no núcleo do trato solitário (NTS). O bloqueio da atividade do receptor AMPA no NTS com CNQX (1.0 μg) reduziu significativamente o congelamento no CS em animais não pré-expostos (P <0.01). O estudo 3 mostrou que a elevação dos níveis de epinefrina em animais habituados influencia a aprendizagem por meio de mecanismos semelhantes aos produzidos pela excitação induzida por novidades. Os animais pré-expostos que receberam epinefrina (0.1 mg / kg) congelaram significativamente mais do que os controles com solução salina (P <0.01), e este efeito foi atenuado pela infusão intra-NTS de CNQX. Os resultados demonstram que a excitação induzida por novidade ou o aumento da atividade simpática com epinefrina em animais pré-expostos aumenta a memória através de mecanismos adrenérgicos iniciados na periferia e transmitidos centralmente através do complexo vago / NTS.
estude
Um número emergente de descobertas revela que a novidade associada à exposição a contextos desconhecidos ou a conjuntos desconhecidos de estímulos inicia alterações celulares e fisiológicas que são adaptativas na codificação de atributos de novos eventos na memória. O valor adaptativo da exposição de novidade nos processos de regulação positiva subjacente à memória e à plasticidade sináptica são observados já em 3 wk pós-natal (Tang e Reeb 2004) e documentados em ratos idosos testados para além de 22 de idade (Sierra-Mercado et al. 2008) . O impacto de novos estímulos no fortalecimento de novas representações pode estar relacionado, em parte, à sua capacidade de iniciar uma cascata de mudanças bioquímicas necessárias para a formação da memória de longo prazo.
O desenvolvimento de novas associaes aps a aprendizagem mediada em parte pelo aumento da fosforilao da protena de ligao ao elemento de resposta a AMPc (CREB) e subsequente expresso de genes mediada por CRE para ligar componentes individuais de novos eventos num rastro de memria colectiva (Alberini 2009). A fosforilação de CREB é supra-regulada dentro do hipocampo após a colocação em um ambiente novo, e esta etapa importante na formação da memória persiste além de uma hora após a experiência nova, mas permanece inalterada em indivíduos expostos a um contexto familiar (Kinney e Routtenberg 1993; Viola et al 2000; Izquierdo e outros 2001). A exposição de animais a um novo contexto induz maiores níveis dos genes precoces imediatos c-fos e c-jun na amígdala e no hipocampo, mas essas mudanças não são observadas em grupos que são reintroduzidos ou autorizados a explorar um contexto familiar (Papa et al., 1993; Zhu e outros 1997; Sheth e outros 2008). Os efeitos duradouros de episódios breves de exposição de novidade em processos de alerta e atenção também são suficientes para melhorar a recuperação da memória remota (Izquierdo et al. 2000, 2003) e para fortalecer a memória sob condições de treinamento moderadas que normalmente produzem um desempenho de retenção ruim. Moncada e Viola (2007) mostraram que o treinamento de esquiva inibitória com um choque nas patas abaixo do ideal resulta em pouca ou nenhuma memória nos controles testados 24 h mais tarde. No entanto, os indivíduos expostos a um contexto desconhecido, antes ou mesmo imediatamente após o treino com o fraco choque nas patas, exibiram uma retenção significativamente melhor em relação aos controlos, quando a memória foi avaliada 24 h mais tarde.
A colocação em um novo ambiente antes da indução da potenciação de longo prazo (LTP) com uma tetanização ineficaz fraca facilita a progressão da LTP precoce para a LTP tardia, que requer síntese de proteína de novo, e essa forma de exploração prolonga a manutenção da LTP por um período variando de 8 a 24 h (Li et al. 2003; Straube et al. 2003a, b). Esses efeitos não são observados se a LTP é iniciada em contextos de treinamento conhecidos como conseqüência da habituação prolongada. Curiosamente, o bloqueio de receptores noradrenérgicos com infusão intracerebroventricular de propranolol antes da colocação em um contexto desconhecido impede o aumento da LTP induzido por novas, sugerindo um papel da norepinefrina na mediação dos efeitos da novidade no cérebro (Straube et al. 2003a). Um envolvimento deste neurotransmissor também é sugerido por descobertas mostrando neurônios locus coeruleus (LC) que fornecem norepinefrina ao prosencéfalo e estruturas límbicas exibem explosões fásicas de atividade na exposição inicial a um ambiente novo, mas o aumento de descarga não ocorre em ratos retornados a um familiar contexto (Vankov et al. 1995). Outros achados, relatando que as concentrações de norepinefrina no córtex frontal e hipotálamo são significativamente elevadas após exposição a um novo ambiente iluminado ou contexto de treinamento contendo um rato desconhecido (McQuade et al. 1999), fornecem evidências mais diretas de que a norepinefrina media as mudanças centrais em resposta a novidade de exposição. Essas descobertas coletivas demonstram que a novidade induzida pela exposição sutil a um contexto não familiar influencia uma série de mudanças neuroquímicas e sinápticas que são necessárias para que novas experiências sejam codificadas efetivamente na memória de longo prazo.
As consequências da breve exposição a ambientes desconhecidos não se limitam às bem documentadas mudanças bioquímicas observadas no cérebro. Índices autonômicos de atividade simpática, incluindo condutância da pele, débito cardíaco e concentrações circulantes dos hormônios adrenais corticosterona e epinefrina, são elevados ao apresentar humanos ou animais com novos estímulos ou após permitir a livre exploração em um ambiente não familiar (De Boer et al. 1990; Bradley e outros 1993; Handa e outros 1994; Gerra e outros 1996; Codispoti e outros 2006). Essas descobertas revelam importantes paralelos entre a classe de mudanças fisiológicas que surgem como resultado direto da exposição a novos ambientes e daquelas provocadas por eventos emocionalmente excitantes. Embora ambas as condições indiquem mudanças que modulam a atividade visceral periférica e o débito límbico do cérebro para codificar novos eventos na memória, o mecanismo pelo qual a excitação periférica e / ou central induzida por novidade pode influenciar a formação da memória não é completamente compreendido.
Várias linhas de evidência sugerem que a adrenalina hormonal relacionada à excitação desempenha funções complementares em ambos os processos. Por exemplo, injeção sistêmica de epinefrina em uma variedade de doses que melhoram a memória em ratos de laboratório (Williams e McGaugh 1993; Clayton e Williams 2000; Nordby e outros 2006; Dornelles e outros 2007) aumentam a taxa de disparo dos neurônios noradrenérgicos (Holdefer e Jensen 1987) que apresentam altos níveis de descarga após exposição a novos contextos (Vankov et al., 1995). Assim como a novidade, a administração de epinefrina facilita a LTP (Korol e Gold 2008) e reverte os déficits de retenção para o condicionamento do medo contextual exibido por camundongos com o fator de transcrição CREB geneticamente interrompido (Frankland et al. 2004). A apresentação de novas lâminas visuais para os seres humanos melhora a memória (Fenker et al. 2008) e inicia a secreção de epinefrina das glândulas supra-renais (Gerra et al. 1996), e essa alteração na excitação é suficiente para melhorar o desempenho de retenção posterior (Cahill et al. 1994) comparável ao produzido pela administração direta desse hormônio (Cahill e Alkire 2003). O realce induzido pela excitação na memória humana com novas lâminas visuais (Strange e Dolan 2004) e a facilitação induzida pela novidade da LTP discutida acima (Li et al. 2003; Straube et al. 2003a, b) são ambas atenuadas pelo bloqueio do receptor noradrenérgico transmissão com o antagonista do receptor β-adrenérgico propranolol. Esses tipos de descobertas fornecem a base para determinar se a excitação induzida por novidades e as subsequentes mudanças fisiológicas que auxiliam na codificação de características de novas experiências na memória são mediadas por interações envolvendo sistemas hormonais periféricos que influenciam a atividade noradrenérgica no cérebro.
Se breves períodos de exposição à novidade induzem excitação através deste mecanismo, então é plausível que um meio pelo qual a excitação impacta a força que os episódios emocionais são armazenados na memória é ativando caminhos neurais que transmitem as ações simpaticomiméticas da epinefrina mediadas na periferia ao cérebro. sistemas que influenciam a produção de norepinefrina no SNC. Os ramos periféricos do vago desempenham um papel fundamental neste processo, pois as fibras ascendentes do vago são densamente embebidas com receptores β-adrenérgicos que se ligam à epinefrina (Schreurs et al. 1986; Lawrence et al. 1995) e terminações periféricas da inervação do vago. Órgãos sensoriais altamente responsivos à excitação simpática produzida pela liberação ou novidade da epinefrina, incluindo coração, fígado, estômago e pulmões (Shapiro e Miselis 1985; Coupland et al. 1989; Paton 1998a, b). Além disso, a estimulação elétrica de fibras vagais ascendentes produz disparo de rajadas significativo em neurônios LC (Groves et al. 2005; Dorr e Debonnel 2006) e leva a elevações de longa duração nas concentrações de norepinefrina coletadas da amígdala (Hassert et al. 2004) e hipocampo (Miyashita e Williams 2002).
Informações sobre a atividade aumentada em órgãos sensoriais periféricos são transmitidas por fibras vagais ascendentes para um grupo específico de células no tronco cerebral conhecido como núcleo do trato solitário (NTS) (Kalia e Sullivan 1982; Sumal et al. 1983). Em resposta a estas alterações, os neurônios NTS influenciam a atividade noradrenérgica central através de sinapses diretas nos neurônios LC (Van Bockstaele et al. 1999) que não apenas se tornam ativos na presença de novos estímulos (Vankov et al. 1995) como também modulam a liberação de norepinefrina estruturas que desempenham papéis importantes na codificação de novas experiências na memória de longo prazo, como o córtex pré-frontal medial, o hipocampo e a amígdala (Ricardo e Koh 1978; Loughlin e outros 1986; Florin-Lechner e outros 1996).
Se a excitação induzida por novidade aumenta a secreção de epinefrina, então é plausível que um dos meios pelos quais a excitação impacta a força na qual os episódios emocionais são armazenados na memória de longo prazo seja ativando essa via vagal / NTS. O presente estudo testa esta hipótese usando a “familiaridade” versus “novidade” do contexto de treinamento como uma manipulação para aumentar a excitação fisiológica antes de aprender e examinar se o armazenamento de memórias emocionalmente carregadas é influenciado pela ativação adrenérgica periférica. O condicionamento do medo pavloviano é freqüentemente usado para entender os circuitos neurais envolvidos na formação de memórias para experiências emocionais (Kim e Jung 2006), embora os efeitos da manipulação da excitação fisiológica durante a formação da memória condicionada pelo medo não tenham sido amplamente explorados.
Dada essa lacuna, esses estudos examinaram como as alterações na atividade fisiológica periférica são transmitidas pelo complexo vago / NTS para revelar os mecanismos pelos quais a excitação induzida por novidade influencia a memória para o condicionamento do medo. O objetivo do experimento 1 foi avaliar a contribuição da atividade adrenérgica periférica na mediação da excitação induzida por novidade e seus efeitos subseqüentes no processamento mnemônico. Neste estudo, a novidade foi induzida em grupos separados, evitando a habituação e esperando até o dia do condicionamento para introduzir os sujeitos ao contexto de treinamento pela primeira vez. As conseqüências do bloqueio de receptores adrenérgicos periféricos antes do condicionamento pavloviano foram examinadas em grupos nos quais o contexto de treinamento representou exposição à novidade e comparado a grupos que estavam familiarizados com a câmara de condicionamento do medo por meio da habituação anterior. O estudo 2 examinou se a via entre os aferentes vagais periféricos e os núcleos do tronco encefálico no NTS mediam as conseqüências mnemônicas do aumento da atividade simpática induzido por novidades durante o condicionamento pelo medo. O aminoácido glutamato é o transmissor primário mediador da comunicação sináptica entre aferentes vagais e neurônios NTS, uma vez que os terminais vagais contêm glutamato (Sykes et al. 1997) e os receptores de glutamato estão localizados nos dendritos NTS (Aicher et al. 1999, 2002). Além disso, a infusão intra-NTS dos antagonistas dos receptores glutamatérgicos AMPA CNQX (6-ciano-7-nitroquinoxalina-2,3-diona) suprime o disparo intermitente excitatório em neurônios NTS ativados pela estimulação do nervo vago (Granata e Reis 1983a; Andresen e Yang 1990 ) com uma gama de correntes que aumentam a descarga de LC (Groves et al. 2005; Dorr e Debonnel 2006) ou potencia a libertação de norepinefrina na amígdala ou no hipocampo (Miyashita e Williams 2002; Hassert et al. 2004). Para este fim, o antagonista do receptor de AMPA, o CNQX, foi utilizado para bloquear os receptores de glutamato pós-sináptico na região do NTS que recebe entrada dos terminais vagais. A localização das cânulas e das pontas das agulhas de injecção destinadas ao NTS está representada na Figura 1.
[Figura 1.]
O estudo 3 investigou se a fraca memória exibida por grupos de controle habituados familiarizados com o contexto de treinamento poderia ser aumentada pelo aumento da atividade periférica após o condicionamento pavloviano com injeção sistêmica de epinefrina. Este estudo também determinou se a transmissão glutamatérgica entre aferentes vagais e neurônios NTS desempenha um papel crítico na meditação das mudanças diretas na memória produzidas por concentrações elevadas de epinefrina. Os achados emergentes desses estudos revelam que a excitação induzida pela novidade ambiental ou pela amplificação exógena da atividade simpática com epinefrina aumenta a memória condicionada do medo pavloviano por meio de mecanismos adrenérgicos iniciados na periferia e transmitidos centralmente através do complexo vago / NTS.
Consistentes
Experiment 1
Medo de treinamento condicionado
Este estudo determinou se a melhora na memória produzida pela exposição de novidade e subseqüente treinamento de condicionamento de medo pavloviano é mediada pela ativação de sistemas adrenérgicos periféricos. Foi hipotetizado que a secreção de epinefrina seria um componente necessário para que a excitação induzida por novidade melhore a memória. Esta hipótese foi examinada usando o antagonista do receptor β-adrenérgico periférico sotalol para bloquear a ligação da epinefrina aos receptores β-adrenérgicos periféricos em ratos expostos ao novo contexto de condicionamento.
Uma ANOVA fatorial bidirecional sobre a porcentagem média de congelamento, exibida para a apresentação final do estímulo condicionado (EC) durante a aquisição, com cinco pares de estímulo não condicionado (US), não revelou diferenças estatísticas entre os grupos de tratamento. capacidade de aprender que o tom CS é um predicador confiável do choque dos pés dos EUA e provoca o congelamento, F (1,20) = 1.48, P = NS (88.38 pré-exposto / salino ± 7.3, pré-exposto / sotalol 90.68 ± 4.0, não- pré-exposto / soro fisiológico 97.28 ± 2.0, não pré-exposto / sotalol 84.16 ± 6.9.
Teste de retenção
Uma ANOVA de duas vias indicou um efeito geral significativo do tratamento na porcentagem média de congelamento exibida durante três apresentações do CS durante o teste de retenção em uma câmara Pavloviana completamente diferente (F (1,20) = 21.26, P <0.01; Fig. 2A). Os testes post-hoc revelaram que os animais não pré-expostos exibiram significativamente mais congelamento durante as apresentações de CS do que os animais habituados que foram pré-expostos à câmara de condicionamento 24 horas antes do treinamento (P <0.05). Além disso, os animais não pré-expostos, aos quais foi administrado o antagonista do receptor β-adrenérgico de ação periférica sotalol, exibiram um congelamento geral significativamente menor durante as três apresentações de CS em relação aos animais não pré-expostos que receberam injeções de solução salina (P <0.01). A análise tom a tom de congelamento com ANOVAs fatoriais indicou que os indivíduos não pré-expostos exibiram um nível significativamente mais alto de congelamento para cada apresentação individual de tom em relação a todos os outros grupos (ver Fig. 2B). Assim, a excitação relatada associada à colocação de organismos em um novo contexto (De Boer et al. 1990; Handa et al. 1994) contribui para a codificação aprimorada da aprendizagem emocional. Além disso, as consequências benéficas da ativação da memória para os pares CS-US dependem da ativação dos sistemas hormonais periféricos que se ligam aos receptores β-adrenérgicos.
[Figura 2.]
(A) Grupos: O bloqueio β-adrenérgico periférico com sotalol (4 mg / kg) prejudica o aumento da memória induzida por novidades. Animais não pré-expostos que receberam uma injeção sistêmica de solução salina antes do condicionamento em uma nova câmara exibiram uma porcentagem significativamente maior de congelamento (isto é, 87%) durante as apresentações do CS em comparação com todos os grupos experimentais (* P <0.05). O bloqueio dos receptores β-adrenérgicos na periferia com sotalol antes do condicionamento na nova câmara reduziu significativamente a porcentagem de congelamento (ou seja, 49%) induzida pela apresentação do CS durante o teste de retenção (** P <0.01). Vinte e quatro animais foram divididos nos seguintes grupos de tratamento (solução salina pré-exposta, n = 6; solução salina não pré-exposta, n = 5; sotalol não pré-exposta, n = 8; e sotalol pré-exposta , n = 5). (B) Testes de retenção: gráfico de linha que descreve o congelamento de teste a teste em apresentações de tom CS durante o teste de retenção. Animais não pré-expostos tratados com injeções de solução salina ip antes do condicionamento em uma nova câmara mostraram um nível significativamente maior de congelamento do que todos os outros grupos durante a primeira apresentação de CS (* P <0.05). A porcentagem de congelamento neste grupo durante as apresentações subsequentes de CS também foi significativamente maior do que cada grupo de tratamento (** P <0.01). O bloqueio β-adrenérgico periférico com sotalol (4 mg / kg) atenuou o impacto da exposição à novidade no aumento do congelamento do tom CS.
Experiment 2
Medo de treinamento condicionado
O segundo estudo examinou se as alterações fisiológicas induzidas na periferia pela exposição a um ambiente novo afetam a memória para o condicionamento do medo pela ativação de neurônios no NTS. Foi previsto que a excitação induzida por novidade refletida pela ativação autonômica aumenta a memória através da ligação da epinefrina aos receptores β-adrenérgicos ao longo das fibras ascendentes do nervo vago. O aumento da transmissão ao longo do vago estimularia, por sua vez, os neurônios do NTS que são inervados por terminais vagais que liberam glutamato. Dada essa suposição, o bloqueio da atividade do receptor de AMPA associado à liberação de glutamato no NTS imediatamente após o condicionamento para animais não pré-expostos deve atenuar a melhora da memória da excitação induzida por novidade. Os resultados iniciais deste estudo não indicaram diferenças entre os grupos de tratamento em sua capacidade de aprender as associações CS-US durante o treinamento. Todos os grupos demonstraram níveis comparáveis de congelamento até a apresentação final do CS durante o condicionamento, F (1,25) = 0.670, P = ns (pré-exposto / PBS 92.0 ± 5.0, pré-exposto / CNQX 86.1 ± 5.2, não pré-exposto / PBS 96.0 ± 2.2, não pré-exposto / CNQX 96.3 ± 1.1).
Teste de retenção
Uma ANOVA de duas vias revelou efeitos gerais significativos na porcentagem média de congelamento para os três CSs apresentados durante o teste de retenção, F (1,25) = 9.60, P <0.01. Tal como acontece com o experimento 1, os animais não pré-expostos que receberam injeções de veículo no NTS congelaram por uma porcentagem significativamente maior de tempo quando o CS foi apresentado em comparação com os controles pré-expostos e os animais pré-expostos administrados CNQX no NTS (P <0.01 ; Fig. 3A). Os resultados post-hoc indicaram que uma infusão bilateral de CNQX no NTS reduziu significativamente a alta porcentagem de congelamento observada em animais não pré-expostos a níveis que eram comparáveis aos de controles pré-expostos (P <0.01). A Figura 3B mostra a porcentagem de congelamento durante cada uma das três apresentações de tom CS. Apenas na primeira apresentação do CS, os animais tratados com solução salina não pré-expostos congelaram significativamente mais do que os animais tratados com CNQX não pré-expostos (P <0.02), mas não os grupos pré-expostos. O grupo não pré-exposto congelou significativamente mais do que todos os grupos durante a segunda e terceira apresentações do CS (P <0.01). Essas descobertas demonstram que o aumento da memória induzido pela novidade para o condicionamento do medo pavloviano é atenuado pelo bloqueio do acesso aos receptores pós-sinápticos de glutamato no NTS com infusões bilaterais do antagonista do receptor AMPA CNQX.
[Figura 3.]
(A) Grupos: O bloqueio do CNQX (1.0 μg) da transmissão glutamatérgica no núcleo do trato solitário (NTS) atenua o aumento da memória induzida por novidades. O grupo não pré-exposto que recebeu veículo no NTS exibiu uma porcentagem significativamente maior de congelamento do que todos os grupos experimentais durante três apresentações de CS dadas durante um teste de retenção de 48 h (** P <0.01). O aprimoramento da memória produzido pela novidade no momento do condicionamento foi atenuado pelo bloqueio dos receptores AMPA no NTS com CNQX. O grupo não pré-exposto-CNQX mostrou memória significativamente mais pobre para o CS refletido no congelamento reduzido para o CS em relação ao grupo não pré-exposto que recebeu PBS no NTS (* P <0.05). Vinte e nove indivíduos foram divididos nos seguintes grupos de tratamento (PBS pré-exposto, n = 8; PBS não pré-exposto, n = 8; CNQX pré-exposto, n = 6; e CNQX não pré-exposto, n = 7). (B) Testes de retenção: gráfico de linha que descreve o congelamento de teste a teste em apresentações de tom CS durante o teste de retenção. Os indivíduos do grupo de solução salina não pré-exposta mostraram um nível de congelamento significativamente maior do que todos os outros grupos durante a segunda e terceira apresentação do tom CS (** P <0.01). O alto nível de congelamento exibido por indivíduos não pré-expostos foi atenuado pelo bloqueio dos receptores AMPA no NTS com CNQX.
Experiment 3
Medo de treinamento condicionado
O estudo final examinou se o aumento das concentrações circulantes de epinefrina melhora o condicionamento pavloviano por meio de mecanismos semelhantes aos produzidos pela estimulação induzida por novidade. Se os dois tipos de manipulações compartilham vias similares, então quaisquer mudanças no condicionamento mediadas pela epinefrina devem ser atenuadas pela interrupção do mesmo mecanismo NTS que se mostra crítico para que a excitação induzida pela novidade afete a memória. Esta hipótese foi examinada pela infusão do antagonista do receptor de AMPA, CNQX, no NTS ∼2 min antes da administração sistêmica de epinefrina (0.1 mg / kg). Ambos os tratamentos foram administrados após o condicionamento com os cinco pares CS-US. Todos os grupos de tratamento pré-exposto exibiram percentagens comparáveis de congelação até à apresentação final do CS durante o condicionamento, F (1,26) = 0.057, P = NS (solução salina / PBS 94.6 ± 3.1, solução salina / CNQX 92.5 ± 4.0, epinefrina / PBS 97.9 ± 2.1, epinefrina / CNQX 94.3 ± 4.0).
Teste de retenção
Uma ANOVA de duas vias indicou um efeito geral significativo na porcentagem média de congelamento demonstrado para três apresentações do CS durante o teste de retenção, F (1,26) = 12.13, P <0.01. Os testes post-hoc revelaram que os animais pré-expostos que receberam uma infusão intra-NTS de PBS e uma injeção sistêmica de epinefrina exibiram uma porcentagem significativamente maior de congelamento no CS em comparação com todos os outros grupos de tratamento (P <0.01). No entanto, os animais pré-expostos que receberam a mesma dose sistêmica de epinefrina após infusões bilaterais de CNQX no NTS foram indistinguíveis dos controles injetados com PBS (P = NS; Fig. 4A). A Figura 4B mostra a porcentagem de congelamento durante cada uma das três apresentações de tom CS. O grupo com epinefrina (0.1 mg / kg) congelou significativamente mais do que os controles com solução salina durante a apresentação inicial do CS (P <0.05), mas sua porcentagem de congelamento não diferiu daquela dos grupos CNQX. No entanto, durante a segunda e terceira apresentação do CS, os animais tratados com epinefrina congelaram significativamente mais do que todos os outros grupos de tratamento (P <0.01). O aumento da memória induzido pela epinefrina para associações de choque de tom foi atenuado por um bloqueio CNQX dos receptores AMPA no NTS, pois os níveis de congelamento neste grupo não foram significativamente diferentes dos controles com solução salina. Essas descobertas sugerem que o complexo vago / NTS é um componente crítico dos mecanismos envolvidos na transmissão de estados intensificados de excitação fisiológica produzidos por experiências emocionalmente carregadas para sistemas cerebrais que codificam e armazenam memória para o condicionamento do medo.
[Figura 4.]
(A) Grupos pré-expostos: A antagonização dos receptores AMPA no NTS atenua a facilitação induzida pela epinefrina no condicionamento do medo. A porcentagem de congelamento exibida por animais pré-expostos que receberam uma injeção sistêmica de epinefrina (0.1 mg / kg) após o aprendizado (71%) foi significativamente maior do que controles injetados com solução salina (44%) durante três apresentações do CS em um 48- teste de retenção h (** P <0.01). O aumento da memória produzido pela administração sistêmica de epinefrina foi significativamente reduzido quando os receptores AMPA foram bloqueados no NTS com CNQX (1.0 μg) antes da excitação ser aumentada com epinefrina (** P <0.01). Não houve diferenças na porcentagem de congelamento demonstrada por quaisquer grupos pré-expostos que receberam CNQX no NTS de animais de controle que receberam uma injeção sistêmica de solução salina. Trinta animais foram divididos nos seguintes grupos de tratamento (solução salina-PBS, n = 9; solução salina-CNQX, n = 6; epinefrina-PBS, n = 10; e epinefrina-CNQX, n = 5). (B) Testes de retenção: gráfico de linha que descreve o congelamento de teste a teste em apresentações de tom CS durante o teste de retenção. O grupo que recebeu epinefrina pós-treinamento (0.1 mg / kg) exibiu um nível significativamente maior de congelamento do que todos os outros grupos durante a segunda e terceira apresentação do tom CS (** P <0.01). O aumento da memória induzido pela epinefrina para o aprendizado associativo de choque de tom foi bloqueado pela antagonização dos receptores AMPA no NTS com CNQX (1.0 μg). * P <0.05.
Discussão
Estas experiências examinaram se a intensidade da excitação induzida pela novidade de um contexto de aprendizagem influencia a memória para o condicionamento do medo pavloviano. As descobertas dos três experimentos revelam que a memória para pares de choque de tom é aumentada em grupos condicionados em um contexto completamente novo em relação a grupos que foram previamente expostos por habituação no contexto de treinamento antes do condicionamento do medo. O estudo 24 também examinou se as ações benéficas de excitação produzidas pela exposição ao novo contexto de treinamento envolvem a ativação de hormônios simpáticos periféricos. Para este fim, foi administrado sotalol pré-condicionamento para bloquear os receptores β-adrenérgicos periféricos que se ligam à epinefrina hormonal relacionada à excitação. A maior porcentagem de comportamento de congelamento observada em grupos condicionados em um novo contexto foi atenuada pelo bloqueio desses receptores antes do condicionamento com sotalol. Os resultados do estudo 1 sugerem que as alterações induzidas pela excitação na memória produzidas pela novidade de um contexto de condicionamento envolvem a secreção de hormônios adrenais e ações subseqüentes desses hormônios nos receptores β-adrenérgicos periféricos.
A interpretação deste achado foi estendida no estudo 2, determinando se as conseqüências mnemônicas da novidade são mediadas, em parte, pela ativação de neurônios do tronco encefálico que respondem às flutuações induzidas pelo estímulo na produção periférica hormonal e simpática. O hormônio adrenal epinefrina liga-se aos receptores β-adrenérgicos ao longo das fibras do nervo vago (Lawrence et al. 1995) que ascendem ao tronco cerebral e fazem sinapse nos neurônios do NTS (Kalia e Sullivan 1982). Alterações induzidas pela excitação na secreção hormonal adrenal aumentam a descarga ao longo das fibras aferentes vagais (Miyashita e Williams 2006) que, por sua vez, estimulam os neurônios NTS liberando glutamato de seus terminais (Granata e Reis 1983b; Allchin et al. 1994). O estudo 2 avaliou o significado funcional da liberação de glutamato de aferentes vagais excitados em neurônios NTS na mediação dos efeitos da novidade na memória. Os achados deste estudo demonstraram que o aumento do congelamento observado durante o teste de retenção de tônus em indivíduos treinados em uma nova câmara condicionadora foi atenuado pelo bloqueio dos receptores AMPA no NTS com o antagonista seletivo do receptor de glutamato CNQX.
É importante notar que, embora as condições experimentais utilizadas para induzir novidade nos experimentos 1 e 2 facilitem a retenção posterior da aprendizagem associativa de choque-cue, observou-se que a exposição de novidade com estímulos ambientais mais intensos produz efeitos opostos no processamento mnemônico. Por exemplo, o posicionamento em um contexto desconhecido em conjunto com restrição, restrição e choque intermitente na cauda, na presença de um gato em movimento ou em uma plataforma elevada que é iluminada, interrompe a indução de LTP, potencialização de explosão e memória para espacial aprendizado (Diamond et al. 1990, 1994; Xu e outros 1997; Akirav e Richter-Levin 1999; Diamond e Park 2000). As diferenças de memória e plasticidade sináptica observadas nesses estudos em relação àquelas relatando realce de memória usando breves períodos de exposição não-estressante (Kinney e Routtenberg 1993; Vankov e outros 1995; Izquierdo e outros 2000, 2001, 2003; Viola e cols. 2000; Li e outros 2003; Straube e outros 2003a, b; Davis e outros 2004; Moncada e Viola 2007; Sierra-Mercado e outros 2008) podem estar relacionados à magnitude da excitação e aos níveis subsequentes de estresse induzidos. pelas respectivas condições de treinamento.
Se, no entanto, a breve exposição a novos contextos cria um nível moderado de excitação através da secreção de hormônios supra-renais, a administração de epinefrina a indivíduos habituados deve aumentar a excitação a um nível comparável àquele produzido pelo condicionamento pavloviano em um contexto completamente novo. Esta premissa foi testada no estudo final examinando se níveis mais intensivos de congelamento induzido por medo são exibidos em um teste de retenção 48-h em indivíduos pré-expostos recebendo epinefrina pós-treinamento (0.1 mg / kg) em relação a controles expostos que mostraram apenas níveis moderados de comportamento de congelamento nos experimentos 1 e 2. Os achados do estudo 3 revelaram que os indivíduos pré-expostos que receberam pós-condicionamento com epinefrina exibiram uma porcentagem significativamente maior de comportamento de congelamento durante as apresentações de tom único em um teste de retenção 48-h do que os controles pré-expostos. O aumento da memória induzida pela epinefrina refletida em uma maior porcentagem de comportamento de congelamento foi atenuada pela interrupção do fluxo de impulso entre o nervo vago e o tronco encefálico, bloqueando os receptores pós-sinápticos de glutamato no NTS. Não houve diferenças na porcentagem de congelamento induzido por CS entre os controles e o grupo que recebeu epinefrina sistemicamente e o antagonista do receptor de glutamato, CNQX, no NTS. As descobertas gerais sugerem que a exposição a um novo contexto aumenta a excitação fisiológica, e essas mudanças afetam a força do condicionamento pavloviano, influenciando os sistemas hormonais periféricos.
Estudos anteriores demonstraram que vários índices fisiológicos de excitação, como frequência cardíaca e pressão arterial, aumentam após a exposição inicial a um novo contexto (2000 da Carrive). Por exemplo, a exposição a estímulos desconhecidos, como imersão em água, manuseio ou colocação em uma nova gaiola, resulta em ativação aumentada do sistema simpático-adrenal que é refletida por concentrações elevadas de epinefrina no plasma (De Boer et al. 1990 ). A pesquisa também indica que essas respostas hormonais exageradas à novidade são suprimidas por familiarizar os sujeitos com um novo contexto, seja pela exposição repetitiva ou prolongada a estímulos estimulantes (De Boer e outros 1988; Konarska et al. 1989, 1990). Com base nesses achados fisiológicos, os presentes estudos foram conduzidos para examinar o mecanismo pelo qual a novidade produzida pela excitação fisiológica afeta a memória.
As descobertas da experiência 1 indicam que a epinefrina está envolvida na capacidade de a excitação induzida por novidade causar impacto na força. Novos eventos são codificados na memória. O nível de congelação exibido por animais não pré-expostos, dado o antagonista do receptor β-adrenérgico periférico sotalol, foi comparável aos níveis de congelação demonstrados quando o CS foi apresentado para animais pré-expostos a injecção salina. Essa visão também é corroborada por estudos que mostram que as alterações induzidas pela excitação no funcionamento autonômico periférico, envolvendo frequência cardíaca elevada, aumento da descarga ao longo das fibras nervosas vagais, e pressão arterial são significativamente reduzidas pelo bloqueio dos receptores β-adrenérgicos periféricos (van den Buuse et al. van den Buuse 2001; 2002 Carrive; Miyahsita e Williams 2006). As descobertas da experiência 2006 demonstram que os estados de excitação podem ser regulados pela novidade dos estímulos, e a excitação induzida pela novidade afeta a formação da memória.
É importante notar que a dose de sotalol selecionada para o presente estudo em si não prejudicou a memória de animais de controle pré-expostos, sugerindo que essa dose de sotalol foi baixa o suficiente para saturar parcialmente os receptores β-adrenérgicos (Nattel et al. 1989 ). A ausência de qualquer comprometimento observável em sujeitos tratados com sotalol pré-exposto pode estar relacionada aos efeitos do desempenho de congelamento produzidos pelo treinamento de patas leves. Por exemplo, o choque de choque de intensidade leve 0.35-mA usado neste estudo foi identificado como o nível mais baixo de intensidade de choque que é capaz de estimular a aprendizagem condicionada por cued (Phillips e LeDoux 1992; Baldi et al. 2004). Portanto, essa intensidade foi utilizada para produzir níveis moderados de congelamento nos controles para melhor examinar se a excitação produzida pela novidade melhora a aprendizagem condicionada pelo medo geral nos grupos não pré-expostos. É plausível que os parâmetros de treinamento que produzem percentuais mais altos de comportamento de congelamento nos controles demonstrariam, de fato, que o bloqueio de receptores β-adrenérgicos periféricos com sotalol produz déficits de aprendizagem. No entanto, esse tipo de treinamento irá obscurecer as mudanças na aprendizagem e na formação da memória produzidas por aumentos induzidos pela excitação.
Numerosos estudos indicam que o hormônio do estresse adrenal epinefrina modula a formação de memória para eventos emocionais experimentados por seres humanos ou animais. Esses efeitos são atribuídos à epinefrina atuando diretamente nos receptores β-adrenérgicos periféricos (Sternberg et al. 1986; Introini-Collison et al. 1992) e indiretamente nos neurônios NTS e LC para potencializar a ativação noradrenérgica da amígdala e do hipocampo (Williams et al. 1998, 2000; Miyashita e Williams 2004). O experimento 2 examinou se os aumentos induzidos por novidades na produção periférica autonômica e hormonal afetam o processamento mnemônico central, aumentando a transmissão sináptica entre as fibras vagais periféricas e os neurônios com os quais fazem sinapse no NTS. O nervo vago foi alvo de uma via putativa, uma vez que as terminações periféricas do vago inervam um amplo espectro de órgãos sensoriais que mostram atividade aumentada em resposta à secreção de epinefrina (Shapiro e Miselis 1985; Coupland et al. 1989; Paton 1998a, b) e a administração sistêmica de epinefrina aumenta os impulsos neurais propagados ao longo do nervo vago, bem como as taxas de disparo nos neurônios NTS (Papas et al. 1990; Miyashita e Williams 2006). Esses achados sugerem que o nervo vago é capaz de reter alterações fisiológicas periféricas após a secreção de epinefrina no cérebro em resposta a experiências altamente excitantes.
O aminoácido glutamato é o neurotransmissor primário que medeia a comunicação sináptica entre os aferentes vagais e os neurônios em que eles fazem sinapse no tronco encefálico. Por exemplo, a estimulação direta de fibras ascendentes vagais causa um aumento significativo nas concentrações de glutamato medidas no NTS (Granata e Reis 1983b; Allchin et al. 1994). Consistente com esses achados, o experimento 2 mostrou que o bloqueio de receptores de glutamato no NTS com o antagonista CNQX atenua a melhora da memória observada pelo condicionamento de animais em um contexto não familiar. A dose de CNQX usada para bloquear os receptores de AMPA no NTS foi selecionada especificamente daquelas previamente mostradas para suprimir o disparo neuronal de NTS em resposta à estimulação do nervo vago (Granata e Reis 1983a; Andresen e Yang 1990). Os achados desta experiência demonstraram que o aumento da excitação induzido por novidade na memória é atenuado quando a comunicação sináptica entre os aferentes vagais e os neurônios do tronco encefálico no NTS é interrompida.
Os aumentos na atividade autonômica induzidos pela excitação que são transmitidos ao cérebro pelo nervo vago desempenham um papel importante na produção de alterações funcionais e estruturais nos neurônios do tronco cerebral que são propícios ao aprendizado. Por exemplo, modificações sinápticas que aumentam a eficiência da sinalização glutamatérgica no NTS, tais como aumento na expressão da subunidade do receptor AMPA e mudanças estruturais na sinapse, ocorrem a partir de sinais periféricos ascendentes aumentados e sustentados, como hipertensão e estimulação do nervo vago (para revisão, ver Kline 2008). Além disso, raças seletivas com estados elevados de atividade autonômica, como ratos espontaneamente hipertensos, mostram uma série de modificações sinápticas no NTS, como um número maior de espinhas dendríticas, um aumento na proporção de espinhas que contêm a subunidade GluR1 dos receptores AMPA, e um aumento na expressão total de mRNA do recetor AMPA no NTS em comparação com ratos normotensos (Aicher et al. 2003; Saha et al. 2004; Hermes et al. 2008). Da mesma forma, breves mudanças na pressão arterial comparáveis aos episódios agudos de excitação aumentada de um evento emocional induzem mudanças estruturais nos neurônios que indicam aumento da transcrição nas sinapses glutamatérgicas no NTS. Como tal, as descobertas coletivas sugerem que experiências altamente desencadeadoras que produzem adaptações estruturais no NTS através da liberação de glutamato podem representar um mecanismo pelo qual os eventos emocionais são inicialmente codificados e depois processados por outras estruturas límbicas em uma longa memória.
Vários estudos comportamentais demonstram que a transmissão aumentada de glutamato no NTS aumenta a memória para experiências de excitação emocional. Por exemplo, microinjetar o glutamato no NTS, onde seus neurônios fazem sinapse com aferentes vagais, melhora a memória para o contexto em que os animais de laboratório foram chocados pela última vez em uma tarefa de evitação inibitória motivada pela água (Miyashita e Williams 2002; Kerfoot et al. 2008). O presente estudo demonstrou que o antagonismo da transmissão glutamatérgica no NTS com o antagonista selectivo do receptor de AMPA, o CNQX, bloqueia os efeitos potenciadores da memória do despertar aumentado da não pré-exposição para a câmara de condicionamento. Este estudo amplia nossa compreensão das conseqüências da excitação nos processos cognitivos, revelando que os receptores AMPA pós-sinápticos no NTS transmitem as mudanças fisiológicas da excitação induzida por novidades que aumentam a memória condicionada pelo medo.
No geral, os achados das experiências 1 e 2 sugerem que a excitação induzida por novidade afeta os processos mnemônicos ao influenciar a liberação hormonal periférica e subsequente ativação do complexo vagal / NTS. O experimento final foi conduzido para abordar diretamente as interações entre os hormônios periféricos que são liberados após a excitação induzida por novidade e seu impacto nos neurônios NTS no tronco encefálico, que são sensíveis às flutuações no funcionamento autonômico periférico. Para este fim, animais pré-expostos (não carregados) foram treinados na tarefa de condicionamento do medo de Pavlov com procedimentos idênticos aos empregados nas experiências 1 e 2, com a exceção de que grupos separados receberam injeções pós-condicionamento de solução salina ou epinefrina. Os achados da experiência 3 sugerem que o aumento da memória observado em resposta à excitação induzida por novidade pode envolver a secreção hormonal periférica. Este estudo demonstrou que o aumento do débito simpático periférico com injeções de epinefrina aumentou significativamente os níveis marginais de condicionamento de medo normalmente observados em grupos pré-expostos à câmara de condicionamento por meio da habituação. Alterações na excitação fisiológica produzida pela epinefrina em animais pré-expostos resultaram em taxas muito altas de congelamento ao SC que foram bastante similares àquelas observadas em animais não pré-expostos testados nos experimentos 1 e 2. Além disso, quando a excitação fisiológica é aumentada pelo manejo do condicionamento do medo (Hui et al. 2006), administração de epinefrina ou corticosterona após tarefas de aprendizado como reconhecimento de objetos (Roozendaal et al. 2006; Dornelles et al. 2007), visualizando uma série de slides neutros (Cahill e Alkire 2003), ou receber um choque nas patas num contexto distinto (Introini-Collison e McGaugh 1988), memória para o CS, localização de objetos, slides visualizados ou o contexto em que é dado um choque nas patas. Os resultados da experiência 3 sugerem ainda estados elevados de memória de impacto de excitação. Além disso, este estudo demonstra que a epinefrina periférica está envolvida no aprimoramento da memória de excitação induzida por novidade, na medida em que requer o mesmo mecanismo glutamatérgico no NTS. Dadas as crescentes evidências de que a novidade e os mecanismos adrenérgicos periféricos trabalham em conjunto para fortalecer as conexões sinápticas, os resultados atuais ressaltam a importância da sinalização entre o complexo VNT e NTS na mediação das conseqüências benéficas da excitação emocional na memória.
Materiais e Métodos
Assuntos
Oitenta e três ratos machos Sprague-Dawley (275–300 g) obtidos de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) foram usados nos experimentos 1 (n = 24), 2 (n = 29) e 3 (n = 30). Os ratos foram alojados individualmente em gaiolas de plástico e mantidos em um ciclo claro-escuro padrão de 12: 12 horas com as luzes acesas às 7 horas. Comida e água estavam disponíveis ad libitum durante o período de adaptação não perturbado de 00 dias ao biotério. Todos os experimentos foram conduzidos de acordo com as políticas e diretrizes do Animal Care and Use Committee da University of Virginia.
Cirurgia
Cada rato recebeu uma injecção de sulfato de atropina (0.1 mg / kg, ip, American Pharmaceutical Partners, Inc.) seguido 10 min mais tarde por uma injecção do anestésico pentobarbital de sódio (50 mg / kg, ip, Abbot Laboratories). Foi feita uma incisão na linha média do couro cabeludo e foram implantadas cânulas-guia de aço inoxidável de parede extra fina de 15 mm (bitola 25.0, Small Parts) bilateralmente 2 mm acima do NTS (AP: −13.3; ML: ± 1.0 de bregma ; DV: −5.6 da superfície do crânio) de acordo com as coordenadas adaptadas do atlas de Paxinos e Watson (1986). As cânulas guia e os parafusos cranianos foram ancoradas ao crânio com cimento dentário e o couro cabeludo foi fechado com suturas. Estiletes (15 mm, 00 pinos de dissecção de insetos) foram inseridos nas cânulas de injeção para manter a patência da cânula. Penicilina (0.1 mL, im, Saúde Animal Fort Dodge) foi administrada imediatamente após a cirurgia, juntamente com o buprenex analgésico (0.05 mL sc, Hospira, Inc.) para aliviar o desconforto pós-cirúrgico. Os ratos permaneceram em câmara com temperatura controlada por pelo menos 1 h após a cirurgia e receberam 7 d para se recuperarem antes do início de cada estudo.
Procedimento de microinjeção
Cada rato foi preso à mão no colo do experimentador, os estiletes foram removidos e agulhas de injeção de calibre 17 de 30 mm de comprimento foram inseridas bilateralmente nas cânulas guia NTS. A ponta da agulha de injeção se estendeu 2 mm além da base das cânulas-guia. As agulhas foram conectadas a seringas Hamilton de 10 μL via tubulação PE-20 (polietileno). Uma bomba de seringa automatizada (Sage-Orion) distribuiu 0.5 μL de PBS ou o antagonista do receptor AMPA CNQX (1.0 μg; Sigma Aldrich) no NTS durante um período de 60 segundos. A dose de CNQX usada neste estudo foi selecionada a partir de uma gama de doses que reduzem efetivamente a atividade neural do NTS (Andresen e Yang 1990). As agulhas de injeção foram retidas nas cânulas guia por mais 60 segundos após as infusões para garantir a administração completa dos medicamentos. Os estiletes foram então reinseridos nas cânulas e cada rato recebeu uma injeção ip de solução salina ou epinefrina (0.1 mg / kg).
Injeções sistêmicas
Os indivíduos no primeiro experimento receberam injeções sistêmicas (ip) pré-condicionamento de solução salina ou sotalol (4 mg / kg), 5 min antes da colocação nas câmaras de condicionamento.
Aparelho comportamental
O aparelho utilizado para o condicionamento de medo Pavloviano consistiu de uma câmara comportamental Coulbourn (12 polegadas de largura × 10 polegadas de profundidade × 12 polegadas de altura, modelo nº H13-16) que foi incluída em uma caixa de atenuação de som maior (28 polegadas de largura × 16 polegadas profundidade × 16 polegadas de altura). As paredes frontal e traseira da câmara eram feitas de plástico transparente com laterais de aço inoxidável e um piso de grade de aço inoxidável removível. O comportamento de congelamento foi registrado durante o teste comportamental com um monitor de atividade de infravermelho (modelo nº. H24-61) que mostra o movimento a cada 400 mseg. As câmaras usadas para avaliar a retenção para pares de choque de tom eram idênticas em dimensões ao aparato de treinamento, mas modificadas para serem contextualmente diferentes das câmaras de condicionamento e estavam localizadas em uma sala diferente, separada do laboratório. As câmaras de condicionamento foram limpas com solução de álcool 10% após treinamento e teste de retenção. Todos os materiais para o aparelho de teste comportamental foram obtidos da Coulbourn Instruments.
Procedimentos Comportamentais
Condicionamento do medo
Os ratos foram transportados do biotério para o laboratório 1 h antes dos testes comportamentais. Um dia antes do condicionamento, os ratos foram habituados à câmara de condicionamento com 5 min de livre exploração. Os animais designados para a condição de não exposição prévia também foram transportados para o laboratório, mas permaneceram em sua gaiola durante o período em que o grupo pré-exposto estava habituado à câmara de condicionamento. Vinte e quatro horas depois, os animais nos grupos pré-exposto ou não pré-exposto foram colocados na câmara para condicionamento. Três minutos depois de os ratos estarem no contexto, foi apresentado um tom 30-sec (5 kHz, 75 db) CS e co-minado com um choque de choque 1-sec, 0.35-mA US. Um intervalo intertrial 60-sec separou o choque da apresentação do próximo tom. O condicionamento consistiu em cinco pares de tons de choque.
Teste de retenção
Os animais foram transportados em pares para uma sala de testes e câmara comportamental completamente diferentes para avaliar a memória para o tom CS 48 h após o condicionamento. Cada animal recebeu um período inicial de exploração 3-min na nova câmara. Posteriormente, um tom CS (5 kHz, 75 db) foi apresentado por 30 sec na ausência do impacto dos Estados Unidos. Um intervalo intertrial 30-sec separou o final de um tom e a apresentação do próximo. Três apresentações do tom CS foram dadas durante o teste de retenção. A porcentagem de tempo que os sujeitos exibiram uma resposta de congelamento durante a apresentação do tom CS que foi previamente pareado com os choques de pés foi usada como um índice de retenção.
Análise estatística
As medidas comportamentais da tarefa de condicionamento de medo são expressas como a porcentagem média de tempo ± SE os ratos permaneceram imóveis durante a apresentação do tom. As comparações entre os grupos para o comportamento de congelamento medido durante o teste de retenção foram feitas com uma ANOVA de duas vias seguida por testes post-hoc de Fisher. Diferenças menores que P <0.05 foram consideradas estatisticamente significativas.
Histologia
Para verificar a colocação correcta das pontas da agulha de injecção e cânulas guia no NTS após a conclusão da experiência, cada animal foi anestesiado com a solução de eutanásia Euthasol (0.5 mL, Virbac Corporation) e perfundido intracardialmente com solução salina 0.9% seguido por formalina 10%. Os cérebros foram armazenados em formalina 10% até seccionados num vibratomo. Seções foram cortadas 60 μm de espessura, montadas em lâminas de vidro, subbed com cromo-alumínio, e coradas com violeta de cresil. As localizações das cânulas e das pontas das agulhas de injecção foram verificadas examinando projecções aumentadas das lâminas (Fig. 1). Os dados de cinco animais foram excluídos da análise estatística devido à colocação incorreta da cânula.
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Agradecimentos
Agradecemos ao Programa de Diversidade da Associação Americana de Psicologia em Neurociências pelo seu apoio pré-doutorado. Além disso, agradecemos Erica J. Young, Erin C. Kerfoot e Sumi Park por suas contribuições inestimáveis. A pesquisa foi apoiada pela National Science Foundation (NSF-0720170 para CLW).
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Notas de rodapé
*
↵1 Autor correspondente.
Email [email protected]; fax (434) 982-4785.
*
O artigo está online em http://www.learnmem.org/cgi/doi/10.1101/lm.1513109.
*
o Recebido June 16, 2009.
o Aceito julho 31, 2009.
* Copyright © 2009 pela Cold Spring Harbor Laboratory Press
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